КОРЛІСА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОРЛІСА®

(CORLISA®)

Склад:

діюча речовина: карфілзоміб;

1 флакон містить карфілзомібу 60 мг;

допоміжні речовини:сульфобутиловий ефір бетадексу натрію (сульфобутиловий ефір бета-циклодекстрину), кислота лимонна безводна, натрію гідроксид.

Лікарська формаПорошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:ліофілізована маса або порошок білого чи майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01 XG02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Карфілзоміб являє собою тетрапептидний епоксикетонний інгібітор протеасоми, який селективно і необоротно зв’язується з N-термінальним треоніном активних центрів основної протеолітичної субодиниці 20S, що входить до складу протеасоми 26S, і незначно впливає або не впливає на протеази інших класів. Карфілзоміб виявляв антипроліферативну та проапоптотичну активність у доклінічних моделях гематологічних пухлин. У тварин карфілзоміб пригнічував активність протеасоми в крові та тканинах і сповільнював пухлинний ріст у моделях множинної мієломи.In vitro було виявлено, що карфілзоміб має мінімальну нейротоксичність і мінімальну реактивність щодо непротеасомних протеаз.

Фармакодинамічні ефекти

Внутрішньовенне введення карфілзомібу призводило до пригнічення протеасомної хімотрипсиноподібної (CT-L) активності при вимірюванні в крові через 1 годину після введення першої дози лікарського засобу. Дози> 15 мг/м2 послідовно індукували інгібування (> 80 %) CT-L активності протеасоми. Крім того, введення карфілзомібу в дозі 20 мг/м2 призводило до інгібування латентного мембранного білка типу 2 (LMP2) та субодиниць мультикаталітичного ендопептидазного комплексу 1 (MECL1) імунопротеасом у діапазоні від 26 % до 32 % і від 41 % до 49 % відповідно. Інгібування протеасоми зберігалося протягом>48 годин після введення першої дози карфілзомібу при його щотижневому застосуванні. Комбіноване застосування лікарського засобу з леналідомідом та дексаметазоном не впливало на інгібування протеасоми.

При дозі більше 56 мг/м2 спостерігалося не тільки збільшення інгібування субодиниць CT-L (> 90 %) порівняно з дозами від 15 до 20 мг/м2, але й збільшення інгібування інших субодиниць протеасоми (LMP7, MECL1 та LMP2). Спостерігалося збільшення інгібування субодиниць LMP7, MECL1 та LMP2 приблизно на 8 %, 23 % і 34 % відповідно при введенні дози 56 мг/м2 порівняно з дозами від 15 до 20 мг/м2. Таке інгібування протеасоми карфілзомібом досягалося при тривалості інфузій від 2 до 10 хвилин і 30 хвилин для 2 рівнів доз (20 і 36 мг/м2), при яких проводилося тестування.

Фармакокінетика

Всмоктування

Показники Cmax і AUC після 2–10-хвилинної внутрішньовенної інфузії дози 27 мг/м2 становили 4232 нг/мл і 379 нг×год/мл відповідно. При багаторазовому введенні карфілзомібу в дозах 15 та 20 мг/м2 значення системної експозиції (AUC) та періоду напіввиведення в 1-й і 15-й або 16-й дні першого циклу терапії були схожими, що свідчить про відсутність системної кумуляції карфілзомібу. При застосуванні лікарського засобу в дозах від 20 мг до 56 мг/м2 відзначалося дозозалежне збільшення експозиції.

При 30-хвилинній інфузії досягалися подібні показники періоду напіввиведення та AUC, але Cmax була в 2–3 рази нижчою порівняно з концентрацією, що спостерігалася при 2–10-хвилинній інфузії при застосуванні тієї ж дози. Після 30-хвилинної інфузії в дозі 56 мг/м2 AUC (948 нг×год/мл) була приблизно в 2,5 раза вищою, ніж така, що спостерігалася при інфузії в дозі 27 мг/м2, а Cmax (2079 нг/мл) була нижчою порівняно з такою при застосуванні дози 27мг/м2 у вигляді інфузії протягом 2–10 хвилин.

Розподіл

Середній об’єм розподілу дози карфілзомібу 20 мг/м2 у рівноважному стані становив 28 л. В експериментахin vitro зв’язування карфілзомібу з білками плазми крові людини становило в середньому 97 % у діапазоні концентрацій від 0,4 до 4 мікромоль.

Біотрансформація

Карфілзоміб швидко та інтенсивно метаболізується. Основними метаболітами, що визначалися у плазмі крові та сечі людини й утворювалисяin vitro у гепатоцитах людини, були пептидні фрагменти та діол карфілзомібу. Це свідчить про те, що розщеплення пептидазою й епоксидний гідроліз є основними шляхами метаболізму. Механізми, опосередковані цитохромом Р450, відіграють незначну роль у загальному метаболізмі карфілзомібу. Метаболіти лікарського засобу не мають відомої біологічної активності.

Виведення

Після внутрішньовенного введення у дозі> 15 мг/м2 карфілзоміб швидко виводився із системного кровотоку з періодом напіввиведення< 1 год у перший день першого циклу терапії. Системний кліренс варіював від 151 до 263 л/год і перевищував печінковий кровоток. Це свідчить про те, що карфілзоміб в основному виводиться позапечінковим шляхом. Карфілзоміб виводиться переважно шляхом метаболізму з подальшим виведенням його метаболітів із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на відсутність впливу віку, статі або раси на фармакокінетику карфілзомібу.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика карфілзомібу не оцінювалася у пацієнтів з важким порушенням функції печінки (білірубін > 3 × ВМН [верхня межа норми] та будь-який рівень аспартатамінотрансферази [АСТ]). Карфілзоміб, як монотерапію, вводили внутрішньовенно протягом 30 хвилин у дозі 20 мг/м2 у 1-й і 2-й дні та в дозі 27 мг/м2 — у 8-й, 9-й, 15-й і 16-й дні першого циклу. За умови переносності пацієнти отримували препарат в дозі 56 мг/м2, починаючи з другого циклу. Вихідний стан функції печінки не мав помітного впливу на загальну системну експозицію (AUClast) карфілзомібу після одноразового або повторного введення (відношення геометричних середніх значень в AUClast при дозі 27 мг/м2 у першому циклі в 16-й день при порушенні функції печінки легкого та середнього ступеня порівняно з нормальною функцією печінки становили 144,4 % і 126,1 % відповідно, а при дозі 56 мг/м2 у другому циклі в 1-й день становили 144,7 % і 121,1 %). Однак у пацієнтів з вихідним порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня, у яких у всіх були солідні пухлини, спостерігалася більша частота порушень функції печінки, небажаних явищ> 3 ступеня та серйозних небажаних явищ порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Порушення функції нирок

