ЛАНВІС™

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАНВІС™

( LANVIS™)

Склад:

діюча речовина: тіогуанін;

1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;

допоміжні речовини:лактози моногідрат, крохмаль картопляний, акація, кислота стеаринова, магнію стеарат.

Лікарська формаТаблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору, з рискою та відбитком «Т40» з одного боку, без риски та відбитку з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт. Він активується до свого нуклеотиду - тіогуанілової кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмуютьde novoсинтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорується у нуклеїнові кислоти та ДНК (дезоксирибонуклеїнову кислоту), і вважається, що це зумовлює його токсичність.

Фармакодинамічні ефекти

Зазвичай між тіогуаніном і меркаптопурином існує перехресна резистентність, тому не очікується, що хворі з пухлиною, резистентні до одного препарату, можуть бути чутливими до іншого препарату.

Фармакокінетика

Абсорбція

Дослідження з радіоактивним тіогуаніном демонструють, що пікові рівні загальної радіоактивності в крові досягаються приблизно через 8-10 годин після перорального застосування препарату та надалі повільно знижуються. Дослідження, які проводилися пізніше з використанням високоефективної рідинної хроматографії, показали, що 6-тіогуанін є основним присутнім тіопурином, принаймні перші 8 годин після внутрішньовенного введення. Максимальні концентрації в плазмі крові (61-118 нмоль/мл) можуть бути отримані після внутрішньовенного введення 1-1,2 г 6-тіогуанін/м2 площі поверхні тіла. Плазмові рівні розпаду біекспоненціальні з початковим та кінцевим періодами напіврозпаду 3 і 5,9 години відповідно.

Після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м2 максимальна концентрація в плазмі крові (за визначенням високоефективної рідинної хроматографії) досягається через 2-4 години і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Ці рівні знижуються при одночасному вживанні їжі або блюванні.

Розподіл

У науковій літературі наявні обмежені дані щодо розподілу тіогуаніну в організмі людини.

У дітей із гострим лімфобластним лейкозом 6-тіогуанін проникає в спинномозкову рідину (СМР) після внутрішньовенного введення безперервної інфузії протягом 24 годин у дозі 20 мг/м2/год.

Біотрансформація

Тіогуанін інтенсивно метаболізуєтьсяin vivo. За метаболізм тіогуаніну відповідальні такі чотири різні ферменти: гіпоксантин (гуанін) фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФРТ), який перетворює тіогуанін в тіогуанозин монофосфат (6-ТГМФ), що надалі метаболізується за допомогою протеїнкіназ до активних форм - тіогуанін нуклеотидів (6-TГН); ТПМТ, який перетворює тіогуанін в 6-метилтіогуанін (6-MТГ, неактивний метаболіт), а також 6-ТГМФ у 6-метил-ТГМФ (неактивний метаболіт) та ксантиноксидази (КОД або КO) та альдегід-оксидази (АО), які також перетворюють тіогуанін у неактивні метаболіти. Тіогуанін спочатку дезамінується за допомогою гуанін дезамінази (ГДА) з утворенням 6-тіоксантину (6-TК), і це стає субстратом для КОД, що каталізує утворення 6-тіосечової кислоти (6-TСК).

Клінічні характеристики

Показання.

Лейкоз, головним чином гострий мієлобластний лейкоз та гострий лімфобластний лейкоз.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тіогуаніну та до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.

Особливі заходи безпеки

Розподільча риска на таблетці нанесена для розламу з метою полегшення ковтання, а не для розподілення дози.

Якщо потрібно розламати таблетку навпіл, слід вжити застережні заходи, щоб не забруднити руки та не вдихнути препарат. Вагітний персонал не повинен контактувати з цитотоксичними речовинами.

Будь-які невикористані лікарські засоби повинні бути знищені згідно з правилами утилізації цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованих хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні інших мієлотоксичних речовин або променевої терапії ризик мієлосупресії збільшується.

При одночасному застосуванні алопуринолу для пригнічення утворення сечової кислоти немає необхідності у зменшенні дози Ланвісу™, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприном.

Зафіксовано, щопохідні аміносаліцилатів (олсалазин, месалазин або сульфасалазин)

і n vitro пригнічують активність ферменту тіопуринметилтрансферази, тому їх слід з обережністю призначати хворим, які вже паралельно застосовують Ланвіс™ (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Ланвіс™ є активним цитотоксичним засобом, який слід застосовувати тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень у пацієнтів з ослабленим імунітетом, її проведення не рекомендується. У будь-якому випадку пацієнти в стадії ремісії не повинні отримувати імунізацію живими вакцинами щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування хіміотерапевтичними препаратами.

