ПЕРИНДОПРИЛ 5 КРКА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Периндоприл 5 KРKA

Периндоприл 10 KРKA

(Perindopril 5 KRKA

Perindopril 10 KRKA)

Склад:

діюча речовина:периндоприл;

1 таблетка містить периндоприлу аргініну 5 мг або 10 мг, що відповідає 3,395 мг або 6,790 мг периндоприлу відповідно;

допоміжні речовини: кальцію хлорид, гексагідрат; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза мікрокристалічна, тип 112; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська формаТаблетки.

Основні фізико-хімічні властивості :

таблетки по 5 мг: білі або майже білі таблетки капсулоподібної форми з рискою з обох боків. На одній стороні таблетки нанесено маркування V1 - V з одного боку риски та 1 з іншого боку риски.

таблетки по 10 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки з маркуванням V2 на одній стороні таблетки.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Периндоприл є інгібітором АПФ, який перетворює ангіотензин I на ангіотензин II. Ангіотензинперетворювальний фермент, або кіназа, є ексопептидазою, що дає можливість перетворювати ангіотензин I на ангіотензин II, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду. Гальмування активності ангіотензинперетворювального ферменту призводить до зменшення концентрації ангіотензину II у плазмі крові, підвищення активності реніну у плазмі крові (за рахунок пригнічення негативного зворотного зв’язку на вивільнення реніну) і зниження секреції альдостерону. Оскільки ангіотензинперетворювальний фермент блокує брадикінін, гальмування активності цього ферменту призводить до збільшення активності циркулюючої та локальної калікреїн-кінінової системи, а отже, - до активації системи простагландинів. Такий механізм сприяє дії інгібіторів АПФ щодо зниження артеріального тиску і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл в організмі перетворюється на активний метаболіт - периндоприлат. Інші метаболіти не демонструють активності в інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Клінічна ефективність та безпека

Артеріальна гіпертензія

Периндоприл проявляє активність при слабкій, помірній і тяжкій артеріальній гіпертензії. Він знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск як у положенні пацієнта лежачи, так і в положенні стоячи.

Периндоприл знижує загальний периферичний опір, що призводить до зменшення системного артеріального тиску. Збільшення периферичного кровообігу відбувається практично без зміни частоти серцевих скорочень. Як правило, збільшується нирковий кровотік, при цьому швидкість клубочкової фільтрації практично не змінюється.

Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-6 годин після однократного прийому та зберігається щонайменше 24 години: співвідношення Т/Р (максимальна ефективність/мінімальна ефективність упродовж доби) периндоприлу становить 87-100 %. Артеріальний тиск знижується швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без тахіфілаксії.

У разі припинення застосування периндоприлу ефекту відміни не виникає.

Периндоприл зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

Клінічні дослідження довели, що периндоприл має судинорозширювальні властивості. Він покращує еластичність великих артерій та зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих артерій.

Комбінована терапія з тіазидним діуретиком проявляє адитивний синергійний ефект. Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика також зменшує ризик гіпокаліємії, спричиненої діуретиком.

Серцева недостатність

Периндоприл полегшує роботу серця шляхом зменшення перед- та післянавантаження на серце.

Дослідження з участю пацієнтів із серцевою недостатністю продемонстрували:

- зменшення тиску наповнення правого та лівого шлуночків,

- зниження системного периферичного опору,

- збільшення серцевого індексу та покращення серцевого викиду,

У ході порівняльних досліджень перше призначення 2,5 мг периндоприлу пацієнтам із серцевою недостатністю легкого та середнього ступеня не було пов’язане з будь-яким достовірним зниженням артеріального тиску порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Пацієнти з цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі

Мультицентрове інтернаціональне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження PROGRESS визначило переваги 4-річного лікування периндоприлом (у монотерапії або у комбінації з індапамідом) щодо запобігання повторному інсульту у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі.

Первинною кінцевою точкою був інсульт.