Стан функції нирок не мав помітного впливу на експозицію карфілзомібу після одноразового або повторного введення. Відношення геометричних середніх значень AUClast при застосуванні дози 15 мг/м2 у перший день першого циклу при нирковій недостатності легкого, середнього і тяжкого ступеня та хронічному діалізі порівняно з нормальною функцією нирок становили 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % та 121,72 % відповідно. Відношення геометричних середніх значень AUClast при застосуванні дози 27 мг/м2 у 16-й день першого циклу і при застосуванні дози 56 мг/м2 у 1-й день другого циклу при термінальній стадії захворювання нирок порівняно з нормальною функцією нирок становили 139,72 % і 132,75 % відповідно. Відзначалося збільшення рівнів метаболіту М14, пептидного фрагменту і найбільш поширеного циркулюючого метаболіту, в 2 і 3 рази у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня відповідно та у 7 разів у пацієнтів, які потребують діалізу (на основі AUClast). Показники експозиції для M14 були більшими (приблизно в 4 рази) у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Цей метаболіт не має відомої біологічної активності. Серйозні небажані явища, пов’язані з погіршенням функції нирок, частіше спостерігалися у пацієнтів із нирковою дисфункцією на вихідному рівні.

Клінічні характеристики

Показання.Лікарський засіб показаний для лікування дорослих пацієнтів з множинною мієломою, які отримали принаймні один попередній курс протипухлинної терапії, в комбінації з: даратумумабом та дексаметазоном, леналідомідом та дексаметазоном або тільки з дексаметазоном.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано жінкам у період грудного вигодовування.

У випадку застосування лікарського засобу Корліса® в комбінації з іншими лікарськими засобами див. також протипоказання у відповідних інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Карфілзоміб переважно метаболізується пептидазою та епоксидгідролазою, і фармакокінетичний профіль карфілзомібу навряд чи зазнає впливу в результаті супутнього застосування інгібіторів та індукторів цитохрому Р450.

Дослідженняin vitroпоказали, що карфілзоміб не індукує людський CYP3A4 у культивованих гепатоцитах людини. Було продемонстровано, що карфілзоміб у дозі 27мг/м2 (2–10-хвилинна інфузія) не впливав на фармакокінетику мідазоламу при супутньому застосуванні. Це вказує на те, що карфілзоміб не інгібує метаболізм субстратів CYP3A4/5 і не є індуктором CYP3A4 у людей. Немає наявних даних щодо застосування дози 56 мг/м2. Однак невідомо, чи є карфілзоміб індуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 та 2В6 при застосуванні у терапевтичних концентраціях. Слід виявляти обережність при застосуванні карфілзомібу у комбінації з лікарськими засобами, які є субстратами цих ферментів, такими як контрацептиви для перорального застосування. Потрібно вживати ефективні заходи щодо запобігання вагітності; якщо пацієнтка використовує пероральні контрацептиви, слід використати альтернативний ефективний метод контрацепції.

Карфілзоміб не інгібує CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 та 2D6in vitro, і тому не очікується, що він впливатиме на експозицію лікарських засобів, які є субстратами цих ферментів, внаслідок їх інгібування.

Карфілзоміб є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp), але не BCRP. Однак, враховуючи, що карфілзоміб вводиться внутрішньовенно і інтенсивно метаболізується, на фармакокінетичний профіль карфілзомібу навряд чи будуть впливати інгібітори або індуктори P-gp або BCRP.In vitro при концентраціях, нижчих, ніж очікувані при застосуванні у терапевтичних дозах (3мкМ), карфілзоміб пригнічує ефлюксний транспорт дигоксину, субстрату P-gp, на 25 %. Слід виявляти обережність при застосуванні карфілзомібу в комбінації з субстратами P-gp (наприклад, дигоксином, колхіцином).

In vitro карфілзоміб пригнічує ОАТР1В1 з IC50 2,01 мкМ, тоді як невідомо, чи може карфілзоміб пригнічувати інші транспортери ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2 та BSEP на системному рівні. Карфілзоміб не пригнічує UGT2B7 людини, але пригнічує UGT1A1 людини з IC50 5,5 мкМ. Проте, враховуючи швидке виведення карфілзомібу, особливо швидке зниження системної концентрації через 5 хвилин після закінчення інфузії, ризик клінічно значимих взаємодій із субстратами ОАТР1В1 та UGT1A1, ймовірно, є низьким.

Особливості застосування

У випадку застосування карфілзомібу у комбінації з іншими лікарськими засобами перед початком лікування карфілзомібом слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Оскільки в комбінації з карфілзомібом можна використовувати леналідомід, необхідно приділити особливу увагу діагностиці та запобіганні вагітності.

Розлади з боку серця

Після введення карфілзомібу мали місце випадки виникнення або посилення серцевої недостатності (наприклад, серцева застійна недостатність, набряк легень, знижена фракція викиду лівого шлуночка), ішемії та інфаркту міокарда. Повідомлялося про зупинку серця зі смертельним наслідком протягом доби після введення карфілзомібу, а також про летальні випадки, пов’язані із серцевою недостатністю та інфарктом міокарда.

Перед початком застосування лікарського засобу в першому циклі потрібна адекватна гідратація, також слід контролювати у всіх пацієнтів наявність ознак гіперволемії, особливо у пацієнтів із ризиком серцевої недостатності. Загальний об’єм введення рідини може підлягати коригуванню відповідно до клінічних показань у пацієнтів з наявною серцевою недостатністю або з ризиком її виникнення.

При розвитку небажаних явищ з боку серця 3 або 4 ступеня необхідно відмінити карфілзоміб до зникнення таких явищ і розглянути питання про поновлення застосування карфілзомібу в дозі, зниженій на 1 рівень на підставі оцінки співвідношення користі/ризику.

Ризик виникнення серцевої недостатності зростає у пацієнтів похилого віку (віком> 75 років). Також вищий ризик виникнення серцевої недостатності існує у пацієнтів азіатського походження.

Рекомендується провести ретельну оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань до початку лікування.

У пацієнтів із серцевою недостатністю III та IV функціональних класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), недавнім інфарктом міокарда в анамнезі та порушеннями провідності, що не контролюються лікарськими засобами, існує більший ризик розвитку ускладнень з боку серця. Пацієнти з ознаками або симптомами серцевої недостатності III або IV функціональних класів за класифікацією NYHA, інфарктом міокарда в анамнезі (за останні 4 місяці), а також пацієнти з неконтрольованою стенокардією або аритмією повинні пройти комплексне кардіологічне обстеження до початку лікування карфілзомібом. Це обстеження має оптимізувати стан пацієнта, причому особливу увагу слід приділяти контролю артеріального тиску та контролю гідратації. Надалі потрібно виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, і вони повинні залишатися під пильним наглядом.

Зміни електрокардіографічних даних

Повідомлялося про випадки подовження QT-інтервалу в клінічних дослідженнях, включно з постмаркетинговими. Відомо про випадки шлуночкової тахікардії у пацієнтів, що отримували досліджуваний карфілзоміб.

