ЕПІРУБІЦИН
Зверніть увагу, якщо препарат було зареєстровано і виготовлено до дати закінчення реєстрації, він може продаватись.
дозволено до застосування в Україні, можуть застосовуватися в Україні до закінчення їх
терміну придатності, визначеного виробником та зазначеного на упаковці»
ст. 9 Закону України «Про лікарські засоби»
При зміні препарату обов’язково проконсультуйтесь з лікарем.
від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати 
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕПІРУБІЦИН
(EPIRUBICIN)
Склад:
діюча речовина: epirubicin hydrochloride;
1 мл розчину містить епірубіцину гідрохлориду, у перерахуванні на 100 % речовину 2,0 мг;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені сполуки.Код АТС L01D B03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка Епірубіцин є протипухлинним антибіотиком групи антрациклінів. Дія епірубіцину пояснюється зв'язуванням з ДНК. Епірубіцин швидко проникає у клітини, локалізується в ядрах та інгібує синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Епірубіцин є активним щодо широкого спектра експериментальних пухлин, зокрема лейкозів L1210 і P388, сарком SA180 (солідної та асцитної форм), меланоми B16, карциноми молочної залози, карциноми легень Льюїс і карциноми товстої кишки 38. Доведена активність епірубіцину щодо пухлин людини, трансплантованих безтимусним голим мишам (меланоми, карцином молочної залози, легенів, передміхурової залози і яєчника).
ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення препарату в дозах 60-150мг/м2 поверхні тіла процес зниження концентрації епірубіцину в плазмі крові пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок має трифазний експоненціальний характер. Перша фаза дуже коротка, а період напіввиведення у термінальній фазі становить близько 40 годин. Зазначені дози знаходяться у діапазоні фармакокінетичної лінійності як у плані показників плазмового кліренсу, так і метаболізму (верхня межа лінійної ділянки - доза 150 мг/м2 поверхні тіла). Головними ідентифікованими метаболітами епірубіцину є епірубіцинол (13-OH епірубіцин) і глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу.
Після внутрішньоміхурового введення у пацієнтів з карциномоюin situ сечового міхура рівень епірубіцину в плазмі крові зазвичай низький (< 10 нг/мл), тобто значної системної резорбції не відбувається. У пацієнтів з ушкодженнями слизової оболонки сечового міхура (наприклад, унаслідок розвитку пухлини, циститу або хірургічного втручання) ступінь резорбції епірубіцину вищий.
4'-О-глюкуронізація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і пояснює його швидше виведення та меншу токсичність. Концентрація головного метаболіту (епірубіцинолу) в плазмі крові нижча, ніж епірубіцину, і знижується приблизно пропорційно до концентрації вихідної сполуки.
Епірубіцин виводиться переважно печінкою. Високі показники плазмового кліренсу (0,9л/хв) свідчать про те, що повільне виведення препарату пояснюється широким розподілом у тканинах. З жовчю за 72 години екскретується приблизно 40% дози, це основний шлях виведення. Із сечею за 48 годин екскретується приблизно 9-10% дози.
Епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Клінічні характеристики
Показання.
Лікування широкого спектра новоутворень, включаючи рак молочної залози, злоякісні лімфоми, саркоми м’яких тканин, рак шлунка, рак печінки, підшлункової залози, прямої кишки, рак шийно-лицьової ділянки, рак легенів, рак яєчників, лейкемію.
Внутрішньоміхурове введення епірубіцину показане при лікуванні поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карциномаin situ) та для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антраценедіонів.
Період годування груддю.
Активна депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.
Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з:
- кардіоміопатіями, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією, персистуючою мієлосупресією;
- тяжким порушенням функції печінки;
- наявною гострою генералізованою інфекцією;
- попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами епірубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами (див. розділ «Особливості застосування»).
Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає у сечовий міхур, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особлива увага потрібна у разі труднощів у проведенні катетеризації (зокрема, уретральна непрохідність, викликана значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).
Нижчезазначених запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних препаратів.
Персонал повинен мати належну підготовку з техніки розведення і введення.
Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.
Персонал, який працює з препаратом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.
Робоча зона повинна бути пристосована для розведення препарату (бажано з системою з вертикальним ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена абсорбуючим папером на пластиковій основі.
Усі засоби, що використовуються при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.
У разі випадкового потрапляння препарату на шкіру або в очі слід негайно промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.
У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1% розчином натрію гіпохлориту, а потім великою кількістю води.
Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.
Лікування епірубіцином повинні проводити тільки кваліфіковані лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.
Відкритий флакон слід використати негайно. Невикористаний препарат необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Епірубіцин можна також застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами при хіміотерапії. Може розвиватися адитивна токсичність, що особливо негативно впливає на кістковий мозок, органи кровотворення і травний тракт (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування епірубіцину у комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування інших кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.
Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).