Після 2 тижнів (періоду run-in) прийому периндоприлу тертбутиламіну у дозі 2мг (що є еквівалентним периндоприлу аргініну 2,5 мг) 1 раз на добу та наступних 2тижнів прийому у дозі 4 мг (що є еквівалентним периндоприлу аргініну 5 мг) 1раз на добу, 6105 пацієнтів було рандомізовано на дві групи: в одній групі пацієнти приймали плацебо (n=3054), а в іншій периндоприл тертбутиламін 4 мг (що є еквівалентним периндоприлу аргініну 5 мг) у монотерапії або в комбінації з індапамідом (n=3051). Індапамід додавали пацієнтам, які мали показання до призначення діуретика та не мали протипоказань до його призначення.

Цю терапію призначали на додаток до традиційного лікування інсульту та/або артеріальної гіпертензії або будь-яких інших патологічних станів.

Усі пацієнти, які приймали участь у дослідженні, мали цереброваскулярні захворювання в анамнезі (інсульт або транзиторна ішемічна атака) протягом останніх 5 років. Артеріальний тиск не був критерієм для включення у дослідження: 2916 пацієнтів були з артеріальною гіпертензією, 3189 пацієнтів були з нормальним артеріальним тиском.

Після 3,9 року (у середньому) спостереження артеріальний тиск систолічний/діастолічний зменшився у середньому на 9,0/4,0 мм рт. ст. та ризик повторних інсультів (як ішемічних так і геморагічних) достовірно знизився на 28% (95 % CI [17;38], p<0,0001) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (10,1% порівняно з 13,8 %).

Також відзначалося достовірне зниження ризику виникнення:

- летального або інвалідизуючого інсульту (4 % порівняно з 5,9 %, що відповідає зниженню ризику на 33 %);

- загальної кількості значних кардіоваскулярних подій, які складаються з кардіоваскулярної смерті, нелетального інфаркту міокарда та нелетального інсульту (15 % порівняно з 19,8%, що відповідає зниженню ризику на 26%);

- деменції, що виникає внаслідок інсульту (1,4 % порівняно з 2,1%, що відповідає зниженню ризику на 34 %), та тяжких порушень когнітивної функції, що виникають унаслідок інсульту (1,6 % порівняно з 2,8%, що відповідає зниженню ризику на 45 %);

- значних коронарних подій, включаючи нелетальний інфаркт міокарда або летальний наслідок, що відбувся через ішемічну хворобу серця (3,8% порівняно з 5%, що відповідає зниженню ризику на 26 %).

Ці терапевтичні переваги спостерігались у пацієнтів незалежно від наявності/відсутності артеріальної гіпертензії, незалежно від віку, статі, типу інсульту або наявності цукрового діабету. Результати дослідження PROGRESS показали, що після 5-річного лікування можна уникнути виникнення одного інсульту серед кожних 23 пацієнтів та одного серйозного кардіоваскулярного ускладнення серед кожних 18 пацієнтів.

Пацієнти зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС)

EUROPA - це міжнародне мультицентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження, яке тривало 4 роки. 12218 пацієнтів віком від 18 років були рандомізовані на групи: 6110 пацієнтів приймали 8 мг периндоприлу та 6108 пацієнтів приймали плацебо. У дослідженні приймали участь пацієнти з підтвердженою ішемічною хворобою серця та без клінічних симптомів серцевої недостатності. Загалом 90 % пацієнтів перенесли в анамнезі інфаркт міокарда та/або операцію з реваскуляризації. Більшість пацієнтів у дослідженні отримувала периндоприл як додаток до стандартної терапії: дезагрегантів, гіполіпідемічних препаратів та β-блокаторів.

Основним критерієм ефективності було встановлено сукупну оцінку виникнення серцево-судинної летальності, нелетального інфаркту міокарда та/або зупинки серця з подальшим успішним запуском. Лікування периндоприлом у дозі 8 мг (що еквівалентно периндоприлу аргініну 10 мг) один раз на добу призвело до достовірного абсолютного зменшення показника первинної кінцевої точки дослідження на 1,9 % (зменшення відносного ризику на 20 %, 95 % СІ [9,4; 28,6] - p<0,001).

У пацієнтів з інфарктом міокарда та/або реваскуляризацією в анамнезі спостерігалося абсолютне зниження на 2,2 % показника первинної кінцевої точки, що відповідає зниженню відносного ризику на 22,4 % (95 % СІ [12,0; 31,6] - p<0,001) порівняно до плацебо.

