ТИНОВІЯ М®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТИНОВІЯ М ®

( TYNOVIA M )

Склад:

діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка містить ситагліптину фосфату моногідрату еквівалентно 50мг ситагліптину та 500мг або 1000мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат;

оболонка таблеток 50 мг / 500 мг — суміш для плівкового покриття Opadry Pink: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

оболонка таблеток 50 мг / 1000 мг — суміш для плівкового покриття Opadry Red: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору;

таблетки50 мг/1000 мг: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-червоного кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лікарський засіб Тиновія М® є комбінацією двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнювальним (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), і метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, потужним, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету II типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози крові низький, вивільнення інсуліну не підсилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним і ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.

У процесі дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на подібному рівні підвищував концентрації активного і загального ГПП-1.

Одночасне введення ситагліптину і метформіну мало додатковий підсилювальний ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП.

Загалом ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування, у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Метформін.Це лікарський засіб групи бігуанідів, що чинить гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й помірно підвищує чутливість до інсуліну у м’язах шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підсилює транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У рандомізованому дослідженні TECOS, проведеному за участю 14671 пацієнта з HbA1c від ≥6,5 до 8,0% зі встановленим серцево-судинним захворюванням, застосовували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥30 і <50мл/хв/1,73м2) або плацебо (7339), які були додані до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA1c і факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ <30мл/хв/1,73м2 в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ <60мл/хв/1,73м2).

Протягом дослідження середня різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину і плацебо склала 0,29% (0,01), 95% ДI (-0,32, -0,27); p <0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет II типу (таблиця 1).

Таблиця 1.

Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок

* Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100 × (загальна кількість хворих з≥1 явищем протягом відповідного періоду застосування лікарського засобу на загальне число пацієнто-років наступного спостереження).

† На підставі моделі Кокса, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризиків становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках ризиків.

‡ Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням вихідних даних про серцеву недостатність в анамнезі на початковому рівні.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів утрималось від подання результатів досліджень лікарського засобу у всіх підгрупах дитячої популяції при цукровому діабеті 2 типу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування лікарського засобу дітям).

Безпека та ефективність застосування ситагліптину дітям віком від 10 до 17 років включно з цукровим діабетом 2 типу, у яких не було досягнуто адекватного контролю глікемії застосуванням метформіну з інсуліном або без нього, оцінювались у двох дослідженнях протягом 54 тижнів. Додавання ситагліптину (вводився у формі ситагліптин + метформін або ситагліптин + метформін з пролонгованим вивільненням) порівнювали з додаванням плацебо до метформіну або до метформіну з пролонгованим вивільненням.

Незважаючи на те, що зниження HbA1c було продемонстровано для ситагліптину + метформіну / ситагліптину + метформіну з пролонгованим вивільненням порівняно з метформіном на 20 тижні у зведеному аналізі цих двох досліджень, результати окремих досліджень були суперечливими. Крім того, більшої ефективності при застосуванні ситагліптину + метформіну / ситагліптину + метформіну з пролонгованим вивільненням порівняно з метформіном на 54 тижні не спостерігалося. Тому лікарський засіб не слід застосовувати дітям віком від 10 до 17 років включно через недостатню ефективність (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування лікарського засобу дітям).

Фармакокінетика

Комбіновані таблетки Тиновія М® (ситагліптин / метформіну гідрохлорид) по 50мг / 500мг і 50мг / 1000мг є біоеквівалентними окремим препаратам ситагліптину фосфату та метформіну гідрохлориду у відповідних дозах.

Всмоктування

Ситагліптин.Після перорального прийому дози 100мг у здорових добровольців ситагліптин швидко всмоктувався та досягав пікових плазмових концентрацій (медіана Тmax) через 1-4години після введення, тоді як середній показник AUC ситагліптину в плазмі становив 8,52мкмоль-год, а Сmax—950нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику лікарського засобу.