Не слід застосовувати антрацикліни, зокрема епірубіцин, у комбінації з іншими кардіотоксичними лікарськими препаратами, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, які одержують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо такими, що мають тривалий період напіввиведення, наприклад трастузумаб, можуть також знаходитися у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Заявлений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і препарат може знаходитися у кровообігу до 27 тижнів. Таким чином, лікарям у разі можливості слід уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни застосовували до цього, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.
Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.
Одночасне застосування циметидину призводить до збільшення площі під кривою (АUС) епірубіцину на 50%, тому слід припинити прийом циметидину на період лікування епірубіцином.
Введення паклітакселу перед застосуванням епірубіцину може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ані токсичними, ані активними. Супутнє застосування паклітакселу або доцетакселу після введення епірубіцину не впливало на фармакокінетику епірубіцину. Цю комбінацію можна застосовувати при багатоступінчастому введенні двох лікарських препаратів. Інфузію епірубіцину і паклітакселу слід проводити з інтервалом як мінімум у 24 години між застосуванням цих двох засобів.
Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину та, можливо, посилювати його пригнічувальну дію на кістковий мозок.
У ході одного з досліджень виявили, що доцетаксел може збільшувати концентрації метаболітів епірубіцину у плазмі крові при його застосуванні одразу після введення епірубіцину.
Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканини і може впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.
Сумісне призначення α2b-інтерферону може спричинити скорочення термінального елімінаційного періоду напіввиведення і зниження загального кліренсу епірубіцину.
Слід врахувати можливість вираженого порушення гемопоезу при (попередньому) лікуванні препаратами, що впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичні засоби, сульфонаміди, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).
Посилення мієлосупресії можливе у пацієнтів, які проходили комбіновану терапію антрацикліном і дексразоксаном.
Особливості застосування.
Загальні відомості
Епірубіцин слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід застосування цитотоксичної терапії.
До початку лікування епірубіцином пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.
Лікування високими дозами епірубіцину (наприклад> 90 мг/м2 кожні 3-4 тижні) спричиняє у цілому такі ж побічні явища, що спостерігаються при стандартних дозах (< 90 мг/м2 кожні 3-4 тижні); може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії і стоматиту/мукозиту. Лікування високими дозами епірубіцину вимагає особливої уваги до можливих клінічних ускладнень, пов’язаних з глибокою мієлосупресією.
Серцева функція. Лікування антрациклінами призводить до ризику виникнення кардіотоксичності, що може проявлятись як ранні (тобто гострі) або пізні (тобто уповільнені) порушення.
Ранні (тобто гострі) порушення Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровано повідомлення про випадки тахіаритмії, включаючи передчасне скорочення шлуночка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Такі ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими і зазвичай їх не слід розглядати як показання для припинення лікування епірубіцином.
Пізні (тобто уповільнені) порушення Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу лікування епірубіцином або через 2-3 місяці після завершення терапії, але також зареєстровані повідомлення про її пізніші прояви (через декілька місяців або років після завершення лікування). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцити, плевральний випіт і ритм галопу.
Застійна серцева недостатність (ЗСН) із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і відображає токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу.
Ризик розвитку ЗСН швидко зростає зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, що перевищують 900 мг/м2; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю.
Слід оцінювати серцеву функцію пацієнтів до початку лікування епірубіцином і ретельно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення серйозної серцевої недостатності.
Ризик можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) під час проведення курсу лікування зі швидким припиненням введення епірубіцину при перших ознаках порушення функції. Належним кількісним методом повторної оцінки функції серця (оцінка LVEF) є багатоступінчаста радіоізотопна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендують проведення базової оцінки функції серця за допомогою ЕКГ і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для пацієнтів із факторами ризику, що збільшують імовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення LVEF за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Відповідну техніку використовують для оцінки при подальшому спостереженні.
Враховуючи можливий ризик розвитку кардіоміопатії, перевищувати кумулятивну дозу епірубіцину 900 мг/м2слід з особливою обережністю.
Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у пацієнтів з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів, які одержували попередньо або одночасно з епірубіцином променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарду, у пацієнтів, які раніше одержували лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця, чи кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); у підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.
Серцева недостатність (клас II-IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація)) спостерігалася у пацієнтів, які проходять монотерапію трастузумабом або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої, та її асоціювали з виникненням летальних наслідків.
Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід застосовувати у комбінації, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик є меншим, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу і антрациклінів.
Оскільки зазначений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 4-5тижнів (28-38 днів), трастузумаб може знаходитися у кровообігу до 20-27 тижнів після припинення його застосування. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом.Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.
Якщо з’являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.
Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи факторів ризику. Однак кардіотоксичність, пов’язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від того, присутні чи відсутні фактори ризику.
Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.
Гематологічна токсичність.Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і у ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.
Зазвичай лейкопенія і нейтропенія виявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського препарату; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.
Також можуть спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.
Вторинний лейкоз.Повідомлялося про випадки виникнення вторинного лейкозу, із передлейкемічною фазою або без неї, у пацієнтів, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські препарати застосовують у комбінації з антинеопластичними засобами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до 3 років.