Застосування дітям

Безпеку та ефективність застосування периндоприлу у дітей та підлітків до 18 років встановлено не було.

У відкритому клінічному дослідженні без груп порівняння 62 дітям віком від 2 до 15 років, у яких швидкість клубочкової фільтрації становила > 30 мл/хв/1,73 м2, призначали периндоприл у середній дозі 0,07 мг/кг. Дозу препарату підбирали індивідуально, з підвищенням до максимальної 0,135 мг/кг/добу залежно від профілю пацієнта та відповіді артеріального тиску на лікування. 59 пацієнтів приймали участь у дослідженні протягом 3 місяців, 36 пацієнтів продовжили лікування як мінімум до 24 місяців (середня тривалість дослідження 44 місяці). Систолічний та діастолічний артеріальний тиск залишався стабільним (від моменту включення пацієнта у дослідження до останнього візиту) у пацієнтів, які попередньо лікувалися іншими антигіпертензивними препаратами та знижувався у пацієнтів, які попередньо не отримували лікування. Більше 75 % дітей мали систолічний та діастолічний артеріальний тиск нижче 95-го перцентиля під час їх останнього візиту у дослідженні. Профіль безпеки застосування у дітей відповідав відомому профілю безпеки периндоприлу.

Дані клінічних досліджень при подвійній блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — дослідження з участю пацієнтів із серцево-судинним чи цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження з участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Дослідження не виявили значущого сприятливого впливу для пацієнтів із захворюваннями нирок та/або серцево-судинної системи і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначали підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із використанням кінцевих точок серцево-судинного захворювання та захворювання нирок) — дослідження переваг лікування при додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецептора ангіотензину ІІ пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та/або хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням. Дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Летальність від серцево-судинних захворювань, випадки виникнення інсульту а також повідомлення про небажані явища і серйозні ускладнення (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були найчастішими у групі, яка приймала аліскірен, порівняно з групою плацебо.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період напіврозпаду периндоприлу у плазмі крові становить 1 годину.

Периндоприл є проліками. 27% загальної кількості прийнятого периндоприлу визначається в крові у вигляді активного метаболіту - периндоприлату. Крім активного метаболіту - периндоприлату - препарат утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години після прийому.

Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, отже, зменшується його біодоступність, тому добову дозу периндоприлу рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою.

Відзначається лінійна залежність між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Розподіл

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20 %, головним чином ‒ з ангіотензинперетворювальним ферментом, але цей показник є дозозалежним.

Виведення

Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у плазмі крові настає через 4 дні від початку лікування.

Особливі групи пацієнтів

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Рекомендовано підбирати дозу для пацієнтів із нирковою недостатністю, враховуючи ступінь недостатності (кліренсу креатиніну).

Діалізний кліренс периндоприлату - 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у пацієнтів із цирозом печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання.

- Артеріальна гіпертензія.

- Серцева недостатність.

- Запобігання виникненню повторного інсульту у пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями.

- Запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з документально підтвердженою стабільною ішемічною хворобою серця. Довготривале лікування зменшує ризик виникнення інфаркту міокарда та серцевої недостатності (за результатами дослідження EUROPA).

Пр отипоказання.

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого інгредієнта препарату, а також до інших інгібіторів АПФ.

- Наявність ангіоневротичного набряку в анамнезі, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк. Вагітні або жінки, які планують вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен пацієнтам з цукровим діабетом, або з порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <60мл/хв/1,73м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном. Лікарський засіб не слід застосовувати протягом 36 годин до або після останнього прийому сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Екстракорпоральні лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання»і «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, які підвищують ризик ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Незважаючи на те, що рівень калію в сироватці зазвичай залишається у межах норми, деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити виникнення гіперкаліємії, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, як амілорид. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії. Тому одночасне застосування цих препаратів не рекомендується. Якщо одночасне застосування показане, їх слід застосовувати з обережністю та ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові.