Показник AUC ситагліптину в плазмі крові підвищується пропорційно до дози. Пропорційність до дози не була встановлена для показників Сmax і С24год (Сmax зростав більше ніж пропорційно дозі, тоді як С24год зростав менше ніж пропорційно дозі).

Метформіну гідрохлорид.Післяперорального прийому метформіну Tmax досягається через 2,5години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натще в дозі 500мг становить 50-60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється із фекаліями, становить 20-30%.

Всмоктування метформіну після перорального прийому має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна. При стандартних дозах та схемах застосування метформіну стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24-48 годин та, як правило, не перевищує 1мкг/мл. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) не перевищувала 4мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Одночасний прийом лікарського засобу з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення пікової плазмової концентрації (Cmax) приблизно на 40%, зниженням значення площі під кривою «концентрація — час» (AUC) приблизно на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (Tmax) після одноразового прийому метформіну в дозі 850мг одночасно з їжею. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних показників не встановлена.

Розподіл

Ситагліптин.Середній об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198л. Фракція ситагліптину, що оборотно зв’язується з білками плазми, відносно невелика (38%).

Метформін.Зв’язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі, і досягається приблизно за однаковий проміжок часу. Еритроцити, найімовірніше, являють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276л.

Метаболізм

Ситагліптин.Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею, метаболічна трансформація лікарського засобу мінімальна.

Після введення [14С]-міченого ситагліптину всередину приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалися у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не роблять жодного внеску в плазмову ДПП-4-інгібувальну активність ситагліптину. У дослідженняхіn vіtro головним ферментом, що відповідає за обмежену метаболічну трансформацію ситагліптину, був визнаний ізофермент системи цитохрому CYP3A4, окрім того певну участь бере також ізофермент CYP2C8. Данііn vitro свідчать, що ситагліптин не пригнічує ізоферменти CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 і 2B6 та не індукує ізоферменти СYP3А4 і СYP1А2.

Метформін.Метформін виводиться в незміненому стані із сечею. Метаболітів у людському організмі не виявлено.

Виведення

Ситагліптин.Після прийому [14С]-міченого ситагліптину всередину практично вся введена радіоактивність виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13%—через кишечник і 87%—із сечею. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100мг становить приблизно 12,4години, нирковий кліренс—приблизно 350мл/хв. Ситагліптин може накопичуватися у мінімальних кількостях і лише після багаторазового прийому.

Виводиться ситагліптин здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспортуванні ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом OCT-2 або ОАТ-1 чи транспортерів РЕРТ1/2, не інгібує транспорт, опосередкований ОАТ3 або р-глікопротеїном. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину, тому, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну.

Метформін.Нирковий кліренс метформіну становить >400мл/хв; це означає, що лікарський засіб виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить близько 6,5години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів:

Пацієнти з цукровим діабетом II типу

Ситагліптин.Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із цукровим діабетом II типу подібна до фармакокінетики у здорових добровольців.

Метформін.При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет II типу та здорових добровольців однакові, кумуляції лікарського засобу при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається.

Пацієнти із порушенням функції нирок

Ситагліптин.У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥30 до ≤45мл/хв) відзначали збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно у 2 рази, а в пацієнтів з тяжкою (ШКФ <30мл/хв) й термінальною стадією (на гемодіалізі) ниркової недостатності значення AUC зростало у 4 рази. Ситагліптин дуже помірно виводиться під час гемодіалізу (за сеанс гемодіалізу тривалістю 3-4години, який починали через 4години після застосування лікарського засобу, з організму виводилося приблизно 13,5% прийнятої дози ситагліптину).

Метформін.У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період плазмового напіввиведення лікарського засобу подовжується, а нирковий кліренс знижується (див. «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ситагліптин.Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (≤9 балів за шкалою Чайлда—П’ю) корекція дози ситагліптину не потрібна. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлда—П’ю). Оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується впливу на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Метформін.Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу залежно від віку пацієнта. Вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У пацієнтів літнього віку (65-80 років) концентрація ситагліптину в плазмі крові приблизно на 19% вища за цей показник у більш молодих пацієнтів.