Вплив на печінку

Ланвіс™ не рекомендується застосовувати як підтримуючу терапію або протягом схожих довготривалих курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої з пошкодженням ендотелію судин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Така гепатотоксичність часто спостерігалася при лікуванні Ланвісом™ пацієнтів педіатричної популяції, хворих на гострий лімфобластний лейкоз та при інших станах, пов’язаних із тривалим застосуванням тіогуаніну. Препарат застосовували як частину підтримуючої терапії або протягом тривалого часу. Гепатотоксичність виникала дещо частіше у хворих чоловічої статі. Зазвичай ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивного захворювання (гіпербілірубінемія, гепатомегалія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, пеліоз печінки та періпортальний фіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію Ланвісом™ слід припинити, оскільки після відміни препарату ознаки та симптоми гепатотоксичності можуть зникати.

Моніторинг

Пацієнти під час терапії повинні перебувати під постійним контролем, включаючи моніторинг кількості клітин крові та щотижневе проведення функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності є тромбоцитопенія, асоційована з портальною гіпертензією, та така, що не корелює з рівнем нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялося також про випадки підвищення рівня печінкових ферментів як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.

Вплив на систему крові

Лікування Ланвісом™ призводить до пригнічення функції кісткового мозку, що, у свою чергу, спричиняє лейкопенію та тромбоцитопенію (див. розділ «Вплив на печінку»). Анемія спостерігається рідше. При своєчасному ранньому припиненні лікування Ланвісом™ функція кісткового мозку швидко відновлюється.

У деяких пацієнтів зі спадковим дефіцитом ензиму тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість до мієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може спричинити розвиток швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування Ланвісом™. Ця проблема може загострюватися також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться тестування на наявність дефіциту ТПМТ, однак у результаті такого тестування не завжди виявляють усіх пацієнтів з ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому повинен зберігатися постійний контроль за кількістю кров’яних клітин.

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримуючої терапії у зв’язку з відносним періодом аплазії кісткового мозку, що може часто зустрічатися у таких хворих. Пацієнти, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, особливо чутливі до різних інфекцій.

У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні відповідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії, а також ризику сечокислої нефропатії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг

Оскільки тіогуанін є дуже мієлосупресивним, під час індукції ремісії необхідно часто проводити розгорнутий аналіз крові. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами впродовж періоду застосування препарату.

У зв’язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватись, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного зниження кількості вищезазначених клітин крові.

Синдром Леша-Найхана: виходячи з того, що фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфераза відповідає за перетворення Ланвісу™ в активний метаболіт, можливо, що хворі з дефіцитом цього ферменту, а саме із синдромом Леша-Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність до азатіоприну (Імуран), який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена у двох дітей із синдромом Леша-Найхана.

УФ-опромінення

Пацієнти, які застосовували Ланвіс™, є більш чутливими до сонячного опромінювання. Слід обмежити вплив сонячного та ультрафіолетового опромінювання і рекомендувати пацієнтам носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Непереносимість лактози

Пацієнтам із непереносимістю лактози слід враховувати, що Ланвіс™ містить невелику кількість лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією, не слід приймати ці ліки.

Перехресна резистентність

Зазвичай існує перехресна резистентність між тіогуаніном і меркаптопурином, тому не слід очікувати, що пацієнти з пухлиною, які є стійкими до одного препарату, матимуть терапевтичну відповідь на введення іншого.

Мутагенність та канцерогенність

Тіогуанін, з огляду на його вплив на ДНК, є потенційно мутагенним і канцерогенним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ланвіс™, подібно до інших цитотоксичних препаратів, є потенційно тератогенним. У період вагітності слід уникати застосування Ланвісу™, особливо у І триместрі вагітності. У кожному окремому випадку слід оцінювати співвідношення потенційного ризику для плода і очікуваної користі для матері.

Як і при лікуванні іншими цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, обом партнерам необхідно рекомендувати застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Період годування груддю

Повідомлень про екскрецію Ланвісу™ або його метаболітів у грудне молоко немає. Проте вважається, що матерям, які приймають Ланвіс™, не слід годувати груддю.