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Аліскірен

У пацієнтів із цукровим діабетом або у пацієнтів з порушеннями функції нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Екстракорпоральне лікування призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як високопроточні мембрани для діалізу або гемофільтрації (наприклад, поліакрилові мембрани) та для аферезу ліпопротеїдів низької щільності з декстрансульфатом, що може призвести до підвищення ризику виникнення тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності такого лікування слід розглянути можливість використання діалізних мембран різного типу або призначення різних класів антигіпертензивних препаратів.

Одночасне застосування не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»)

Аліскірен: у будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів із порушеннями функції нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину:за даними літератури відомо, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно до монотерапії препаратами, що впливають на РААС. Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітору АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках та під ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин:підвищення ризику виникнення побічних реакції, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад тріамтерен, амілорид), солі калію.

Виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Вищезазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом. Але якщо одночасне призначення вищезазначених речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та ретельно контролювати рівень калію сироватки крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. пункт«Одночасне застосування, яке потребує особливої уваги»

Літій

При застосуванні інгібіторів АПФ з препаратами літіюможливе оборотне підвищення концентрації літію у плазмі крові і, відповідно, підвищення ризику його токсичної дії. Не рекомендується застосовувати периндоприл з препаратами літію. У разі доведеної необхідності такого призначення обов’язково слід ретельно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби)

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Баклофен:посилення антигіпертензивного ефекту. У разі необхідності слід контролювати артеріальний тиск та адаптувати дозу антигіпертензивних засобів.

Діуретики, які не містять калій

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом), або необхідно призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретикаприйомінгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)

При одночасному застосуванні еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50мг на добу з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів із серцевою недостатністюІІ-ІV функціональних класів за шкалою Нью-Йоркською кардіологічної асоціації (NYHA) і фракцією викиду <40%, які раніше приймали інгібітори АПФ та петльові діуретики, існує ризик виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у разі недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації. Перед початком застосування такої комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи ацетилсаліцилову кислоту≥3г/добу. Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ такими як: ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід відновити водний баланс, а також необхідно приділити увагу моніторингу функції нирок одразу після призначення комбінованої терапії та періодично надалі.

Одночасне застосування, що потребує деякої уваги

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори: одночасне застосування антигіпертензивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Одночасне застосування деякиханестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметикиможуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Препарати золота: нітратоподібна реакція (симптомами є: почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) виникає рідко у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат).

Особливості застосування.

Стабільна ішемічна хвороба серця

Якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом відбувся епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення ризик/користь, перш ніж вирішувати питання щодо продовження терапії.

Артеріальна гіпотензія

Прийом інгібіторів АПФ може спричинити зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією та є більш вірогідною у пацієнтів з гіповолемією, у тих, хто приймає діуретики, перебуває на дієті з обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або блюванням або у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Симптоматична артеріальна гіпотензія є більш вірогідною у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, із супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії найбільш вірогідне у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз пацієнтам необхідно перебувати під ретельним наглядом лікаря (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Такі самі застереження існують для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.

При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9% (9мг/мл) розчин натрію хлориду. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого застосування препарату, який зазвичай можна застосовувати без будь-яких перешкод після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском периндоприл може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Цей ефект є передбачуваним і зазвичай не потребує відміни препарату. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може виникнути необхідність зниження дози або відміни препарату.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Порушення функції нирок

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу призначати відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а далі - залежно від відповіді пацієнта на лікування. Моніторинг калію та креатиніну є звичайним стандартом для таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає на початку застосування інгібіторів АПФ, може призвести до порушення функції нирок, у деяких випадках - із виникненням гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалося збільшення рівнів сечовини крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення лікування. Це особливо стосується пацієнтів із нирковою недостатністю. При наявності супутньої реноваскулярної гіпертензії ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності підвищується. Для таких пацієнтів лікування слід розпочинати під ретельним спостереженням лікаря з маленьких доз та з обережним титруванням доз. Враховуючи вищесказане, лікування діуретиками може сприяти виникненню артеріальної гіпотензії, тому їх потрібно відмінити та проводити моніторинг функції нирок у перші тижні лікування периндоприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося підвищення сечовини крові та креатиніну сироватки крові, зазвичай незначне та тимчасове, особливо коли периндоприл призначали одночасно з діуретиком. Але це більш характерно для пацієнтів з уже існуючою нирковою недостатністю. Може стати необхідним зниження дози та/або відміна діуретика та/або периндоприлу.

Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран та приймають супутню терапію інгібіторами АПФ, виникали реакції анафілактичного типу. Таким пацієнтам слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.

Пацієнти після трансплантації нирки

Досвід щодо призначення периндоприлу пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації ниркивідсутній.

Реноваскулярна гіпертензія

У разі призначення інгібіторів АПФ пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки підвищується ризик виникнення гіпотензії та ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Сприятливим фактором може бути лікування діуретиками. Втрата функції нирок може проявлятися мінімальними змінами у рівні креатиніну сироватки крові навіть у пацієнтів зі стенозом артерії одної з нирок.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново відмінити препарат і встановити відповідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. У тих окремих випадках, коли набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта, як правило, покращується без лікування. Призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов`язаний з набряком гортані, може призвести до летальних наслідків. У випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що спричиняє обструкцію дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнтам слід знаходитись під ретельним медичним наглядом до повного зникнення симптомів, що виникли, та стабілізації стану.

Пацієнти в анамнезі, з ангіоневротичним набряком, що не був пов’язаний з прийомом інгібітору АПФ, знаходяться в групі підвищеного ризику щодо виникнення ангіоедеми під час прийому інгібітору АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомляли про рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку був встановлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Інтестинальний ангіоневротичний набряк необхідно виключити під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ.

Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Протипоказання»). Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36годин після прийому останньої дози периндоприлу. У разі припинення лікування сакубітрилом/валсартаном терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інших інгібіторів нейтральної ендопептидази (НЕП) (наприклад, рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсіролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряку дихальних шляхів або язика, з або без порушення дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) пацієнтам, які вже приймають інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ)

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрансульфату, можуть виникнути небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту, можуть виникати анафілактоїдні реакції. Цих реакцій можна уникнути при тимчасовому припиненні застосування інгібітору АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному проведенні провокаційних проб.

Печінкова недостатність

Випадки, коли на тлі прийому інгібітору АПФ розвивається синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує у швидкоплинний некроз печінки та іноді летальний наслідок, виникають рідко. Механізм розвитку цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулася жовтяниця або значне підвищення печінкових ферментів на тлі прийому інгібітору АПФ, необхідно припинити його прийом та отримати відповідне медичне обстеження і лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжливих факторів, особливо на тлі існуючого порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які у поодиноких випадках не відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо периндоприл призначати таким пацієнтам, рекомендовано періодично контролювати кількість лейкоцитів крові, а пацієнти мають знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, гарячку).

Расові особливості

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією з популяції афро-американців.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. За характеристиками кашель є непродуктивним, стійким та припиняється після відміни препарату. Кашель, спричинений прийомом інгібіторів АПФ, потрібно враховувати під час проведення диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія

Периндоприл може блокувати вторинне утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у пацієнтів при хірургічному втручанні або під час проведення анестезії препаратами, що спричиняють гіпотензію. Препарат слід відмінити за один день до хірургічного втручання. У разі виникнення артеріальної гіпотензії, якщо вважається, що вона спричинена зазначеним механізмом, стан хворого можна нормалізувати збільшенням об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік (понад 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм, або прийомом інших препаратів, які спричиняють підвищення концентрації калію в сироватці крові (наприклад гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/ сульфаметоксазол) і особливо антагоністів альдостерону або блокаторів рецепторів ангіотензину.

Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та з частим моніторингом рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, хворі на цукровий діабет

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій

Одночасний прийом літію та периндоприлу зазвичай не рекомендований (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій або замінники солі з калієм

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують дані, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не відповідатимуть на лікування антигіпертензивними препарами, які діють шляхом інгібування РААС. Тому призначення даного лікарського засобу не рекомендоване.

Вагітність

Інгібітори АПФ не слід розпочинати застосовувати у період під час вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має встановлений профіль безпеки для застосування у період під час вагітності. При встановленні вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, за необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа ембріона.

Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, мають знаходитися під ретельним наглядом через можливість виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Період годування груддю

Оскільки немає інформації щодо застосування периндоприлу у період годування груддю, застосування периндоприлу не рекомендується, а альтернативне лікування із більш дослідженим профілем безпеки у період годування груддю є кращими, особливо період годування новонароджених або недоношених немовлят.

Фертильність

Вплив на репродуктивну здатність або фертильність відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Периндоприл не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або механізмами, але окремі реакції, пов’язані з низьким артеріальним тиском, можуть виникати у деяких пацієнтів, особливо на початку лікування або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. Як результат, здатність керувати транспортними засобами або механізми може бути порушена.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання для застосування, профілю пацієнта та показників артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна гіпертензія

Периндоприл можна призначати у монотерапії або в комбінації з препаратами інших класів антигіпертензивних засобів (див.розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Рекомендована початкова доза становить 5 мг 1 раз на добу, вранці.

Пацієнтам із високою активністю РААС (особливо пацієнтам із реноваскулярною артеріальною гіпертензією, порушеннями водно-електролітного балансу, серцевою недостатністю або тяжкою артеріальною гіпертензією) може спостерігати надмірне зниження артеріального тиску після початкової дози. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза 2,5 мг під наглядом лікаря, якщо потрібно - в умовах стаціонару.

Через 1 місяць лікування дозу можна підвищити до максимальної дози 10 мг 1 раз на добу.

На початку терапії периндоприлом можливе виникнення симптоматичної гіпотензії, особливо у пацієнтів, які застосовують діуретики. Таким пацієнтам розпочинати лікування периндоприлом слід з обережністю, оскільки у них може бути дефіцит води та/або солі. Якщо це можливо, слід припинити застосування діуретика за 2-3 дні до початку лікування периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією, якщо не можна припиняти застосування діуретиків, лікування периндоприлом слід розпочинати з добової дози 2,5 мг. Для таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок та рівень калію у сироватці крові. Подальше підвищення дозування периндоприлу слід здійснювати залежно від показників артеріального тиску, а у разі необхідності лікування діуретиками можна відновити.

Пацієнтам літнього віку лікування слід розпочинати з дози 2,5 мг, яку можна підвищити до 5 мг через 1 місяць лікування, а потім, у разі необхідності, залежно від функцій нирок - до 10 мг з урахуванням функції нирок (див. таблицю нижче).

Симптоматична серцева недостатність

Пацієнтам із серцевою недостатністю, якимпериндоприл зазвичай призначають одночасно з діуретиком, що виводить калій, та/або дигоксином, та/або β-блокатором, лікування рекомендовано розпочинати під ретельним медичним наглядом та з початкової дози 2,5 мг, яку слід приймати вранці. Через 2 тижні за умови доброї переносимості препарату дозу можна підвищити до 5 мг 1 раз на добу. Дозу підбирати індивідуально, залежно від клінічного стану пацієнта.

Лікування пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю та інших пацієнтів із групи високого ризику (з порушенням функцій нирок та схильністю до порушень рівня електролітів, пацієнтів, які отримують одночасну терапію діуретиками та/або вазодилататорами) слід розпочинати під ретельним медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з високим ризиком виникнення симптоматичної гіпотензії, зокрема у пацієнтів із дефіцитом електролітів з гіпонатріємією або без неї, у пацієнтів із гіповолемією або у тих, хто отримував інтенсивну терапію діуретиками, слід провести корекцію вищезазначених станів, якщо можна, до початку терапії периндоприлом. Артеріальний тиск, функцію нирок та рівень калію у сироватці крові слід ретельно контролювати до початку та в ході лікування периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»).

Запобігання виникненню повторного інсульту у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями

Рекомендована початкова доза становить 2,5 мг 1 раз на добу вранці. Після 2 тижнів лікування дозу збільшувати до 5мг 1 раз на добу вранці.

Якщо після 2 тижнів лікування дозою 5 мг пацієнт потребує додаткового контролю артеріального тиску, можна призначити індапамід у дозі 1таблетка на добу. Лікування можна розпочинати будь-коли у термін від 2тижнів до кількох років після первинного інсульту.