АЗИТРОМІЦИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЗИТРОМІЦИН

( AZITHROMYCIN )

Склад:

д i юча речовина:азитроміцин;

1 таблетка містить азитроміцину 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, крохмаль прежелатинізований, гіпромелоза (E 464), вода очищена, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат (E 572), барвник Opadry white 31K58902.

Л iкарська форма . Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Кл i н i чн i характеристики.

Показання

Лікування бактеріальних інфекцій, спричинених мікроорганізмами, чутливими до азитроміцину, у таких як:

- інфекції нижніх дихальних шляхів: гострий перебіг хронічного бронхіту (діагностованого) і негоспітальної пневмонії легкого та середнього ступеня тяжкості;

- інфекції верхніх дихальних шляхів: синусит і фарингіт/тонзиліт;

- гострий отит середнього вуха;

- інфекції шкіри та м’яких тканин (хронічна мігруюча еритема (І стадія хвороби Лайма)), бешиха, імпетиго і вторинна піодермія;

- неускладнений уретрит і цервіцит, спричиненийChlamydia trachomatis

Протипоказання.

Застосування азитроміцину протипоказане пацієнтам з гіперчутливістю до азитроміцину, еритроміцину, до будь-яких макролідних або кетолідних антибіотиків або до будь-якої допоміжної речовини.

Через теоретичну можливість ерготизму азитроміцин не слід призначати одночасно з похідними ріжків.

Спосіб застосування та дози.

Препарат приймають один раз на день. Таблетку проковтують цілою за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі.. Тривалість лікування різних інфекційних захворювань наведена нижче.

Дорослі і діти з масою тіла понад 45 кг

Азитроміцин слід застосовувати 1 раз на добу, щонайменше за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі.

При інфекційних захворюваннях дихальних шляхів та інфекційних захворюваннях шкіри і м’яких тканин (за винятком хронічної мігруючої еритеми) доза становить 500 мг 1 раз на добу протягом 3 діб.

Хронічна мігруюча еритема: у 1-й день 1 г (4 таблетки по 250 мг або 2 таблетки по 500 мг за 1 раз), з 2-го по 5-й день по 500 мг на добу (2 таблетки по 250 мг або 1 таблетка по 500 мг).

Неускладнений та ускладнений уретрит/цервіцит: одноразово 1 г (4 таблетки по 250 мг або 2 таблетки по 500 мг). Курсова доза - 1 г.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Корекція дози для пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеню (швидкість гломерулярної фільтрації 10-80 мл/хв) не потрібна.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Корекція дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеню не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Порядок дій у випадку пропуску прийому дози

Пропущену дозу необхідно прийняти якомога швидше, а наступні дози слід приймати з проміжком у 24 години.

Побічні реакції.

У таблиці нижче наведено побічні реакції, що були визначені у ході клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду, за системами класів органів і частотою. Побічні реакції, визначені у ході постмаркетингового досвіду, зазначені курсивом. Частоту визначено із застосуванням такої класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не можна визначити з доступних даних). У кожній групі частоти небажані ефекти наведені у порядку зниження серйозності.

Побічні реакції, можливо пов’язані з азитроміцином і визначені у ході клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду:

Передозування.

Типові симптоми передозування: оборотне порушення слуху, виражені нудота, блювання, діарея. У випадку передозування необхідно прийняти активоване вугілля та проводити симптоматичну терапію, спрямовану на підтримання життєвих функцій організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Достатніх даних добре контрольованих досліджень щодо застосування азитроміцину вагітним немає.

Обмежені дані не свідчать про зростання ризику дефектів нароження у людини. Азитроміцин переходить плацентраний бар’єр у невеликій кількості.

Азитроміцин можна застосовувати жінкам у період вагітності лише за нагальної потреби, якщо користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Оскільки дослідження щодо проникнення препарату у грудне молоко відсутні, азитроміцин слід застосовувати під час годування груддю лише у разі відсутності адекватних альтернативних ліків.

Д i ти.

Таблетки не призначені для застосування дітям з масою тіла менше 45 кг. Їм можна призначати азитроміцин у інших формах випуску, таких як суспензія.

Особливості застосування.

При виборі азитроміцину для лікування окремого пацієнта слід враховувати доцільність застосування макролідного антибіотика згідно з поставленим діагнозом, а також встановити належність бактеріальної етіології інфекції до затверджених показань і поширеність резистентності до азитроміцину або інших макролідів.