Діти

Фармакокінетика ситагліптину (разова доза 50 мг, 100 мг або 200 мг) була досліджена у дітей (віком від 10 до 17 років включно) з цукровим діабетом 2 типу. У цій популяції показники AUC ситагліптину в плазмі при застосуванні відкоригованої дози були приблизно на 18 % нижчими порівняно з такими у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу при застосуванні дози 100 мг. Дослідження застосування ситагліптину дітям віком до 10 років не проводилось.

Клінічні характеристики

Показання.Для лікування дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу:

· Лікарський засіб Тиновія М® показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні монотерапії метформіном у максимальній переносній дозі, а також пацієнтам, які уже отримують лікування комбінацією ситагліптину і метформіну.

· Лікарський засіб Тиновія М® показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносній дозі та сульфонілсечовиною.

· Лікарський засіб Тиновія М® показаний у комбінації з агоністами рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ) (наприклад тіазолідиндіоном) (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносній дозі та агоністом PPAR-γ.

· Лікарський засіб Тиновія М® також показаний пацієнтам, які приймають інсулін (комбінація трьох лікарських засобів), як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на фоні лікування стабільною дозою інсуліну і метформіном.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

· Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).

· Діабетична прекома.

· Тяжка ниркова недостатність (рШКФ<30мл/хв) (див. розділ «Особливості застосування. Функція нирок»).

· Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. розділ «Особливості застосування»).

· Гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

· Порушення функції печінки.

· Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

· Період грудного годування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних показників ситагліптину або метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії лікарського засобу з іншими препаратами не проводили; однак такі дослідження були проведені окремо з активними речовинами —ситагліптином і метформіном.

Не рекомендується сумісне застосування

Алкоголь.Алкогольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у разі голодування, недостатнього харчування або порушення функції печінки.

Контрастні речовини, що містять йод

Застосування лікарського засобу слід припинити до або під час радіологічного дослідження і починати прийом не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів під час застосування

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик лактоацидозу, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), в тому числі інгібітори селективної циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на загальні транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (наприклад інгібіторів органічного катіонного переносника-2 [OCT2] / мультипереносника препаратів і переносника токсинів екструзії [MATE], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може призвести до збільшення системного впливу метформіну та збільшити ризик лактоацидозу. Слід розглянути переваги і ризики сумісного застосування. Необхідний ретельний глікемічний контроль, регулювання дози в межах рекомендованого дозування і зміни в лікуванні цукрового діабету, коли ці лікарські засоби застосовують одночасно.

Глюкокортикостероїди (системної та місцевої дії), бета-2-агоністи та діуретики мають власний потенціал гіперглікемічної активності. Пацієнта необхідно проінформувати про це та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. Якщо потрібно, слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози в крові. Якщо потрібно, слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Вплив інших лікарських засобів на ситагліптин

Дані, наведені нижче, свідчать про низький ризик виникнення клінічно значимих взаємодій.

Дослідженняin vitro показали, що головними ферментами, які беруть участь у частковому метаболізмі ситагліптину, є ферменти системи цитохрому CYP3А4 за участю CYP2C8. У пацієнтів із нормальною функцією нирок метаболізм (включаючи CYP3А4) відіграє лише невелику роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більш суттєву роль в елімінації ситагліптину при тяжкій та термінальній стадії ниркової недостатності. Тому потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінювати фармакокінетику ситагліптину у таких пацієнтів. Вплив потужних інгібіторів CYP3A4 у пацієнтів із нирковою недостатністю під час досліджень не вивчався.