Легенева токсичність

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, відмічалися випадки розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), гострої дихальної недостатності і гострого дифузного інфільтративного захворювання легень, такого як пневмонія та інтерстиціальна хвороба легень. Деякі з цих випадків були летальними. Слід оцінити небажане явище і призупинити застосування карфілзомібу до його зникнення, а також визначити, чи потрібно поновлювати лікування карфілзомібом, виходячи з оцінки співвідношення користь/ризик.

Легенева гіпертензія

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, реєстрували випадки легеневої гіпертензії. Деякі з цих випадків були летальними. Потрібно проводити відповідну оцінку. При розвитку легеневої гіпертензії необхідно призупинити застосування карфілзомібу до її зникнення або повернення до її початкового рівня і оцінити доцільність поновлення застосування карфілзомібу, виходячи зі співвідношення користі і ризику.

Задишка

У пацієнтів, які отримували лікування карфілзомібом, часто виникала задишка. Слід оцінити задишку для виключення серцево-легеневих захворювань, включно з серцевою недостатністю і легеневими синдромами. При задишці 3 або 4 ступеня необхідно призупинити застосування карфілзомібу до її зникнення або повернення до її початкового рівня і оцінити доцільність поновлення терапії карфілзомібом, виходячи зі співвідношення користі і ризику.

Артеріальна гіпертензія

Повідомлялось про випадки артеріальної гіпертензії при застосуванні карфілзомібу, включаючи гіпертонічний криз та ускладнений гіпертензивний криз. Деякі з цих випадків були летальними. Рекомендовано проводити контроль артеріальної гіпертензії до початку та під час лікування. Слід проводити регулярний контроль стану всіх пацієнтів на предмет наявності артеріальної гіпертензії під час лікування карфілзомібом та забезпечувати необхідне лікування. Якщо артеріальну гіпертензію неможливо контролювати, слід зменшити дозу карфілзомібу. При гіпертензивному кризі слід призупинити застосування карфілзомібу до усунення симптомів або повернення до початкового стану і визначити доцільність поновлення лікування карфілзомібом, виходячи з оцінки співвідношення користі і ризику.

Гостра ниркова недостатність

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували карфілзоміб. Деякі з цих випадків були летальними. Гостру ниркову недостатність частіше відзначали у пацієнтів з прогресуючою рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які отримували монотерапію карфілзомібом. Частота виникнення гострої ниркової недостатності була вищою у пацієнтів із нижчим вихідним кліренсом креатиніну, ніж у пацієнтів із вищим вихідним кліренсом креатиніну. У більшості пацієнтів кліренс креатиніну стабілізувався з часом. Потрібно контролювати функцію нирок не рідше одного разу на місяць або відповідно до чинних клінічних рекомендацій, особливо у пацієнтів зі зниженим вихідним кліренсом креатиніну. При необхідності слід зменшити дозу або призупинити застосування лікарського засобу.

Синдром лізису пухлини

Повідомляли про випадки синдрому лізису пухлини (СЛП), у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували карфілзоміб. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням мають більший ризик виникнення СЛП. Слід переконатися в тому, що пацієнти отримали достатню гідратацію перед введенням карфілзомібу під час циклу 1 і під час подальших циклів, якщо потрібно. Може бути доцільним застосування лікарських засобів, що знижують рівень сечової кислоти, пацієнтам з високим ризиком розвитку СЛП. Потрібно контролювати ознаки СЛП під час лікування, включаючи регулярне вимірювання концентрації електролітів у сироватці крові та адекватну корекцію виявлених змін. Необхідно припинити застосування карфілзомібу до усунення проявів СЛП.

Інфузійні реакції

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, були зареєстровані випадки інфузійних реакцій, у тому числі таких, що становлять загрозу для життя. Симптоми можуть включати гарячку, озноб, артралгію, міалгію, почервоніння обличчя, набряк обличчя, блювання, слабкість, задишку, гіпотонію, непритомність, відчуття стиснення у грудній клітці або стенокардію. Ці реакції можуть розвиватися негайно або протягом 24 годин після введення карфілзомібу. Для зменшення частоти виникнення і ступеня тяжкості цих реакцій перед введення карфілзомібу слід вводити дексаметазон.

Кровотечі та тромбоцитопенія

У пацієнтів, які отримували лікування карфілзомібом, були зареєстровані випадки кровотеч (наприклад, шлунково-кишкової, легеневої та внутрішньочерепної), що часто асоціювалися з тромбоцитопенією. Деякі з цих випадків були летальними.

Карфілзоміб може викликати тромбоцитопенію з мінімальними рівнями тромбоцитів, що спостерігаються на 8-й або 15-й день кожного 28 денного циклу, з відновленням до початкового рівня до початку наступного циклу. Кількість тромбоцитів слід часто контролювати під час лікування карфілзомібом. При необхідності слід зменшити дозу або призупинити застосування лікарського засобу.

Венозні тромбоемболічні ускладнення

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, були зареєстровані випадки венозних тромбоемболічних ускладнень, у тому числі тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії з летальними наслідками.

Пацієнти з відомими факторами ризику розвитку тромбоемболії, включаючи тромбоз в анамнезі, повинні перебувати під пильним наглядом. Необхідно вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори ризику, які можливо (наприклад, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія). Слід виявляти обережність при одночасному призначенні інших лікарських засобів, які збільшують ризик розвитку тромбозу (наприклад, еритропоетичних засобів або замісної гормональної терапії). Пацієнтам і лікарям рекомендується бути уважними щодо ознак та симптомів тромбоемболії. Пацієнтам слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою при появі таких симптомів, як задишка, біль у грудній клітці, кровохаркання, набряк чи біль у руках чи ногах.

Може бути доцільним проведення тромбопрофілактики на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Гепатотоксичність

Повідомляли про випадки печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком. Карфілзоміб може спричинити підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові. При необхідності слід зменшити дозу або призупинити застосування лікарського засобу. Потрібно контролювати рівень ферментів печінки та білірубіну на початку лікування, а потім щомісяця під час лікування карфілзомібом, незалежно від вихідних значень.

Тромботична мікроангіопатія

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, були зареєстровані випадки тромботичної мікроангіопатії, включаючи випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури і гемолітико-уремічного синдрому (ТТП/ГУС). Деякі з цих випадків були летальними. Необхідно проводити моніторинг на предмет наявності ознак та симптомів ТТП/ГУС. При підозрі на розвиток цих станів слід припинити застосування карфілзомібу і оцінити можливу наявність ТТП/ГУС у пацієнтів. Якщо діагноз ТТП/ГУС виключено, то лікування карфілзомібом можна відновити. Безпечність поновлення терапії карфілзомібом у пацієнтів, які раніше перенесли ТТП/ГУС, не відома.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, були зареєстровані випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). СОЗЕ [що раніше називався синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)] являє собою рідкісне неврологічне порушення, проявами якого можуть бути судоми, головний біль, загальмованість, сплутаність свідомості, сліпота, зміна рівня свідомості, а також інші зорові та неврологічні розлади, разом з артеріальною гіпертензією. Цей діагноз підтверджується даними нейрорадіологічної візуалізації. Якщо є підозра на СОЗЕ, лікування карфілзомібом необхідно припинити. Безпечність поновлення терапії карфілзомібом у пацієнтів, які раніше перенесли СОЗЕ, не відома.

Реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ)

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, було зареєстровано випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ).

До початку лікування карфілзомібом усі пацієнти повинні бути обстежені на наявність ВГВ. Для пацієнтів із позитивним результатом серологічного дослідження на наявність ВГВ слід розглянути необхідність проведення профілактики із застосуванням противірусних лікарських засобів. Потрібно контролювати клінічні та лабораторні ознаки реактивації ВГВ під час та після закінчення лікування. При необхідності слід проконсультуватися з фахівцями з лікування інфекції ВГВ. Безпечність поновлення лікування карфілзомібом після належного контролю реактивації ВГВ не відома. Тому поновлення терапії слід обговорити з фахівцями з лікування ВГВ.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) при застосуванні карфілзомібу у пацієнтів, які раніше проходили імуносупресивну терапію або які проходять супутню імуносупресивну терапію.

Необхідно контролювати пацієнтів, які отримують карфілзоміб, на предмет появи будь-яких нових або погіршення неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак і симптомів, які дозволяють підозрювати ПМЛ, при проведенні диференціальної діагностики захворювань центральної нервової системи.

Якщо підозрюється ПМЛ, подальше застосування лікарського засобу має бути припинено до того часу, поки фахівець не виключить наявність ПМЛ за допомогою відповідного діагностичного дослідження. Якщо ПМЛ підтверджується, необхідно припинити лікування карфілзомібом.

Контрацепція

Жінка, здатна до дітонародження (і/або її партнер), повинна застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом одного місяця після його завершення. Пацієнт чоловічої статі повинен застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після завершення лікування, якщо його партнерка є вагітною або має дітородний потенціал і не застосовує ефективні засоби контрацепції. Карфілзоміб може знизити ефективність контрацептивів для перорального застосування.

Вміст натрію

В 1 флаконі лікарського засобу, що містить 60 мг карфілзомібу, міститься 216 мг натрію, що відповідає 11 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини.

Вміст циклодекстрину

В 1 флаконі лікарського засобу, що містить 60 мг карфілзомібу, міститься 3000 мг циклодекстрину (сульфобутиловий ефір бета-циклодекстрину), що відповідає дозі 88мг/кг для дорослої людини з масою тіла 70 кг.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки з репродуктивним потенціалом / контрацепція у чоловіків та жінок

Жінка з дітородним потенціалом, яка проходить лікування карфілзомібом (і/або її партнер), повинна застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом одного місяця після його завершення.

Не виключено, що ефективність пероральних контрацептивів може бути знижена під час лікування карфілзомібом. Крім того, через підвищений ризик венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з карфілзомібом, жінкам слід уникати використання гормональних контрацептивів, які асоціюються з ризиком розвитку тромбозу, під час лікування карфілзомібом. Якщо пацієнтка наразі використовує пероральні контрацептиви або гормональний метод контрацепції, що асоціюються з ризиком тромбозу, необхідно перевести її на альтернативний метод ефективної контрацепції.

Пацієнт чоловічої статі повинен застосовувати ефективні засоби контрацепції під час та протягом 3 місяців після лікування, якщо його партнерка вагітна або має дітородний потенціал і не застосовує ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Дані про застосування карфілзомібу вагітним жінкам відсутні.

У доклінічних дослідженнях було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію.

На підставі механізму дії та результатів дослідження на тваринах можна зробити висновок, що карфілзоміб може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Карфілзоміб може застосовуватися під час вагітності лише у тому випадку, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для плода. Якщо карфілзоміб застосовується при вагітності або якщо в період лікування цим лікарським засобом у пацієнтки настає вагітність, її необхідно повідомити про потенційну небезпеку для плода.

Леналідомід, який може застосовуватися у комбінації з карфілзомібом, структурно споріднений з талідомідом. Талідомід — діюча речовина з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. При прийомі леналідоміду під час вагітності очікується тератогенна дія леналідоміду на людину. Для пацієнток, що отримували леналідомід, необхідно дотримуватись умов програми запобігання вагітності, за винятком випадків, коли є достовірні докази того, що пацієнтка не має дітородного потенціалу (див. чинну інструкцію для медичного застосування леналідоміду).

Період лактації

Невідомо, чи виділяється карфілзоміб або його метаболіти у грудне молоко людини. Виходячи з його фармакологічних властивостей, не можна виключати ризик для немовляти на грудному вигодовуванні. Тому, як запобіжний захід, грудне годування протипоказане під час і протягом принаймні 2 днів після лікування карфілзомібом.

Фертильність

Доклінічних даних щодо фертильності немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Карфілзоміб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Спостерігалися такі явища, як підвищена втомлюваність, запаморочення, непритомність, нечіткість зору, сонливість та/або зниження артеріального тиску. Пацієнтам, які проходять лікування карфілзомібом, слід рекомендувати відмовитися від керування транспортними засобами або роботи з механізмами у разі виникнення будь-яких із цих симптомів.

Спосіб застосування та дози

Терапію лікарським засобом Корліса® слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Дозування

Доза розраховується відповідно до площі поверхні тіла (ППТ) пацієнта. Пацієнти з ППТ більше 2,2 м2 повинні отримувати дозу, розраховану для ППТ 2,2 м2. Коригування дози не потрібне, якщо зміни маси тіла не перевищують 20 %.

Корліса® у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном

При застосуванні в комбінації з леналідомідом і дексаметазоном лікарський засіб вводять у вигляді 10-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом двох послідовних днів щотижня протягом трьох тижнів (дні 1, 2, 8, 9, 15 і 16), з наступною перервою протягом 12 днів (дні 17–28), як зазначено у таблиці 1. Кожен 28-денний період вважається одним циклом терапії.

Початкова доза карфілзомібу становить 20 мг/м2 (максимальна доза — 44 мг) у 1 і 2 дні першого циклу. Якщо пацієнт переносить початкову дозу, її слід збільшити до 27 мг/м2 на 8 день першого циклу (максимальна доза — 60 мг). Починаючи з 13 циклу, введення карфілзомібу у 8 і 9 дні пропускається.

Лікування може тривати до прогресування захворювання або появи ознак неприпустимої токсичності.

Застосування лікарського засобу у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном протягом більш ніж 18 циклів повинно ґрунтуватися на індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик, оскільки дані щодо переносності та токсичності карфілзомібу при застосуванні понад 18 циклів є обмеженими.