У районах з високою частотою резистентності до еритроміцину A особливо важливо враховувати еволюцію схеми чутливості до азитроміцину та інших антибіотиків.

Як і для інших макролітів, у деяких європейських країнах відома висока резистентністьStreptococcus pneumoniae до азитроміцину. Це слід враховувати при лікуванні інфекцій, спричиненихStreptococcus pneumoniae

При бактеріальному фарингіті застосування азитроміцину рекондується лише у випадку, коли бета-лактамна терапія першої лінії неможлива.

Алергічні реакції

Як і для еритроміцину та інших макролідів, для азитроміцину повідомлялося про серйозні алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію (рідко з летальним наслідком). Деякі з цих реакцій призводили до рецидивів і потребували тривалого нагляду і лікування.

Ниркова недостатність

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня (швидкість гломерулярної фільтрації 10-80 мл/хв) корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість гломерулярної фільтрації <10 мл/хв) відзначалося зростання системної концентрації азитроміцину на 33 %.

Печінкова недостатність

Оскільки печінка є основним шляхом виведення азитроміцину, його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки. Повідомлялося про випадки блискавичного гепатиту, що потенційно призводить до печінкової недостатності і загрози життю. У випадках виявлення симптомів і ознак печінкової дисфункції, таких як швидка астенія, пов’язана з жовтяницею, темний колір сечі, схильність до кровотеч або гепатична енцефалопатія, слід провести дослідження функції печінки. При розвитку тяжкого ушкодження печінки азитроміцин слід відмінити.

Алкалоїди ріжків і азитроміцин

Деякі макролідні антибіотики спричиняли отруєння у пацієнтів, які приймали похідні ріжків. Даних щодо можливої взаємодії між ріжками і азитроміцином немає. Через теоретичну можливість отруєння не слід одночасно приймати азитроміцин і похідні ріжків.

Подовження інтервалу QT

При застосуванні інших макролідів спостерігалось подовження серцевої реполяризації і інтервалу QT, що призводило до ризику розвитку серцевої аритмії і torsades de pointes. Не можна повністю виключати подібний ефект азитроміцину у пацієнтів з подовженою серцевою реполяризацією, тому обережність необхідна при лікуванні наступних груп пацієнтів:

- з уродженою або відомою пролонгацією інтервалу QT;

- тих, хто отримуює інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT, такі як антиаритмічні засоби класу IA і III, цизаприд і терфенадин;

- з електролітними розладами, особливо у випадку гіпокаліємії і гіпомагніємії;

- з клінічно релевантною брадикардією, серцевою аритмією або тяжкою серцевою недостатністю.

Пневмококові інфекції

Як і для інших макролідів, повідомлялось про високу резистентністьStreptococcus pneumoniae (> 30 %) до азитроміцину у деяких європейських країнах. Це слід враховувати при лікуванні інфекцій, спричиненихStreptococcus pneumoniae

Через перехресну резистентність серед макролідів особливо важливо враховувати еволюцію схеми чутливості до азитроміцину та інших антибіотиків у районах з високою частотою резистентності до еритроміцину.

Суперінфекції

Слід звернути увагу на можливі симптоми суперінфекції, спричиненої нечутливими організмами, такими як гриби. Суперінфекція може потребувати відміни лікування і вжиття відповідних заходів.

Неврологічні або психіатричні розлади

Азитроміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з неврологічними або психіатричними розладами.

Псевдомембранозний коліт

Після застосування макролідних антибіотиків повідомлялося про псевдомембранозний коліт. Цей діагноз слід брати до уваги пацієнтам, які страждають від діареї після початку лікування азитроміцином. Якщо псевдомембранозний коліт був індукований азитроміцином, антиперистальтичні засобі протипоказані.

Діарея, пов’язана з Clostridium difficile

При застосуванні майже усіх антимікробних засобів, включаючи азитроміцин, повідомлялося про діарею, пов’язану зClostridium difficile, що за ступенем тяжкості може варіювати від легкої діареї до смертельного коліту. Лікування антимікробними засобами змінює нормальну флору товстого кишечнику і призводить до надмірного ростуC. difficileC. difficileпродукує токсини A і B, що сприяють розвитку діареї. ШтамиC . difficile, що продукують гіпертоксин, призводять до підвищеної частоти ускладнень і смертності, оскільки ці інфекції можуть не відповідати на антимікробну терапію і потребувати колектомії. Це слід брати до уваги всім пацієнтам з діареєю після застосування антибіотиків. Необхідно уважно вести історію хвороби, оскільки про виникнення діареї повідомлялось через два місяці після застосування антибактеріальних засобів.