Дослідження транспортуin vitro показали, що ситагліптин є субстратом р-глікопротеїну і транспортера органічних аніонів третього типу (OAT-3).І n vitroОАТ-3-опосередкований транспорт ситагліптину пригнічувався під дією пробенециду, хоча ризик клінічно значимих реакцій взаємодії вважається низьким. Одночасне застосування інгібіторів ОАТ-3 і ситагліптинуin vivo не вивчалось.

Циклоспорин. У ході дослідження одночасного прийому разової дози ситагліптину 100мг і разової пероральної дози циклоспорину 600мг спостерігалося збільшення AUC та Сmax ситагліптину приблизно на 29% і 68% відповідно. Зазначені зміни фармакокінетики ситагліптину не вважаються клінічно значимими. Кліренс ситагліптину суттєво не змінювався. Також при застосуванні інших інгібіторів р-глікопротеїну значимі реакції взаємодії не очікуються.

Вплив ситагліптину на інші лікарські засоби

Даніin vitro показують, що ситагліптин не пригнічує і не індукує ізоферменти CYP450. У ході досліджень ситагліптин не виявив суттєвого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, розиглітазону, варфарину, а також пероральних контрацептивів; ситагліптин має низьку здатність до взаємодій із субстратами CYP3А4, CYP2С8 або CYP2С9 і транспортерів органічних катіонів. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину і, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну в умовахin vivo

Дигоксин. Ситагліптин слабко впливає на концентрації дигоксину у плазмі крові. Після прийому 0,25мг дигоксину одночасно зі 100мг ситагліптину щодня протягом 10 днів показник AUC дигоксину збільшувався в середньому на 11%, а Сmax — в середньому на 18%. Коригувати дозу дигоксину не рекомендується. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів із ризиком токсичних проявів дигоксину, якщо дигоксин призначається одночасно із ситагліптином.

Особливості застосування.

Лікарський засіб Тиновія М® не застосовують для лікування цукрового діабету І типу або діабетичного кетоацидозу.

Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту — постійний сильний біль у животі. Купірування симптомів панкреатиту спостерігалося після відміни ситагліптину (з підтримувальною терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкі випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосування лікарського засобу Тиновія М® та інших лікарських засобів, що можуть спровокувати гострий панкреатит. Якщо гострий панкреатит підтверджений, не слід починати застосування лікарського засобу Тиновія М®. Пацієнтам з історією панкреатиту слід проявляти обережність.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає під час гострого погіршення функції нирок або кардіореспіраторного захворювання, або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок і збільшує ризик лактоацидозу. У разі зневоднення (тяжка діарея або блювання, лихоманка або зменшення вживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити і звернутися до лікаря.

Застосування лікарських засобів, які можуть різко погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивних, сечогінних та НПЗЗ), слід починати з обережністю пацієнтам, що приймають метформін. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу включають зловживання алкоголем, печінкову недостатність, неадекватно контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти та/або їхні піклувальники повинні бути проінформовані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м’язовими судомами, астенією та гіпотермією з подальшою комою. У разі виникнення таких симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну і негайно звернутися до лікаря. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові (<7,35), підвищення рівня лактату в плазмі (>5ммоль/л) і збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват.

Гіпоглікемія

При прийомі лікарського засобуТиновія М® в комбінації з інсуліном та сульфонілсечовиною існує ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини або інсуліну.

Функція нирок

ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно протягом терапії лікарським засобом Тиновія М® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Тиновія М® протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності, пацієнтам з ШКФ <30мл/хв. Застосування лікарського засобу слід тимчасово припинити, якщо є ймовірність змін функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Реакції гіперчутливості

Постмаркетингові повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин, включають: анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри, у т. ч. синдром Стівенса—Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших трьох місяців застосування ситагліптину й іноді — після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіперчутливості, слід відмінити препарат, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозний пемфігоїд

Протягом постмаркетингового спостереження були отримані повідомлення про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, що приймають інгібітори ДПП-4, включаючи ситагліптин. Якщо є підозра на бульозний пемфігоїд, застосування препарату слід припинити.