Леналідомід у комбінації з лікарським засобом застосовується перорально в дозі 25 мг у 1–21 дні, а дексаметазон — перорально або внутрішньовенно в дозі 40 мг у 1, 8, 15 та 22 дні кожного 28-денного циклу. Слід розглядати відповідне зниження початкової дози леналідоміду, керуючись чинною інструкцією для медичного застосування леналідоміду, наприклад, для пацієнтів із вихідним порушенням функції нирок. Дексаметазон слід призначати за 30 хвилин — 4 години до введення лікарського засобу.

Таблиця 1

Корліса® у комбінації з леналідомідом і дексаметазонома

a Час інфузії становить 10 хвилин і залишається незмінним протягом усього періоду лікування.

Корліса® у комбінації з дексаметазоном

При застосуванні в комбінації з дексаметазоном лікарський засіб вводять у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом двох послідовних днів щотижня протягом трьох тижнів (дні 1, 2, 8, 9, 15 і 16), з наступною перервою протягом 12 днів (дні 17–28), як зазначено у таблиці 2. Кожен 28-денний період вважається одним циклом терапії.

Початкова доза карфілзомібу в 1 і 2 дні першого циклу становить 20 мг/м2 (максимальна доза — 44 мг). Якщо пацієнт переносить початкову дозу, її слід збільшити до 56 мг/м2 на 8 день першого циклу (максимальна доза 123 мг).

Лікування може тривати до прогресування захворювання або появи ознак неприпустимої токсичності.

При застосуванні лікарського засобу в комбінації лише з дексаметазоном дексаметазон вводять перорально або внутрішньовенно в дозі 20 мг у 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 та 23 дні кожного 28-денного циклу. Дексаметазон слід призначати за 30 хвилин — 4 години до введення карфілзомібу.

Таблиця 2

Корліса® у комбінації лише з дексаметазономa

a Час інфузії становить 30 хвилин і залишається незмінним протягом усього періоду лікування.

Корліса® у комбінації з даратумумабом і дексаметазоном

При застосуванні в комбінації з даратумумабом і дексаметазоном лікарський засіб вводять у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом двох послідовних днів щотижня протягом трьох тижнів (дні 1, 2, 8, 9, 15 і 16), з наступною перервою протягом 12 днів (дні 17–28), як зазначено у таблиці 3. Кожен 28-денний період вважається одним циклом терапії.

Початкова доза лікарського засобу в 1 і 2 дні першого циклу становить 20 мг/м2 (максимальна доза — 44 мг). Якщо пацієнт переносить початкову дозу, її слід збільшити до 56 мг/м2 в 8 день першого циклу (максимальна доза 123 мг).

Лікування може тривати до прогресування захворювання або появи ознак неприпустимої токсичності.

Дексаметазон застосовують перорально або внутрішньовенно в дозі 20 мг у дні 1, 2, 8, 9, 15 і 16 та в дозі 40 мг перорально або внутрішньовенно в день 22 кожного 28-денного циклу. Пацієнтам віком > 75 років призначають 20 мг дексаметазону перорально або внутрішньовенно щотижня після першого тижня. Дексаметазон слід призначати за 30 хвилин — 4 години до застосування лікарського засобу Корліса®.

Даратумумаб можна вводити внутрішньовенно або підшкірно.

Даратумумаб вводять внутрішньовенно у дозі 16 мг/кг фактичної маси тіла, розділивши її на дози по 8 мг/кг, у 1 та 2 дні першого циклу. Далі даратумумаб вводять у дозі 16 мг/кг 1 раз на тиждень у дні 8, 15 і 22 першого циклу та у дні 1, 8, 15 і 22 другого циклу, потім кожні 2 тижні протягом 4 циклів (цикли 3–6), а потім кожні 4 тижні протягом решти циклів або до прогресування захворювання.

Крім того, даратумумаб можна вводити підшкірно в дозі 1800 мг у дні 1, 8, 15 і 22 першого циклу і дні 1, 8, 15 і 22 другого циклу, потім кожні 2 тижні протягом 4 циклів (цикли 3–6), а потім кожні 4 тижні протягом решти циклів або до прогресування захворювання.

У дні, коли вводиться більше одного з цих лікарських засобів, рекомендований порядок застосування є таким: дексаметазон, лікарські засоби, які використовуються перед інфузією даратумумабу (див. підрозділ «Супутнє застосування лікарських засобів» нижче), карфілзоміб, даратумумаб та лікарські засоби, що застосовуються після інфузії даратумумабу (див. підрозділ «Супутнє застосування лікарських засобів» нижче)

Також див. інструкції для медичного застосування даратумумабу та дексаметазону.

Таблиця 3

Корліса® у комбінації з дексаметазоном і даратумумабомa

a Час інфузії становить 30 хвилин і залишається незмінним протягом усього лікування.

b Пацієнтам віком > 75 років дексаметазон призначають у дозі 20 мг перорально або внутрішньовенно щотижня після першого тижня.

Супутнє застосування лікарських засобів

Для пацієнтів, які отримують лікарський засіб Корліса®, слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики, щоб зменшити ризик реактивації оперізувального герпесу.

Пацієнтам, які отримують лікарський засіб Корліса® у комбінації з дексаметазоном або леналідомідом та дексаметазоном, рекомендується тромбопрофілактика, яка повинна ґрунтуватися на оцінці основних ризиків та клінічного стану пацієнта. Стосовно інших супутніх лікарських засобів, які можуть знадобитися, наприклад антацидів, див. чинні інструкції для медичного застосування леналідоміду та дексаметазону.

Пацієнтам, які отримують лікарський засіб Корліса® у комбінації з даратумумабом і дексаметазоном, перед інфузією слід застосовувати відповідні препарати для зменшення ризику інфузійних реакцій на даратумумаб.

Щодо супутніх лікарських засобів, включаючи лікарські засоби, що застосовуються до та після інфузії, див. в інструкцію для медичного застосування даратумумабу.

Контроль гідратації, електролітного і водного балансу

Перед застосуванням дози лікарського засобу в першому циклі необхідна адекватна гідратація, особливо для пацієнтів з високим ризиком розвитку синдрому лізису пухлини або ниркової токсичності. У всіх пацієнтів слід контролювати наявність ознак гіперволемії, а потребу в рідині слід визначати з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта. Загальний об’єм рідини може бути скоригований відповідно до клінічних показань у пацієнтів з початковою серцевою недостатністю або з ризиком її виникнення.

Рекомендована гідратація включає як пероральне застосування рідин (30 мл/кг/добу протягом 48 годин до 1 дня першого циклу), так і внутрішньовенне застосування рідин (від 250 мл до 500 мл відповідної внутрішньовенної рідини перед застосуванням кожної дози в першому циклі). Вводять додатково від 250 мл до 500 мл внутрішньовенних рідин за потребою після введення лікарського засобу Корліса® в першому циклі. Пероральну та/або внутрішньовенну гідратацію слід продовжувати, за потреби, у подальших циклах.