Довготривале застосування

Досвіду щодо ефективності довготривалого застосування азитроміцину за рекомендованими показаннями немає. У випадку швидкого рецидиву інфекції слід розглянути доцільність лікування іншими антибіотиками.

Азитроміцин не призначений для лікування інфікованих опікових ран.

У випадку захворювань, що передаються статевим шляхом, слід виключити супутнє зараженняT. pallid і um

У пацієнтів, які отримували лікування азитроміцином, повідомлялось про погіршання симптомів міастенії гравіс і появу синдрому міастенії.

Цей препарат не призначений для лікування тяжких інфекцій, коли необхідна висока концентрація антибіотиків у крові.

Ефективність для попередження або лікування MAC у дітей не встановлені.

Цей препарат не можна приймати пацієнтам з рідкісними спадковими розладами переносимості галактози, лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки азитроміцин може спричинити певні порушення з боку нервової системи (див. розділ «Побічні реакції»), не рекомендується застосовувати препарат при необхідності керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антациди

Під час фармакокінетичних досліджень одночасного застосування антацидів і азитроміцину не відзначалось впливу на загальну біодоступність, хоча пікова концентрація у сироватці була знижена приблизно на 25 %. Пацієнтам, які одночасно приймають антациди і азитроміцин, слід розділити прийом цих препаратів у часі.

Дигоксин

Відомо, що деякі макролідні антибіотики порушують метаболізм дигоксину у кишечнику деяких пацієнтів. Слід зважати на можливість зростання рівня дигоксину у пацієнтів, які одночасно отримують азитроміцин, азалідні антибіотики і дигоксин.

Зидовудин

Одноразові дози азитроміцину 1000 мг і багаторазові дози 1200 мг або 600 мг зидовудину мали незначний вплив на плазмову фармакокінетику зидовудину або його глюкуронідного метаболіту та їх виділення з сечею. Однак застосування азитроміцину підвищувало концентрації фосфорильованого зидовудину, клінічно активного метаболіту, у периферичних мононуклеарних клітинах крові. Клінічна значущість цього факту невідома, але він може бути корисним для пацієнта.

Азитроміцин незначно взаємодіє з системою печінкового цитохрому P450. Малоймовірно, що азитроміцин підлягає фармакокінетичній взаємодії, як відомо з досліджень еритроміцину та інших макролідів. Індукція або інактивація цитохрому P450 через цитохром-метаболітний комплекс для азитроміцину не відбувається.

Ерготамін

Через теоретичну можливість отруєння одночасне застосування азитроміцину і похідних ріжків не рекомендується.

Фармакокінетичні дослідження проводились для азитроміцину і нижчезазначених препаратів, що підлягають значному метаболізму за допомогою цитохрому P450.

Оральні антикоагулянти кумаринового типу

У ході дослідження фармакокінетичної взаємодії азитроміцин не змінював антикоагулянтний вплив одноразової дози варфарину 15 мг у здорових добровольців. Постмаркетинговий досвід свідчить про посилення антикоагулянтного ефекту після прийому азитроміцину і оральних коагулянтів кумаринового типу. Хоча причинний звязок у цих випадках не було встановлено, слід звернути увагу на частоту моніторингу протромбінового часу при призначенні азитроміцину пацієнтам, які отримують оральні антикоагулянти кумаринового типу.

Циклоспорин

Під час фармакокінетичного дослідження у здорових добровольців, які приймали внутрішньо по 500 мг/день азитроміцину протягом 3 днів, а потім - одноразову дозу циклоспорину
10 мг/кг, Cmax і AUC0-5 циклоспорину були значно вищими. Тому слід дотримуватись обережності при одночасному призначенні цих препаратів. Якщо існує необхідність у їх одночасному прийомі, слід контролювати рівень циклоспорину і відповідно коригувати його дозу.

Флуконазол

Одночасний прийом одноразової дози азитроміцину 1200 мг не змінював фармакокінетику одноразової дози 800 мг флуконазолу. Загальна концентрація і час напіввиведення азитроміцину залишались без змін, однак відзначалось клінічно незначне зниження Cmax (18%) азитроміцину.

Рифабутин

Одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на сироваткові концентрації жодного з препаратів.

У пацієнтів, які одночасно отримували азитроміцин і рифабутин, спостерігалась нейтропенія. Хоча вона була повязана із застосуванням рифабутину, причинного зв’язку з азитроміцином не встановлено.