Фертильність

Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких застосовували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс™, народжувалися діти з уродженими вадами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Даних про вплив тіогуаніну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами немає. Шкідливий вплив на ці заходи не може бути передбачений виходячи з фармакологічних властивостей препарату.

Спосіб застосування та дози.

Точна доза та тривалість лікування залежать від різновиду та дози інших цитотоксичних препаратів, які застосовують разом із Ланвісом™.

Розподільча риска на таблетці нанесена для розламу з метою полегшення ковтання, а не для розподілення дози.

Якщо потрібно розламати таблетку навпіл, слід вжити застережні заходи, щоб не забруднити руки та не вдихнути препарат.

Абсорбція Ланвісу™ після перорального прийому варіабельна, рівень препарату в плазмі крові може знижуватись у результаті блювання або вживання їжі.

Ланвіс™ можна коротким курсом застосовувати на будь-якій стадії терапії, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме: на стадії індукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування впродовж підтримуючої терапії або схожих довготривалих курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Дорослі

Для дорослих звичайна доза становить 60-200 мг/м2 поверхні тіла на добу.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних рекомендацій щодо дозування пацієнтам літнього віку немає (див. розділ «Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю»).

У різних комбінаціях режимів хіміотерапії Ланвіс™ слід застосовувати для лікування пацієнтів літнього віку з гострою лейкемією у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів молодшого віку.

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю

Слід розглянути необхідність зменшення дози у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю.

Пацієнти з дефіцитом TПMT

Пацієнти зі спадковою відсутністю активності (незначною або повною) тіопурин S-метилтрансферази (TПMT) мають підвищений ризик тяжкої токсичності від тіогуаніну при застосуванні звичайних доз Ланвіс™ і зазвичай вимагають значного зниження дози. Оптимальна початкова доза для пацієнтів із гомозиготною недостатністю TПMT не була встановлена (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Більшість пацієнтів з гетерозиготною недостатністю TПMT можуть переносити рекомендовані дози Ланвіс™, але для деяких може бути потрібно зниження дози. Існують тести на наявність ТПМТ (генотипічну або фенотипічну) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Слід розглянути необхідність зниження дозування пацієнтам із порушенням функції печінки.

Метод введення

Препарат застосовувати перорально.

Діти

Для педіатричної популяції застосовувати таке ж дозування, як для дорослих, з корекцією дози відповідно до площі поверхні тіла.

Передозування.

Симптоми та ознаки

Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибокою при хронічному передозуванні, ніж при одноразовому застосуванні препарату Ланвіс™.

Лікування

У зв’язку з відсутністю будь-якого антидоту слід уважно контролювати картину крові та, у разі необхідності, проводити загальну підтримуючу терапію і переливання крові. Подальшу терапію слід проводити за клінічними показаннями або відповідно до рекомендацій національного центру токсикології, якщо такі існують.

Побічні реакції.

За частотою виникнення побічні реакції згруповані відповідно до таких критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

адив. розділ «Опис окремих побічних реакцій»

Опис окремих побічних реакцій

Захворювання гепатобіліарної системи

Печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судин при застосуванні Ланвісу™ для підтримуючої терапії або іншої аналогічної довготривалої терапії зустрічається з частотою «дуже часто», застосування препарату у цьому разі не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Зазвичай ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у зв’язку із затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Може також підвищитися рівень печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та гамаглутамілтрансамінази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, пеліоз печінки та періпортальний фіброз.

Симптоми гепатотоксичності зникають після припинення лікування препаратом при короткому чи довготривалому курсі лікування.

Рідко: існують окремі повідомлення про випадки центролобулярного печінкового некрозу, що виникали у пацієнтів, які застосовували комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози Ланвісу™ та вживали алкоголь.

Також зустрічаються наступні побічні ефекти, які були зареєстровані рідко: фотосенсибілізація, порушення електролітного балансу, атаксія, висипання, шум у вухах, серцево-судинні порушення, глухота та окулогірні кризи.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації препарату має велике значення. Це дає змогу здійснювати тривалий моніторинг користі/ризику цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про усі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 25 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Заявник. Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Місцезнаходження. 3016 Лейк Драйв, Сітівест Бізнес Кампус, Дублін 24, Ірландія.

Виробник.

Екселла ГмбХ.

Місцезнаходження.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.