При застосуванні у комбінації з даратумумабом для внутрішньовенного введення пероральна та/або внутрішньовенна гідратація не потрібна в дні внутрішньовенного застосування даратумумабу.

Рівні калію в сироватці крові слід контролювати щомісяця або частіше під час застосування лікарського засобу — це залежить від початкового рівня калію, супутньої терапії (наприклад препаратами, які підвищують ризик гіпокаліємії) та супутніх захворювань.

Рекомендована корекція дози

У разі розвитку токсичності необхідна корекція режиму дозування лікарського засобу Корліса®. Рекомендовані дії та режим корекції дози представлені у таблиці 4. Дані про зниження дози представлені у таблиці 5.

Таблиця 4

Коригування дози під час застосування лікарського засобу Корліса®

a Зниження рівня дози наводиться у таблиці 5.

Таблиця 5

Зниження рівня дози лікарського засобу

Примітка: час інфузії лікарського засобу залишається незмінним при зниженні рівня дози.

a Якщо симптоми зберігаються, необхідно припинити застосування лікарського засобу.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок середнього або тяжкого ступеня були включені у дослідження комбінації карфілзоміб/дексаметазон, але були виключені з досліджень комбінації карфілзоміб/леналідомід.

Дані щодо карфілзомібу при його застосуванні в комбінації з леналідомідом та дексаметазоном пацієнтам із кліренсом креатиніну (КК) < 50 мл/хв є обмеженими. Відповідне зниження початкової дози леналідоміду для пацієнтів із початковим порушенням функції нирок слід призначати згідно з інструкцією для медичного застосування леналідоміду.

На підставі наявних фармакокінетичних даних не рекомендується корекція початкової дози лікарського засобу для пацієнтів з початковим порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня чи для пацієнтів на постійному діалізі. Частота виникнення небажаних явищ гострої ниркової недостатності була вищою у пацієнтів із нижчим вихідним кліренсом креатиніну, ніж у пацієнтів із вищим вихідним кліренсом креатиніну.

Функція нирок повинна оцінюватися на початку лікування та контролюватися не рідше одного разу на місяць або відповідно до прийнятих клінічних рекомендацій, особливо у пацієнтів зі зниженим вихідним кліренсом креатиніну (КК < 30 мл/хв). Слід відповідно коригувати дозу з урахуванням токсичності (див. таблицю 4). Наявні дані щодо ефективності та безпеки для пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну < 30 мл/хв обмежені.

Оскільки діалізний кліренс концентрацій карфілзомібу не вивчений, лікарський засіб слід вводити після процедури діалізу.

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки середнього чи тяжкого ступеня були виключені з досліджень карфілзомібу при його застосуванні у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном або лише дексаметазоном.

Фармакокінетика карфілзомібу не оцінювалася у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки. На підставі наявних фармакокінетичних даних не рекомендується коригувати початкову дозу пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Однак у пацієнтів з вихідним порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня спостерігали більш високу частоту виникнення порушень функції печінки, небажані явища    3-го ступеня та вище і серйозні небажані явища, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Необхідно визначити показники ферментів печінки та білірубіну на початку лікування і перевіряти їх щомісяця під час лікування карфілзомібом незалежно від початкових значень; слід проводити відповідну корекцію дози з урахуванням токсичності (див. таблицю 4). Особливу увагу треба приділяти пацієнтам з порушенням функції печінки середнього і тяжкого ступеня через значну обмеженість даних щодо ефективності та безпеки для цієї популяції.

Пацієнти похилого віку

Загалом, частота виникнення деяких небажаних явищ (у тому числі серцевої недостатності) у пацієнтів віком> 75 років була вищою, ніж у пацієнтів віком < 75 років.

Популяція пацієнтів дитячого віку

Безпечність та ефективність застосування карфілзомібу для дітей не встановлені. Дані з цього приводу відсутні.

Спосіб застосування

Лікарський засіб необхідно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії. Дозу 20/27 мг/м2 вводять протягом 10 хвилин. Дозу 20/56 мг/м2 слід вводити протягом 30 хвилин.

Лікарський засіб Корліса® не можна вводити шляхом внутрішньовенного струменевого або болюсного введення.

Систему для внутрішньовенного введення слід промивати звичайним розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій безпосередньо перед і після введення лікарського засобу.

Не змішувати лікарський засіб і не вводити у вигляді інфузії з іншими лікарськими засобами.

Інструкція щодо реконституціїлікарського засобу перед введенням наведена нижче.

Особливі заходи безпеки

Карфілзоміб є цитотоксичним агентом. Тому слід дотримуватися обережності при використанні та приготуванні розчину лікарського засобу. Рекомендується використовувати захисні рукавички й інші засоби захисту.

Реконституція (розведення) та приготування розчину перед його введенням.

Лікарський засіб не містить антимікробних консервантів і призначений тільки для однократного застосування. Слід дотримуватися відповідних вимог асептики під час роботи.

Розчин після реконституціїмістить карфілзоміб в концентрації 2 мг/мл. Повністю прочитайте інструкцію з приготування розчину перед реконституцією.

1. Розрахуйте дозу (мг/м2) і необхідну кількість флаконів лікарського засобу відповідно до вихідної площі поверхні тіла (ППТ) пацієнта. Пацієнти з ППТ більше 2,2 м2 повинні отримувати дозу, розраховану для ППТ 2,2 м2. Коригування дози не потрібне, якщо зміни маси тіла не перевищують 20 %.

2. Витягніть флакон з холодильника безпосередньо перед застосуванням.

3. Використовуйте тільки голку калібру 21 або більше (голка із зовнішнім діаметром 0,8 мм або менше) для асептичного відновлення препарату з кожного флакона шляхом повільного введення 29 мл стерильної води для ін’єкцій через пробку, направляючи розчин на ВНУТРІШНЮ СТІНКУ ФЛАКОНА для мінімізації піноутворення.

4. Вміст флакона акуратно повільно перемішати обертальними рухами і/або перевертаючи флакон протягом приблизно 1 хвилини або до повного розчинення. НЕ СТРУШУВАТИ. У разі утворення піни дати розчину відстоятися у флаконі до тих пір, поки піна не зникне (приблизно 5 хвилин) і розчин не стане прозорим.

5. Візуально перевірте розчин на наявність сторонніх часток і зміни кольору перед введенням. Відновлений розчин повинен бути прозорим і безбарвним. Якщо є будь-які зміни кольору або наявні сторонні частки, цей розчин вводити не слід.

6. Будь-який невикористаний залишок лікарського засобу у флаконі необхідно утилізувати.