Хірургічні втручання

Прийом лікарського засобу Тиновія М® потрібно припинити до операції під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше ніж через 48годин після операції або відновлення перорального харчування і за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали стабільною (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування йодовмісних контрастних препаратів

Внутрішньосудинне введення контрастної речовини, що містить йод, може спричинити контрастіндуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Прийом лікарського засобу Тиновія М® слід припинити до або під час радіологічного дослідження і відновити не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури і тільки за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали задовільною (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зміна клінічного статусу пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом II типу

Якщо у пацієнта з контрольованим цукровим діабетом II типу під час прийому лікарського засобу Тиновія М® з’являються патологічні відхилення лабораторних показників або клінічні захворювання (особливо невстановлені та ті, що не піддаються чіткій ідентифікації), необхідно негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз за результатами аналізу сироватки крові на електроліти та кетони, за рівнем глюкози, а також за показником рН крові та концентрацією лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології подальший прийом лікарського засобу Тиновія М® відміняють та вживають заходів щодо корекції ацидозу.

Інші застереження

Метформін може знижувати рівень вітаміну B12 у сироватці крові. Ризик зниження рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або за наявності інших факторів, які спричиняють дефіцит вітаміну В12. У разі підозри на дефіцит вітаміну B12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну B12 у сироватці крові. Пацієнтам із факторами ризику дефіциту вітаміну В12 може бути потрібен періодичний контроль рівня вітаміну В12. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт його переносить і немає протипоказань, з корекційним лікуванням дефіциту вітаміну В12 відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Вміст натрію

Таблетка 50/500 мг містить менше 1 ммоль натрію (23мг), тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Таблетка 50/1000 мг містить менше 1 ммоль натрію (23мг), тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Належних даних щодо застосування ситагліптину вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність високих доз ситагліптину.

Деякі дані вказують на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не асоціюється із підвищеним ризиком вроджених аномалій розвитку плода/дитини. Дослідження метформіну на тваринах не демонструють шкідливого впливу лікарського засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи чи постнатальний розвиток.

Лікарський засіб не слід застосовувати під час вагітності. Якщо пацієнтка бажає завагітніти або вже завагітніла, лікування препаратом Тиновія М® необхідно якомога скоріше припинити і перейти на інсулінотерапію.

Грудне г одуванн я .Жодних досліджень комбінації діючих речовин лікарського засобу на тваринах у період лактації не проводилось. У дослідженнях, проведених з обома діючими речовинами окремо, і ситагліптин, і метформін виділялись у молоко щурів.Метформін у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко людини. Невідомо, чи проникає ситагліптин у грудне молоко. Тому лікарський засіб Тиновія М® не можна застосовувати жінкам у період годування грудьми (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність. Дані, отримані з досліджень на тваринах, не вказують на вплив лікування ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Дані досліджень за участю людей відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб не впливає або впливає вкрай слабко на здатність керувати автомобілем чи працювати з механічними засобами. Однак слід враховувати, що під час застосування ситагліптину відмічалися запаморочення та сонливість, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Крім того, пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії у разі застосування лікарського засобу Тиновія М® в комбінації з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування.Лікарський засіб слід застосовувати 2 рази на добу одночасно з їжею для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), пов’язаних з метформіном.

Режим дозування лікарського засобу Тиновія М® потрібно підбирати індивідуально, з урахуванням поточної терапії, ефективності та переносності, не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози ситагліптину — 100мг.

Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ>90мл/хв).

Наявні дозування лікарського засобу:

50мг ситагліптину / 500мг метформіну гідрохлориду;

50мг ситагліптину / 1000мг метформіну гідрохлориду.

Для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном у максимальній перенос н ій дозі

Початкова рекомендована доза лікарського засобу Тиновія М® для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю при монотерапії метформіном, повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100мг (тобто по 50мг 2 рази на добу) плюс поточну дозу метформіну.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому ситагліптину та метформіну

У разі переходу з лікування ситагліптином і метформіном як монопрепаратами початкова доза лікарського засобу Тиновія М® повинна бути еквівалентною дозі, у якій застосовували окремо ситагліптин та метформін.