Субстрати CYP 3 A 4

Навіть якщо азитроміцин не інгібує ензим CYP3A4, рекомендується дотримуватись обережності при його призначенні з хінідином, циклоспорином, цизапридом, астемізолом, терфенадином, алкалоїдами ріжків, пімозидом або іншими лікарськими засобами з вузьким терапевтичним діапазоном, що переважно метаболізуються CYP3A4.

Цизаприд

Цизаприд метаболізується у печінці за допомогою ензиму CYP 3A4. Оскільки макроліди інгібують цей ензим, одночасний прийом цизаприду може призвести до більшої пролонгації інтервалу QT, вентрикулярної аритмії і torsade de pointes.

Астемізол і алфентаніл

Доступних даних щодо взаємодії з астемізолом і алфентанілом немає. Слід дотримуватись обережності при одночасному їх призначенні з азитроміцином з урахуванням описаного посилення ефекту.

Фармакологічні властивості

Фармакодинам i ка. Азитроміцин - це макролідний антибіотик, що належить до групи азалідів. Молекула утворена шляхом додавання атому азоту до лактонного кільця еритроміцину A.

Тип дії

Механізм дії азитроміцину базується на пригніченні синтезу бактеріальних протеїнів шляхом зв’язування з рибосомною 50S субодиницею та інгібування транслокації пептидів.

Співвідношення фармакокінетики/фармакодинаміки

Для азитроміцину основним фармакологічним параметром є AUC/MIC, що найкраще корелюється з його ефективністю.

Механізм резистентності

Відомо, що резистентність різних штамів бактерій до макролідів виникає за трьома механізмами, пов’язаними зі зміною цільової ділянки, модифікацією антибіотика або зміною транспорту антибіотика (відтік). Відтік у стрептококів підтверджується генами і результатом макроліднообмеженої резистентності (M фенотип). Цільова модифікація контролюється закодованими метилазами.

Повна перехресна резистентність існує між штамами еритроміцину, азитроміцину, інших макролідів і лінкозамідів щодоStreptococcus pneumoniae, бета-гемолітичних стрептококів групи A,Enterococcus spp.іStaphylococcus aureus, включаючи метицилінрезистентніStaphylococcus aureus(MRSA). Чутливі до пеніцилінуStreptococcus pneumoniae , ймовірно,більш чутливі до азитроміцину, ніж пеніцилінрезистентні штамиStreptococcus pneumoniae. МетицилінрезистентніStaphylococcus aureus(MRSA) менш ймовірно можуть бути чутливими до азитроміцину, ніж метицилінчутливіStaphylococcus aureus(MSSA).

Індукція значної резистентності якin vitro, так іin vivo відбувається при зростанні дилюції MIC < 1 дляStreptococcus pyogenes,Haemophilus influenzae іEnterobacterciae після дев’яти сублетальних проходжень діючої речовини і трьох розведень; вона зростає дляStaphylococcus aureus ,а розвиток резистентностіin vitroвнаслідок мутацій відбувається рідко.

Контрольна точка

Контрольні точки для типових бактеріальних патогенів, чутливих до азитроміцину за даними EUCAST:

-Staphylococcus spp.: чутливі ≤ 1 мг/л; резистентні > 2 мг/л

-Haemophilus spp.: чутливі ≤ 0,12 мг/л; резистентні > 4 мг/л

-Streptococcus pneumoniaeіStreptococcus A, B, C, G: чутливі ≤ 0,25 мг/л; резистентні
≥ 0,5 мг/л

-Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 мг/л; резистентні > 0,5 мг/л

-Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,25 мг/л; резистентні > 0,5 мг/л

Резистентність для окремих штамів може варіювати залежно від географічного положення і часу, тому бажано отримати місцеву інформацію щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Далі наведені лише приблизні рекомендації щодо можливої чутливості організмів до азитроміцину.

Зазвичай чутливі організми

Аеробні грамнегативні

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp .

Mycobacterium avium ,

Mycoplasma pneumoniae *

Штами, для яких можлива поява проблеми вторинної резистентності

Аеробні грампозитивні

Staphylococcus aureus(метицилін чутливі),

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes(еритроміцин опосередковані)

Інші

Ureaplasma urealyticum

Природно резистентні організми

Аеробні грампозитивні

Staphylococci MRSA , MRSE

Аеробні грамнегативні

Escherichia coli

Klebsiella spp .