7. Лікарський засіб Корліса® можна вводити безпосередньо шляхом внутрішньовенної інфузії або, як варіант, через пакет для внутрішньовенного вливання. Заборонено введення внутрішньовенно струминно або болюсно.

8. При введенні через пакет для внутрішньовенного вливання відбирають розраховану дозу з флакона, використовуючи тільки голку калібром 21 або більше (голка із зовнішнім діаметром не більше 0,8 мм), і розводять у пакеті для внутрішньовенного вливання об’ємом 50 або 100мл, що містить 5 % розчин глюкози для ін’єкцій.

Розведений розчин

Хімічна та фізична стабільність розведених розчинів у флаконі, шприці або пакеті для внутрішньовенного вливання була продемонстрована протягом 24 годин при температурі         2–8°С або протягом 4 годин при температурі 25°С. Разом з тим час від моменту розведення до введення не повинен перевищувати 24 години.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно після приготування. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, відповідальність за час та умови зберігання несе користувач. Період зберігання розчину не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8°С.

Утилізація

Будь-який невикористаний залишок лікарського засобу у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог.

Діти

Безпечність та ефективність застосування карфілзомібу для дітей не встановлені. Відповідні дані з цього приводу відсутні.

Передозування

Наразі немає достатніх даних для того, щоб зробити висновки про безпечність застосування вищих доз. Після помилкового введення 200 мг карфілзомібу повідомлялося про гострий розвиток ознобу, артеріальну гіпотензію, ниркову недостатність, тромбоцитопенію та лімфопенію.

Не існує відомих специфічних антидотів при передозуванні карфілзомібу. У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом, особливо на предмет виникнення небажаних реакцій в результаті застосування карфілзомібу.

Побічні реакції

Загальний огляд профілю безпечності препарату

Серйозні побічні реакції, які можуть виникнути під час лікування карфілзомібом, включають: серцеву недостатність, інфаркт міокарда, зупинку серця, ішемію міокарда, інтерстиціальну легеневу хворобу, пневмонію, гострий респіраторний дистрес-синдром, гостру дихальну недостатність, легеневу гіпертензію, задишку, артеріальну гіпертензію, у тому числі гіпертонічний криз, гостру ниркову недостатність, синдром лізису пухлини, інфузійну реакцію, шлунково-кишкову кровотечу, внутрішньочерепний крововилив, легеневу кровотечу, тромбоцитопенію, печінкову недостатність, реактивацію вірусу гепатиту В, СОЗЕ, тромботичну мікроангіопатію та ТТП/ГУС. У клінічних дослідженнях карфілзомібу кардіотоксичність і задишка зазвичай виникали на ранньому етапі курсу лікування карфілзомібом. Найбільш частими небажаними реакціями (що виникають у > 20 % пацієнтів) були: анемія, підвищена втомлюваність, тромбоцитопенія, нудота, діарея, гіпертермія, задишка, інфекції дихальних шляхів, кашель та нейтропенія.

Після застосування початкових доз карфілзомібу 20 мг/м2 доза була збільшена до 27 мг/м2 у дослідженні РХ-171-009 та до 56 мг/м2 у дослідженні 2011-003. Перехресне порівняння між дослідженнями побічних реакцій, що виникають у групі застосування карфілзомібу та дексаметазону (Kd) в дослідженні 2011-003 у порівнянні з групою застосування карфілзомібу, леналідоміду і дексаметазону (KRd) в дослідженні PX-171-009, дозволяють припустити, що потенційна дозозалежність є можливою для таких побічних реакцій: серцева недостатність (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), задишка (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), артеріальна гіпертензія (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) і легенева гіпертензія (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

У дослідженні 20160275, в якому проводилось порівняння введення карфілзомібу в комбінації з даратумумабом і дексаметазоном (KdD) та порівняння введення карфілзомібу у комбінації з дексаметазоном (Kd), летальність через небажані явища у межах 30 днів після застосування останньої дози будь-якого досліджуваного лікування становила 10 % у групі застосування KdD та 5 % у групі застосування Kd. Найбільш частою причиною летального результату у пацієнтів двох груп (KdD порівняно з Kd) були інфекції (5 % порівняно з 3 %). Ризик небажаних явищ з летальними наслідками, які виникають на фоні лікуванні, був вищим у пацієнтів віком ≥ 65 років. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 56 % пацієнтів у групі застосування KdD та у 46 % пацієнтів у групі застосування Kd. Найбільш частими серйозними небажаними явищами, про які повідомлялося в групі застосування KdD, порівняно з групою застосування Kd, були анемія (2 % порівняно з 1 %), діарея (2 % порівняно з 0 %), пірексія (4 % порівняно з 2 %), пневмонія (12 % порівняно з 9 %), грип (4 % порівняно з 1 %), сепсис (4 % порівняно з 1 %) і бронхіт (2 % порівняно з 0 %).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції перелічені нижче за системами органів та за частотою виникнення (див. таблицю 6). Частота побічних реакцій була визначена на основі даних об’єднаних клінічних досліджень (n = 3878). В межах кожної системи органів і категорії частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

Таблиця 6

Табличний перелік небажаних реакцій

* Частота розраховується на основі даних клінічних досліджень, в яких більшість пацієнтів використовували профілактичні засоби.

Опис окремих небажаних реакцій

Серцева недостатність, інфаркт міокарда та ішемія міокарда

При застосуванні карфілзомібу серцева недостатність виникала приблизно у 5 % пацієнтів (у 3 % пацієнтів відмічалися явища ≥ 3 ступеня), інфаркт міокарда спостерігався приблизно у 1% пацієнтів (у 1 % пацієнтів відмічалися явища ≥ 3 ступеня), а ішемія міокарда — приблизно у < 1% пацієнтів (у < 1% пацієнтів відмічалися явища ≥ 3 ступеня). Ці явища зазвичай виникали на ранніх етапах курсу терапії карфілзомібом (< 5 циклів).

У дослідженні 20160275 загальна частота розладів з боку серця (будь-якого та всіх ступенів) у підгрупі пацієнтів із початковими судинними розладами або початковою артеріальною гіпертензією становила 29,9 % проти 19,8 % (KdD проти Kd) і 30,6 % проти 18,1 % відповідно. Частота летальних серцевих ускладнень становила 1,9 % проти 0,0 % (KdD проти Kd) та 1,5 % проти 0,0 % відповідно. Жоден тип серцевого ускладнення не пояснював різницю між групами KdD і Kd у підгрупі пацієнті із вихідними судинними розладами або гіпертензією.

Стосовно клінічного лікування серцевих розладів під час застосування карфілзомібу див. розділ «Особливості застосування».

Задишка

Задишка була зареєстрована приблизно у 24 % пацієнтів, у яких застосовувався карфілзоміб. Більшість побічних реакцій, пов’язаних із задишкою, були несерйозними (у < 5 % пацієнтів відзначалися явища> 3 ступеня), зникали самі по собі, рідко призводили до відміни лікування і виникали на ранньому етапі (< 3 циклів).

Стосовно клінічного лікування задишки під час застосування карфілзомібу див. розділ «Особливості застосування».

Артеріальна гіпертензія, включаючи гіпертонічний криз

Відзначалися випадки гіпертонічних кризів (гіпертензивний екстрений стан або гіпертензивний невідкладний стан) після введення карфілзомібу. Деякі з цих випадків були летальними. Небажані явища артеріальної гіпертензії спостерігалися приблизно у 21 % пацієнтів, і у 8 % пацієнтів реєстрували артеріальну гіпертензію> 3 ступеня, але гіпертонічні кризи спостерігалися у < 0,5 % пацієнтів. Частота виникнення небажаних явищ артеріальної гіпертензії була подібною серед пацієнтів із артеріальною гіпертензією в медичному анамнезі і пацієнтів без неї.

Стосовно клінічного лікування артеріальної гіпертензії під час застосування карфілзомібу див. розділ «Особливості застосування».

Тромбоцитопенія

Тромбоцитопенію реєстрували приблизно у 33 % пацієнтів, яким застосовувався карфілзоміб, і приблизно у 20 % пацієнтів —>3 ступеня. У досліджені 20160275 частота тромбоцитопенії> 3 ступеня становила 24,4 % у групі KdD та 16,3 % у групі Kd. Карфілзоміб викликає тромбоцитопенію шляхом інгібування утворення тромбоцитів з мегакаріоцитів, що призводить до класичної циклічної тромбоцитопенії з найнижчими рівнями тромбоцитів  на  8-й або 15-й день кожного 28-денного циклу; відновлення до початкового рівня зазвичай відбувається до початку наступного циклу.

Стосовно клінічного лікування тромбоцитопенії під час застосування карфілзомібу див. розділ «Особливості застосування».

Венозні тромбоемболічні ускладнення

У пацієнтів, які отримували карфілзоміб, були зареєстровані випадки венозних тромбоемболічних ускладнень, у тому числі тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії з летальними наслідками. Загальна частота виникнення венозних тромбоемболічних ускладнень була вищою у пацієнтів, які застосовували карфілзоміб.

Загальна частота венозних тромбоемболічних ускладнень була вищою у групах карфілзомібу трьох досліджень фази 3. У дослідженні PX-171-009 частота венозних тромбоемболічних ускладнень становила 15,6 % у групі KRd і 9,0 % у групі Rd. Венозні тромбоемболічні ускладнення ≥ 3 ступеня тяжкості були зареєстровані у 5,6 % пацієнтів у групі KRd та у 3,9 % пацієнтів у групі Rd. У дослідженні 2011-003 частота венозних тромбоемболічних ускладнень становила 12,5 % у групі Kd та 3,3 % у групі застосування бортезомібу + дексаметазону (Vd). Венозні тромбоемболічні ускладнення ≥ 3 ступеня тяжкості були зареєстровані у 3,5 % пацієнтів у групі Kd та 1,8 % пацієнтів у групі Vd. У дослідженні 20160275 частота венозних тромбоемболічних ускладнень становила 6,2 % у групі KdD та 11,1 % у групі Kd. Венозні тромбоемболічні ускладнення ≥ 3 ступеня були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів у групі KdD та 6,5 % пацієнтів у групі Kd.

Печінкова недостатність

Повідомлялося про випадки печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком, у < 1 % пацієнтів, які застосовували карфілзоміб.

Стосовно клінічного лікування печінкової токсичності під час застосування карфілзомібу див. розділ «Особливості застосування».

Периферична нейропатія

У рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні за участю пацієнтів, які отримували карфілзоміб в дозі 20/56 мг/м2 протягом 30 хвилин у комбінації з дексаметазоном (Kd, n= 464), у порівнянні з групою прийому бортезомібу + дексаметазону (Vd, n = 465), на момент проведення запланованого аналізу загальної виживаності випадки периферичної нейропатії 2 ступеня та вище реєструвалися у 7 % пацієнтів із рецидивною множинною мієломою в групі Kd порівняно з 35 % у групі Vd. У дослідженні 20160275 випадки периферичної нейропатії 2-го ступеня та вище були зареєстровані у 10,1 % пацієнтів із рецидивною множинною мієломою в групі KdD порівняно з 3,9 % у групі Kd.

Інфузійні реакції

У дослідженні 20160275 спостерігався високий ризик інфузійних реакцій, коли карфілзоміб вводили з даратумумабом.

Інфекції дихальних шляхів

У дослідженні 20160275 інфекції дихальних шляхів, про які повідомлялося як про серйозні побічні реакції, виникали у кожній групі лікування (27,6 % у групі KdD та 15,0 % у групі Kd). У дослідженні 20160275 пневмонія, яка визначалася як серйозна побічна реакція, виникала у кожній групі лікування (15,3 % у групі KdD та 9,8 % у групі Kd). 1,3 % і 0 % випадків були летальними в групах KdD і Kd відповідно.

Вторинні первинні злоякісні новоутворення

У дослідженні 20160275 повідомлялося про вторинні первинні злоякісні новоутворення в кожній групі лікування (1,9% у групі KdD та 1,3% у групі Kd).

Опортуністичні інфекції

У дослідженні 20160275 повідомлялося про опортуністичні інфекції в кожній групі лікування (9,4% у групі KdD та 3,9% у групі Kd). Опортуністичні інфекції, що спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів у групі KdD, включали оперізувальний герпес, кандидоз ротової порожнини, оральний герпес та простий герпес.

Реактивація гепатиту В

У дослідженні 20160275 частота реактивації гепатиту В становила 0,6% у групі KdD проти 0% у групі Kd.

Окремі категорії пацієнтів

Пацієнти похилого віку (віком> 75 років)

Загалом, частота виникнення певних небажаних явищ (включаючи порушення серцевого ритму, серцеву недостатність, задишку, лейкопенію та тромбоцитопенію) при застосуванні карфілзомібу була вищою серед пацієнтів віком>75 років у порівнянні з пацієнтами віком <75 років.

У дослідженні 20160275 47% із 308 пацієнтів, які отримували KdD 20/56 мг/м2 двічі на тиждень, були віком ≥ 65 років. У групі дослідження KdD летальні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, виникли у 6% пацієнтів віком < 65 років і 14% пацієнтів віком ≥ 65 років. У групі Kd ці явища спостерігалися у 8 % пацієнтів віком < 65 років і у 3 % пацієнтів віком ≥ 65 років.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу.

Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

З огляду на відсутність досліджень сумісності цей лікарський засіб не рекомендується змішувати з іншими лікарськими засобами.

Лікарський засіб Корліса®, порошок для розчину для інфузій, не можна змішувати з розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій.

Упаковка.По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефонами (цілодобово):

+380442075197 або +380504143939; а також на електронну адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com