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні максимальною перенос н ою дозою метформіну і похідн ою сульфонілсечовини

Доза лікарського засобу Тиновія М® повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптину 100мг (тобто по 50мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. Пацієнтам, які застосовують лікарський засіб Тиновія М® у комбінації із сульфонілсечовиною, може бути потрібна нижча доза сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією метформіну у максимальній перенос н ій дозі та агоністом PPAR-γ

Доза лікарського засобу Тиновія М® повинна забезпечити добову дозу ситагліптину 100мг (тобто по 50мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну.

Для пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю при лікуванні комбінацією інсуліну та метформіну у максимальній перенос н ій дозі

Доза лікарського засобу Тиновія М® повинна забезпечити добову дозу ситагліптину 100мг (тобто по 50мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. При застосуванні лікарського засобу Тиновія М® з інсуліном доцільно знизити поточну дозу інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти повинні продовжувати дотримуватися спеціальної дієти з адекватним розподілом споживання вуглеводів протягом дня. Пацієнти з надмірною масою тіла повинні продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти.

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Пацієнти з помірним порушенням функції нирок (ШКФ≥60мл/хв) не потребують корекції дози. ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, а надалі щонайменше 1 раз на рік. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності і у літніх людей порушення функції нирок слід оцінювати частіше, наприклад кожні 3−6 місяців.

Максимальну добову дозу метформіну краще розділити на 2−3 прийоми. Фактори, які збільшують ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»), слід розглянути до призначення метформіну пацієнтам з ШКФ<60мл/хв.

Якщо відсутній лікарський засіб Тиновія М® з прийнятним дозуванням, слід використовувати окремі компоненти замість фіксованої комбінації.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Тиновія М® не слід призначати пацієнтам із печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Оскільки метформін та ситагліптин виводяться нирками, лікарський засіб Тиновія М® слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку. Щоб запобігти лактоацидозу, пов’язаному з метформіном, необхідно контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Діти

Лікарський засіб Тиновія М® не слід застосовувати дітям віком від 10 до 17 років включно через недостатню ефективність. Наявні на цей час дані наведено у розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості». Дослідження застосування лікарського засобу Тиновія М® дітям віком до 10 років не проводилось.

Передозування.

Під час досліджень за участюздорових добровольців разові дози ситагліптину до 800мг переносилися добре. При застосуванні дози 800мг спостерігалося незначне подовження QTc, що не розглядалося як клінічно значиме. Немає досвіду застосування доз, що перевищують 800мг, під час клінічних досліджень. У ході досліджень не спостерігалося побічних реакцій, пов’язаних із дозою лікарського засобу, при застосуванні до 600мг на добу протягом 10 днів та 400мг протягом 28 днів.

Значне передозування метформіну (або супутні ризики розвитку лактоацидозу) може призводити до лактоацидозу, що вимагає невідкладної медичної допомоги і лікування в стаціонарі. Найбільш ефективним методом виведення лактату і метформіну є гемодіаліз.

У ході досліджень за сеанс гемодіалізу тривалістю 3-4 години із організму виводилося приблизно 13,5% дози лікарського засобу. За клінічних показань проводять тривалий гемодіаліз. Невідомо, чи виводиться ситагліптин за допомогою перитонеального діалізу.

У разі передозування лікарського засобу Тиновія М® необхідно розпочати стандартні підтримувальні заходи: видалення з кишкового тракту неабсорбованого лікарського засобу, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення підтримуювальної терапії за потреби.

Побічні реакції.