Pseudomonas aeruginosa

Анаероби

Bacteroides fragilisgroup

* На момент публікації даних не було. У літературі, стандартних роботах і настановах з лікування передбачається чутливість.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після прийому внутрішньо біодоступність азитроміцину становить приблизно 37 %. Пікові рівні у плазмі досягаються через 2-3 години. Середня максимальна концентрація (Cmax) після одноразового прийому дози 500 мг становить приблизно 0,4 μг/мл.

Розподіл

Після прийому внутрішньо азитроміцин широко розподіляється по всьому організму.

Фармакокінетичні дослідження виявили значно вищі концентрації азитроміцину у тканинах (до 50 разів), ніж у плазмі. Це означає, що речовина екстенсивно зв’язується з тканинами (рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 31 л/кг).

У рекомендованих дозах кумуляції у сироватці/плазмі не відбувається. Натомість кумуляція відбувається у тканинах, де рівні значно вищі за сироваткові/плазмові рівні. Концентрація у цільових тканинах, таких як легені, мигдалини і простата, після прийому одноразової дози 500 мг перевищує MIC90 для ймовірних патогенів.

У ході експериментальних дослідженьin vitroтаin vivoазитроміцин кумулювався у фагоцитах, а вивільнення забезпечувалось активними фагоцитами. Дослідженнях на тваринах довели, що цей процес сприяє кумуляції азитроміцину у тканинах. Зв’язування азитроміцину з протеїнами плазми варіюється від 52 % при 0,05 μг/мл до 18 % при 0,5 μг/мл, залежно від сироваткової концентрації.

Метаболізм і виведення

Кінцевий час напіввиведення з плазми після виведення з тканин становить від 2 до 4 днів.

Приблизно 12 % від внутрішньовенної дози виводиться у незміненій формі з сечею за 3 дні; значна частка - у першу добу. Концентрації азитроміцину до 237 μг/мл були знайдені у людській жовчі через 2 дні після закінчення п’яти денного курсу лікування. Було визначено десять метаболітів (утворених шляхом N- і O-деметилювання, гідроксилювання десосамінового та агліконового кілець і розщеплення кладинозного кон’югату). Результати досліджень дають можливість припускати, що метаболіти не відіграють значної ролі у мікробіологічній активності азитроміцину.

Фармакокінетика у особливих групах пацієнтів

Ниркова недостатність

Після внутрішнього прийому одноразової дози азитроміцину 1 г середні значення Cmax і AUC0-120 у осіб з легкою та помірною нирковою недостатністю (швидкість гломерулярной фільтрації 10-80 мл/хв) зростали на 5,1 % і 4,2 % відповідно порівняно з нормальною нирковою функцією (ШГФ > 80 мл/хв). У осіб з тяжкою нирковою недостатністю середні значення Cmax і AUC0-120 зростали на 61 % і 35 % відповідно.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю не було знайдено доказів значних змін сироваткової фармакокінетики азитроміцину порівняно з нормальною функцією печінки. У цих пацієнтів зростає виведення азитроміцину з сечею, можливо, для компенсації зниженого печінкового кліренсу.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика азитроміцину у чоловіків літнього віку була подібною до такої у молодих; однак у жінок літнього віку відзначались вищі пікові концентрації (на 30-50 %), але не відбувалося значної кумуляції.

У добровольців літнього віку (> 65 років) завжди відзначались вищі (29 %) значення AUC після п’яти денного курсу, ніж у молодих добровольців (< 45 років). Однак ця різниця не є клінічно значущою, тому корекція дози не рекомендована.

Діти

Фармакокінетику досліджували у дітей віком від 4 місяців до 15 років, які приймали капсули, гранули або суспензію. При прийомі доз 10 мг/кг у перший день і 5 мг/кг у 2-5-й дні Cmax було дещо нижчим, ніж у дорослих - 224 µг/л у дітей віком 0,6-5 років і 383 µг/л у дітей віком 6-15 років. Період напіввиведення у старших дітей був у межах, очікуваних для дорослих (36 годин).

Фармацевтичн i характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Азитроміцин по 250 мг: білі або майже білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням ‘AZ’ і ‘250’ з одного боку і пласкі з іншого.

Азитроміцин по 500 мг: білі або майже білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням ‘AZ’, ‘500’ і лінією розламу з одного боку і пласкі з іншого.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Упаковка.По 6 таблеток по 250 мг або по 3 таблетки по 500 мг в алюмінієвих блістерах. 1 блістер у картонній коробці.

Категор iя відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Джубілант Дженерікс Лімітед

Місцезнаходження.