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.Епірубіцин є еметогенним. Зазвичай одразу після його введення розвивається мукозит/стоматит, у тяжкій формі він може прогресувати протягом кількох днів і призводити до утворення виразок на слизовій оболонці. За 3 тижні лікування у більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає.
Функція печінки.Гепатобіліарна система є основним шляхом виведення епірубіцину з організму. До початку терапії епірубіцином і у ході лікування слід оцінювати загальні рівні білірубіну і аспартатамінотрансферази у сироватці крові. У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну або аспартатамінотрансферази може спостерігатися зменшення кліренсу препарату зі збільшенням загальної токсичності. Для таких пацієнтів рекомендують зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід застосовувати епірубіцин (див. розділ «Протипоказання»).
Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки крові > 5 мг/дл необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін'єкцій у одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірно-жирової клітковини) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації антрациклінами можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін’єкції з підтриманням охолодженого стану із застосуванням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвинутися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.
Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).
Синдром лізису пухлини.Епірубіцин може спричиняти гіперурикемію в результаті екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під впливом цього лікарського препарату (синдром лізису пухлини). Отже, у ході лікування слід контролювати рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну в крові. Гідратація, підлужування сечі та профілактика алопуринолом для попередження гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.
Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій.Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких або летальних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути призначені, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.
Вплив на репродуктивну функцію.Епірубіцин може спричиняти генотоксичний вплив. Чоловікам і жінкам, які приймають епірубіцин, слід застосовувати відповідні засоби контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей, після завершення лікування цим лікарським засобом слід порекомендувати, за можливості, розглянути питання про отримання генетичної консультації.
Додаткові попередження і запобіжні заходи при інших способах введення
Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може призводити до появи симптомів хімічного циститу (наприклад дизурії, поліурії, ніктурії, странгурії, гематурії, розладу сечовипускання, некрозу стінки сечового міхура) і зморщування сечового міхура. Особливу увагу слід приділяти проблемам, пов’язаним із катетеризацією (таким як непрохідність уретри через внутрішньоміхурову пухлину великого розміру).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати виникнення вагітності та користуватися ефективними засобами контрацепції.
Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода.
У випадку застосування епірубіцину у період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час застосування цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода. Немає жодних досліджень за участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв’язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених препаратом епірубіцин у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.
Фертильність
Епірубіцин може викликати пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою щодо збереження сперми у зв’язку з можливістю необоротного безпліддя, викликаного терапією.
Епірубіцин може викликати аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Епірубіцин не впливає на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоміхурове введення препарату.
Необхідно вживати усі заходи для запобігання паравенозному введенню препарату. У разі екстравазації слід негайно припинити введення.
Розчини для інфузій готують шляхом розведення епірубіцину 0,9% розчином натрію хлориду або стерильною водою для ін’єкцій. Розчини для інфузій готуютьex tempore та використовують відразу після приготування.
Внутрішньовенне введення.
Схема застосування при стандартному дозуванні.
При монотерапії епірубіцином як антибластомним препаратом рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м2 площі поверхні тіла, що вводиться шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 5-10 хвилин з інтервалами у 21 день, відповідно до стану крові/кісткового мозку.
При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть не минати до 21-го дня), введення препарату відтерміновують або знижують подальші дози.
Схема застосування при призначенні високих доз.
Рак легень.
При монотерапії у високих дозах для лікування раку легенів епірубіцин слід вводити відповідно до нижчезазначених схем:
- дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 120 мг/м² у 1-й день кожні 3 тижні;
- недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування: 135 мг/м² у 1-й день або 45 мг/м² у 1-й, 2-й, 3-й дні кожні 3 тижні.
Рак молочної залози.
Дози до 135 мг/м² (при монотерапії епірубіцином) та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), що вводили кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.
При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози ранніх стадій з ураженням регіональних лімфатичних вузлів епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозах від 100мг/м2 поверхні тіла (одноразово у 1-й день курсу) до 120мг/м2 поверхні тіла (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) у комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторюють з періодичністю у 3-4 тижні.
Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.
Рекомендовано застосування нижчих доз (60-75 мг/м² або 105-120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або пацієнтам з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом 2-3 послідовних днів.
При застосуванні у комбінованій терапії з іншими протипухлинними препаратами дози епірубіцину слід відповідним чином зменшувати.
У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин.
Онкологічне захворювання | Доза епірубіцину | |
Монотерапія | Комбінована терапія | |
Поширений рак яєчника | 60-90 мг/м2 | 50-100 мг/м2 |
Рак шлунка | 60-90 мг/м2 | 50 мг/м2 |
Дрібноклітинний рак легенів | 120 мг/м2 | 120 мг/м2 |
Дози зазвичай вводять у 1-й день курсу або в 1-й, 2-й та 3-й дні курсу. Курси повторюють з інтервалами у 3 тижні. | ||
Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.
Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові.
Рівень білірубіну | Зниження дози |
24-51 мкмоль/л | на 50% |
> 51 мкмоль/л | на 75% |
Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.
Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів з рівнем креатиніну в сироватці крові понад5мг/дл.
Внутрішньоміхурове введення.
При лікуванні пацієнтів з перехідноклітинною папілярною карциномою рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які повторюються протягом 8 тижнів. У разі розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциномиin situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.
Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендовано проведення щотижневих інстиляцій по 50 мг, які слід повторювати протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози 1 раз на місяць триває до повного року.
Спосіб застосування.
Епірубіцин неефективний при пероральному прийомі іне повинен вводитися внутрішньом’язово або інтратекально
Внутрішньовенне застосування.
Внутрішньовенне введення повинно тривати протягом 5-10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій з уже встановленим флаконом із фізіологічним розчином, попередньо переконавшись, що голка правильно введена у вену. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени 0,9 % розчином натрію хлориду наприкінці введення препарату. Витікання епірубіцину з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз може виникати у результаті ін’єкції у тонкі кровоносні судини або при повторних ін’єкціях у одну і ту саму вену.
Внутрішньоміхурове застосування.
Приготування розчинів для внутрішньоміхурових інстиляцій | |||
Доза епірубіцину | Об'єм препарату (епірубіцин 2мг/мл) | Об'єм розчинника (стерильна дистильована вода або 0,9% розчин натрію хлориду) | Загальний об'єм розчину для інстиляцій |
30 мг | 15 мл | 35 мл | 50 мл |
50 мг | 25 мл | 25 мл | 50 мл |
80 мг | 40 мл | 10 мл | 50 мл |
Розчин повинен перебувати у сечовому міхурі протягом 1 години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Щоб запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини протягом 12 годин до інстиляції. Під час процедури пацієнтові необхідно періодично повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.
Діти.
Безпека та ефективність застосування епірубіцину дітям не встановлені.
Передозування.
Гостре передозування епірубіцином спричиняє тяжку мієлосупресію (в основному лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичну дію на травний тракт (в основному мукозит) і гострі серцеві ускладнення. Повідомлялося про випадки латентної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням антрациклінів, у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів слід ретельно обстежувати. У разі появи симптомів серцевої недостатності, пацієнтів слід лікувати традиційними способами.
Лікування симптоматичне. Епірубіцин не виводиться шляхом діалізу.
Побічні реакції.
У ході лікування епірубіцином спостерігалися нижчезазначені побічні реакції з такими значеннями частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤l/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10000), невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).
У більше ніж 10 % пацієнтів можуть виникати побічні реакції. Найпоширеніші побічні явища включають мієлосупресію, побічну дію на травний тракт, анорексію, алопецію, інфекції.
Клас системи органів | Частота | Побічні реакції |
Інфекції і інвазії: | Часто | Інфекції |
Невідомо | Септичний шок, сепсис, пневмонія | |
Доброякісні, злоякісні новоутворення і утворення невідомої етіології (включаючи кісту і поліпи): | Рідко | Гострий лімфолейкоз, гостра мієлопоетична лейкемія |
З боку системи кровообігу та лімфатичної системи: | Дуже часто | Мієлосупресія (лейкоцитопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, анемія) |
Нечасто | Тромбоцитопенія | |
Невідомо | Кровотеча і тканинна гіпоксія у результаті мієлосупресії | |
З боку імунної системи: | Рідко | Анафілаксія |
З боку метаболізму: | Часто | Анорексія, дегідратація |
Рідко | Гіперурикемія (див. розділ «Особливості застосування»). | |
З боку центральної та периферичної нервової системи: | Рідко | Запаморочення |
З боку органів зору: | Невідомо | Кон'юнктивіт, кератит |
З боку серцевої системи: | Рідко | Застійна серцева недостатність (задишка, набряк, гіпертрофія печінки, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), кардіотоксичність (зміни на ЕКГ, аритмії, кардіоміопатія), шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, міжшлуночкова блокада |
З боку судинної системи: | Часто | Припливи крові |
Нечасто | Флебіт, тромбофлебіт | |
Невідомо | Шок, тромбоемболічні явища, включаючи емболію легенів | |
З боку травного тракту: | Часто | Мукозит, езофагіт, стоматит, блювання, діарея, нудота |
Невідомо | Ерозія слизової оболонки порожнини рота, виразковий стоматит, біль у роті, печіння слизової оболонки, кровотеча з рота та пігментація щік | |
З боку шкіри і підшкірних тканин: | Дуже часто | Алопеція |
Рідко | Кропив’янка | |
Невідомо | Місцева токсичність, висипання, свербіж, зміни на шкірі, еритема, припливи, гіперпігментація шкіри і нігтів, фоточутливість, гіперчутливість опроміненої шкіри (ремісія побічних ефектів променевої терапії) | |
З боку нирок і сечовидільної системи: | Дуже часто | Червоне забарвлення сечі протягом одного або двох днів після введення |
З боку репродуктивної системи і молочних залоз: | Рідко | Аменорея, азооспермія |
Загальні розлади та порушення у місці введення: | Часто | Еритема у місці інфузії |
Рідко | Нездужання, астенія, гарячка, озноб | |
Невідомо | Флебосклероз, місцевий біль, тяжкий целюліт, некроз тканини після випадкового перивенозного введення | |
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: | Рідко | Зміни рівня трансаміназ |
Невідомо | Безсимптомні перепади фракції викиду лівого шлуночка | |
Травми, отруєння і ускладнення процедур: | Часто | Спостерігається хімічний цистит, іноді геморагічний, відчуття печіння, полакіурія після внутрішньоміхурового введення (див. розділ «Особливості застосування»). |
Внутрішньоміхурове введення
Оскільки після внутрішньоміхурового введення реабсорбується тільки невелика кількість активної речовини, тяжкі системні побічні реакції, а також алергічні реакції на даний лікарський засіб зустрічаються рідко. Зазвичай спостерігаються місцеві реакції, такі як відчуття печіння і прискорене сечовипускання (полакіурія).
Іноді спостерігається бактеріальний або хімічний цистит (див. розділ «Особливості застосування»). Дані побічні реакції є в основному оборотними.
Термін придатності. 2 роки з дати виготовлення in bulk.
Несумісність. Будь-який лужний розчин при тривалому контакті викликає гідроліз епірубіцину. Епірубіцин забороняється змішувати з гепарином через хімічну несумісність, внаслідок якої при певному співвідношенні препаратів у розчині може утворюватися осад. Епірубіцин та розчини для інфузій не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному шприці або інфузійному флаконі.
Упаковка. 5 мл або 25 мл у скляному флаконі, 1 флакон у пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат» (пакування із in bulk фірми-виробника «Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед», Індія).
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
Эпирубицин
(Epirubicin)
Состав:
действующее вещество: epirubicin hydrochloride;
1 мл раствора содержит эпирубицина гидрохлорида, в пересчете на 100 % вещество, 2,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.
Фармакотерапевтическая группа.Антинеопластическиеи иммуномодулирующие средства.Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.
Код АТС L01D B03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Эпирубицин является противоопухолевым антибиотиком группы антрациклинов. Действие эпирубицина объясняется связыванием с ДНК. Эпирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибирует синтез нуклеиновых кислот и митоз. Эпирубицин активен относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, в частности лейкозов L1210 и P388, сарком SA180 (солидной и асцитной форм), меланомы B16, карциномы молочной железы, карциномы легких Льюис и карциномы толстой кишки 38. Доказана активность эпирубицина относительно опухолей человека, трансплантированных безтимусным голым мышам (меланомы, карцином молочной железы, легких, предстательной железы и яичника).
Фармакокинетика.После внутривенного введения препарата в дозах 60-150мг/м2 поверхности тела процесс снижения концентрации эпирубицина в плазме крове пациентов с нормальной функцией печени и почек носит трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень короткая, а период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в диапазоне фармакокинетической линейности как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизма (верхняя граница линейного участка - доза 150 мг/м2 поверхности тела). Главными идентифицированными метаболитами эпирубицина является эпирубицинол (13-OH эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.
После внутрипузырного введения у пациентов с карциномойin situ мочевого пузыря уровень эпирубицина в плазме крови обычно низкий (< 10 нг/мл), то есть значительной системной резорбции не происходит. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря (например, вследствие развития опухолей, цистита или хирургического вмешательства) степень резорбции эпирубицина выше.
4'-О-глюкуронизация отличает эпирубицин от доксорубицина и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболита (эпирубицинола) в плазме крови ниже, чем эпирубицина, и снижается приблизительно пропорционально концентрации исходного соединения.
Эпирубицин выводится преимущественно печенью. Высокие показатели плазменного клиренса (0,9л/мин) свидетельствуют о том, что медленное выведение препарата объясняется широким распределением в тканях. С желчью за 72 часа экскретируется приблизительно 40% дозы, это основной путь выведения. С мочой за 48 часов экскретируется приблизительно 9-10% дозы.
Эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение широкого спектра новообразований, включая рак молочной железы, злокачественные лимфомы, саркомы мягких тканей, рак желудка, рак печени, поджелудочной железы, прямой кишки, рак шейно-лицевой области, рак легких, рак яичников, лейкемии.
Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карциномаin situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, другим антрациклинам и антраценедионам.
Период кормления грудью.
Активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.
Внутривенное введение противопоказано пациентам с:
- кардиомиопатиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией, персистирующей миелосупрессией;
- тяжелым нарушением функции печени;
- имеющейся острой генерализованной инфекцией;
- предыдущим лечением максимальными кумулятивными дозами эпирубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами (см. раздел «Особенности применения»).
Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, которая прорастает в мочевой пузырь, воспалением мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особое внимание требуется в случае трудностей в проведении катетеризации (в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).
Особые меры безопасности
Нижеприведенные меры предосторожности следует соблюдать при применении всех противоопухолевых препаратов.
Персонал должен иметь надлежащую подготовку по технике разведения и введения.
Беременных не следует допускать к работе с препаратом.
Персонал, работающий с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску.
Рабочая зона должна быть приспособлена для разведения препарата (желательно с системой с вертикальным ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.
Все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.
В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором натрия бикарбоната. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.
В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1% раствором натрия гипохлорита, а затем большим количеством воды.
Все материалы, использованные для уборки, уничтожают, как указано выше.
Лечение эпирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов.
Открытый флакон следует использовать немедленно. Неиспользованный препарат необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами при химиотерапии. Может развиваться аддитивная токсичность, что особенно негативно влияет на костный мозг, органы кровообразования и пищеварительный тракт (см. раздел «Особенности применения»). Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение других кардиоактивных препаратов (например блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.
Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут повлиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина (см. раздел «Особенности применения»).
Не следует применять антрациклины, в частности эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными препаратами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксичными средствами, особенно имеющими длительный период полувыведения, например трастузумаб, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли до этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают эпирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.
Одновременное применение циметидина приводит к увеличению площади под кривой (АUС) эпирубицина на 50%, поэтому следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином.
Введение паклитаксела перед применением эпирубицина может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. Сопутствующее применение паклитаксела или доцетаксела после введения эпирубицина не влияло на фармакокинетику эпирубицина. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Инфузию эпирубицина и паклитаксела следует проводить с интервалом как минимум в 24 часа между приемом этих двух средств.
Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливать его угнетающее действие на костный мозг.
В ходе одного из исследований обнаружили, что доцетаксел может увеличивать концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина.
Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.
Совместное назначение α2b-интерферона может привести к сокращению терминального элиминационного периода полувыведения и снижению общего клиренса эпирубицина.
Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).
Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.
Особенности применения.
Общие сведения
Эпирубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт применения цитотоксической терапии.
До начала лечения эпирубицином пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), которая появилась в результате предшествующей терапии цитотоксическими средствами.
Лечение высокими дозами эпирубицина (например ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в общем такие же побочные явления, наблюдаемые при стандартных дозах (<90 мг/м2 каждые 3-4 недели); может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особого внимания к возможным клиническим осложнениям, связанных с глубокой миелосупрессией.
Сердечная функция. Лечение антрациклинами приводит к риску возникновения кардиотоксичности, что может проявляться как ранние (то есть острые) или поздние (то есть замедленные) нарушения.
Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения S-T сегмента T-волны. Также зарегистрировано сообщение о случаях тахиаритмии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковой тахикардии и брадикардии, а также предсердно-желудочковой и межжелудочковой блокадах. Такие эффекты обычно не является предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.
Поздние (то есть замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с угрозой для жизни является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивает кумулятивную дозу.
Риск развития ЗСН быстро растет с увеличением общих кумулятивных доз эпирубицина, превышающих 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.
Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.
Риск можно снизить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Должным количественным методом повторной оценки функции сердца (оценка LVEF) является многоступенчатая радиоизотопная ангиография (MUGA) или эхокардиография (ЭхоКГ). Рекомендуют проведение базовой оценки функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Соответствующую технику используют для оценки при дальнейшем наблюдении.
Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина 900мг/м2 следует с особой осторожностью.
Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с эпирубицином лучевую терапию участка средостения / участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксического лекарственного средства (например трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.
Сердечная недостаточность (класс II-IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)) наблюдалась у пациентов, которые проходят монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и ее ассоциировали с возникновением летальных исходов.
Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.
Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 4-5 недель (28-38 дней), трастузумаб может находиться в кровообращения до 20-27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.
Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, необходимо применять стандартные препараты.
Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска.
Вероятно, что токсичность эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов является аддитивной.
Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и наиболее распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающим дозу.
Обычно лейкопения и нейтропения оказываются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно носят временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.
Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемия, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.
Вторичный лейкоз. Сообщалось о случаях возникновения вторичного лейкоза, с передлейкемической фазой или без нее, у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в сочетании с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин является эметогенным. Обычно сразу после его введения развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. За 3 недели лечения у большинства пациентов этот побочный эффект исчезает.
Функция печени. Гепатобилиарная система является основным путем выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в ходе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или аспартатаминотрансферазы может наблюдаться снижение клиренса препарата с увеличением общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуют снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует применять эпирубицин (см. раздел «Противопоказания»).
Функция почек. Следует регулярно контролировать уровень креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с уровнем креатинина сыворотки крови > 5 мг/дл необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекций в сосудах небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Экстравазация. Экстравазация эпирубицина в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожно-жировой клетчатки) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации антрациклинами можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению).
Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. За состоянием пациента следует вести особо тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом о возможной резекции пораженного участка.
Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).
Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток под влиянием этого лекарственного препарата (синдром лизиса опухоли). Поэтому, в ходе лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают эпирубицин. Убитые или инактивированные вакцины могут быть назначены, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.
Влияние на репродуктивную функцию. Эпирубицин может оказывать генотоксическое воздействие. Мужчинам и женщинам, которые принимают эпирубицин, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения лечения этим лекарственным средством следует порекомендовать, по возможности, рассмотреть вопрос о получении генетической консультации.
Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения
Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некрозу стенки мочевого пузыря) и сморщивание мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (таким как непроходимость уретры из-за внутрипузырной опухоли большого размера).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности и пользоваться эффективными средствами контрацепции.
Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызывать повреждения плода.
В случае применения эпирубицина в период беременности или если пациентка забеременела во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных эффектов, вызванных препаратом эпирубицин у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.
Фертильность
Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.
Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Эпирубицин не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Допускается только внутривенное и внутрипузырное введения препарата.
Необходимо принимать все меры для предотвращения паравенозного введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение.
Растворы для инфузий готовят путем разведения эпирубицина 0,9% раствором натрия хлорида или стерильной водой для инъекций. Растворы для инфузий готовятex tempore и используют сразу после приготовления.
Внутривенное введение .
Схема применения при стандартном дозировании.
При монотерапии эпирубицином как антибластомным препаратом рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг / м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут с интервалами в 21 день, в соответствии с состоянием крови / костного мозга.
При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении / нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут не проходить до 21-го дня), введение препарата откладывают или снижают дальнейшие дозы.
Схема применения при назначении высоких доз.
Рак легких.
При монотерапии высокими дозами для лечения рака легких эпирубицин следует вводить в соответствии с нижеприведенными схемами:
- мелкоклеточный рак легких у пациентов, ранее не получавших лечения: 120 мг / м2 в 1-й день каждые 3 недели;
- немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг / м2 в 1-й день или 45 мг / м2 в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.
Рак молочной железы.
Дозы до 135 мг / м2 (при монотерапии эпирубицином) и до 120 мг / м2 (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.
При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на ранних стадиях с поражением региональных лимфатических узлов эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м2 (однократно в 1-й день курса) до 120 мг / м2 поверхности тела (в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяют с периодичностью в 3-4 недели.
Препарат следует вводить путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не более 30 минут.
Рекомендовано применение низших доз (60-75 мг/м2 или 105-120 мг/м2 в схемах дозирования для высоких доз) пациентам с пониженным резервом костного мозга вследствие предыдущего лечения с применением химиотерапии и / или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение 2-3 дней подряд.
При применении в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами дозы эпирубицина следует соответствующим образом уменьшать.
В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей.
Онкологическое заболевание | Доза эпирубицина | |
Монотерапия | Комбинированная терапия | |
Распространенный рак яичника | 60-90 мг/м2 | 50-100 мг/м2 |
Рак желудка | 60-90 мг/м2 | 50 мг/м2 |
Мелкоклеточный рак легких | 120 мг/м2 | 120 мг/м2 |
Дозы обычно вводят в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. Курсы повторяют с интервалами в 3 недели. | ||
Лечение пациентов с нарушениями функции печени.
Поскольку эпирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.
Уровень билирубина | Снижение дозы |
24-51 мкмоль/л | на 50% |
> 51 мкмоль/л | на 75% |
Лечение пациентов с нарушениями функции почек.
Поскольку почечная экскреция эпирубицина незначительная, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг / дл.
Внутрипузырное введение.
При лечении пациентов с переходноклеточной папиллярной карциномой рекомендовано проведение еженедельных инстилляций по 50 мг, которые повторяются в течение 8 недель. В случае развития местной токсичности (химического цистита) целесообразно снизить дозу до 30 мг. При лечении карциномыin situ дозу можно увеличить до 80 мг согласно индивидуальной переносимостью пациента.
Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуется проведение еженедельных инстилляций по 50 мг, которые следует повторять в течение 4 недель, после чего инстилляция той же дозы 1 раз в месяц продолжается до полного года.
Способ применения.
Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме ине должен вводиться внутримышечно или интратекально.
Внутривенное применение.
Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий с уже установленным флаконом с физиологическим раствором, предварительно убедившись, что игла правильно введена в вену. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Вытекание эпирубицина из вены во время введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может возникать в результате инъекции в тонкие кровеносные сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.
Внутрипузырное применения.
Приготовление растворов для внутрипузырных инстилляций | |||
Доза эпирубицина | Объем препарата (эпирубицин 2 мг / мл) | Объем растворителя (стерильная дистиллированная вода или 0,9% раствор натрия хлорида) | Общий объем раствора для инстилляций |
30 мг | 15 мл | 35 мл | 50 мл |
50 мг | 25 мл | 25 мл | 50 мл |
80 мг | 40 мл | 10 мл | 50 мл |
Раствор должен находиться в мочевом пузыре в течение 1 часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы предотвратить разбавлению раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. Во время процедуры пациенту необходимо периодически переворачиваться с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.
Дети.
Безопасность и эффективность назначения эпирубицина детям не установлены.
Передозировка.
Острая передозировка эпирубицином вызывает тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопения и тромбоцитопения), токсическое действие на пищеварительный тракт (в основном мукозит) и острые сердечные осложнения. Сообщалось о случаях латентной сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинов, в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. В случае появления симптомов сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.
Лечение симптоматическое. Эпирубицин не выводится путем диализа.
Побочные реакции.
В ходе лечения эпирубицином наблюдались нижеприведенные побочные реакции с такими значениями частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до ≤l / 100), редко (от ≥1 / 10000 до ≤1 / 1000), очень редко (≤1 / 10000), неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
У более чем 10% пациентов могут возникать побочные реакции. Самые распространенные побочные явления включают миелосупрессию, побочное действие на пищеварительный тракт, анорексию, алопецию, инфекции.
Класс системы органов | Частота | Побочные реакции |
Инфекции и инвазии: | Часто | Инфекции |
Неизвестно | Септический шок, сепсис, пневмония | |
Доброкачественные, злокачественные новообразования и образования неизвестной этиологии (включая кисту и полипы): | Редко | Острый лимфолейкоз, острая миелопоэтическая лейкемия |
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: | Очень часто | Миелосупрессия (лейкоцитопения, гранулоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия) |
Нечасто | Тромбоцитопения | |
Неизвестно | Кровотечение и тканевая гипоксия в результате миелосупрессии | |
Со стороны иммунной системы: | Редко | Анафилаксия |
Со стороны метаболизма: | Часто | Анорексия, дегидратация |
Редко | Гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»). | |
Со стороны центральной и периферической нервной системы: | Редко | Головокружение |
Со стороны органов зрения: | Неизвестно | Конъюнктивит, кератит |
Со стороны сердечной системы: | Редко | Застойная сердечная недостаточность (одышка, отек, гипертрофия печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения на ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, межжелудочковая блокада |
Со стороны сосудистой системы: | Часто | Приливы крови |
Нечасто | Флебит, тромбофлебит | |
Неизвестно | Шок, тромбоэмболические явления, включая эмболию легких | |
Со стороны пищеварительного тракта: | Часто | Мукозит, эзофагит, стоматит, рвота, диарея, тошнота |
Неизвестно | Эрозия слизистой оболочки полости рта, язвенный стоматит, боль во рту, жжение слизистой оболочки, кровотечение изо рта и пигментация щек | |
Со стороны кожи и подкожных тканей: | Очень часто | Алопеция |
Редко | Крапивница | |
Неизвестно | Местная токсичность, сыпь, зуд, изменения на коже, эритема, приливы, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность облученной кожи (ремиссия побочных эффектов лучевой терапии) | |
Со стороны почек и мочевыделительной системы: | Очень часто | Красная окраска мочи в течение одного или двух дней после введения |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: | Редко | Аменорея, азооспермия |
Общие расстройства и нарушения в месте введения: | Часто | Эритема в месте инфузии |
Редко | Недомогание, астения, лихорадка, озноб | |
Неизвестно | Флебосклероз, местная боль, тяжелый целлюлит, некроз ткани после случайного перивенозного введения | |
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: | Редко | Изменения уровня трансаминаз |
Неизвестно | Бессимптомные перепады фракции выброса левого желудочка | |
Травмы, отравления и осложнения процедур: | Часто | Наблюдается химический цистит, иногда геморрагический, жжение, поллакиурия после внутрипузырного введения (см. раздел «Особенности применения»). |
Внутрипузырное введение
Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбируется только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как жжение и учащенное мочеиспускание (поллакиурия).
Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит (см. раздел «Особенности применения»). Данные побочные реакции являются в основном обратимыми.
Срок годности. 2 года от даты изготовления in bulk.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в холодильнике, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость .Любой щелочной раствор при длительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Эпирубицин запрещается смешивать с гепарином из-за химической несовместимости, вследствие которой при определенном соотношении препаратов в растворе может образоваться осадок. Эпирубицин и раствор для инфузий не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе.
Упаковка. 5 мл или 25 мл во стеклянном флаконе, 1 флакон в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат» (упаковка из in bulk фирмы-производителя «Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия).
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.
На сайті наведено виключно офіційні оновлені інструкції без перекладів та скорочень.
Інформація про лікарські засоби представлена на сайті для ознайомлення, не є приводом для самолікування та не є рекламою лікарських засобів.
Важливо! До кожного лікарського засобу, який ви купуєте, обов’язково має додаватися інструкція про застосування лікарського засобу.
Тримайте всі інструкції до препаратів Домашньої аптечки під рукою – завантажуйте мобільний додаток Ліки Контроль БЕЗКОШТОВНО