Не проводилися клінічні дослідження терапії лікарським засобом Тиновія М®, проте була продемонстрована біоеквівалентність лікарського засобу Тиновія М® і ситагліптину та метформіну, які застосовують сумісно (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит і алергічні реакції. Відомо про випадки гіпоглікемії при застосуванні лікарського засобу в комбінації з сульфонілсечовиною (13,8%) та інсуліном (10,9%).

Ситагліптин і метформін

Побічні реакції зазначено за термінологією MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності] і розподілено за системами органів. Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Частота виникнення побічних реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи:рідко: тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: частота невідома: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції*†.

Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто: гіпоглікемія†.

Порушення з боку нервової системи:нечасто: сонливість.

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння: частота невідома: інтерстиціальне захворювання легенів*.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота, метеоризм, блювання; нечасто: діарея, запор, біль у верхньому відділі ШКТ; частота невідома: гострий панкреатит*†‡, летальний і нелетальний геморагічний і некротичний панкреатит*†.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто: свербіж*; частота невідома: ангіоневротичний набряк*†, висип*†, кропив’янка*†, шкірний васкуліт*† ексфоліативні стани шкіри, включаючи синдром Стівенса— Джонсона*† бульозний пемфігоїд*†.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: частота невідома: артралгія*, міалгія*, біль у кінцівках*, біль у спині*, артропатія*.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи:частота невідома: погіршення функції нирок* , гостра ниркова недостатність*.

* Побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження.

†Див. розділ «Особливості застосування».

‡ Див. «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS» нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Нижчезазначені побічні реакції частіше спостерігалися під час комбінованого застосування ситагліптину і метформіну з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж під час окремого застосування ситагліптину і метформіну:

− гіпоглікемія (дуже часто при застосуванні з сульфонілсечовиною або інсуліном);

− запор (часто при застосуванні з сульфонілсечовиною);

− периферичний набряк (часто при застосуванні з піоглітазоном);

− головний біль та сухість у роті (нечасто при застосуванні з інсуліном).

Ситагліптин

У ході дослідження застосування ситагліптину 100мг один раз на добу порівняно з плацебо повідомлялося про головний біль, гіпоглікемію, запор і запаморочення. Принаймні у 5% випадків (незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням лікарського засобу) виникали інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялося про остеоартрит і біль у кінцівках (на 0,5% більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою).

Метформін

В ході досліджень та постмаркетингового вивчення терапії метформіном повідомлялося про дуже часті випадки побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Нудота, блювання, діарея, біль у відділі ШКТ та втрата апетиту виникали дуже часто на початку лікування і здебільшого зникали раптово. Також повідомлялося про металевий присмак (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив’янку, еритему, свербіж (дуже рідко); зниження рівня / дефіцит вітаміну В12 (часто) (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

За даними наукових публікацій, у клінічних дослідженнях застосування лікарського засобу дітям віком від 10 до 17 років включно з цукровим діабетом 2 типу профіль побічних реакцій був загалом порівнянним з таким у дорослих. У дітей, які застосовували або не застосовували фоновий інсулін, ситагліптин підвищував ризик розвитку гіпоглікемії.

Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS

Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину TECOS охоплювало 7332 пацієнти, які отримували ситагліптин у дозі 100мг на день (або 50мг на день, якщо швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥30 і <50мл/хв/1,73м2), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо. Обидва лікарські засоби були додані до основної терапії відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA1c і факторів ризику для серцево-судинної системи. Загальна частота серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була подібна до такої у пацієнтів, які отримували плацебо.

У популяції всіх пацієнтів, що були рандомізовані для отримання лікування, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7% у пацієнтів, що отримували ситагліптин, і 2,5% у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину на етапі включення, частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, і 0,7% в групі плацебо. Частота підтверджених випадків панкреатиту становила 0,3% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, і 0,2% в групі плацебо.

Постмаркетинговий досвід

Під час постмаркетингового застосування ситагліптину або метформіну було виявлено побічну реакцію тубулоінтерстиціальний нефрит.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці при температуріне вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua