АНІДУЛАФУНГІН РОМФАРМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АНІДУЛАФУНГІН РОМФАРМ

( ANIDULAFUNGIN ROMPHARM)

Склад:

діюча речовина:анідулафунгін;

1 флакон містить анідулафунгіну 100 мг;

допоміжні речовини: фруктоза, маніт, полісорбат 80, кислота винна, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Лікарська форма Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  J02AX06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Анідулафунгін — напівсинтетичний ехінокандин, ліпопетид, який синтезують при ферментації продуктівAspergillus nidulans. Анідулафунгін вибірково пригнічує синтазу 1,3-β-D глюкану — ферменту грибкової клітини, що відсутній у клітинах ссавців. Внаслідок цього відбувається порушення формування 1,3-β-D-глюкану, основного компонента стінки грибкової клітини. Анідулафунгін має фунгіцидну активність проти різних видів грибів родуСandida та активність у ділянках активного росту клітин гіфів грибаAspergillus fumigatus

Активність in vitro

Анідулафунгін проявляв активністьin vitroстосовноC. albicans, C. glabrata, C.parapsilosis, C. kruseiіC. tropicalis. Клінічну значущість цих даних описано нижче («Клінічна ефективність і безпека»). Штами з мутаціями в зонах «гарячих точок» гена-мішені не піддавалися терапії або характеризувалися як стійкі інфекції. У більшості клінічних випадків застосовували каспофунгін. Однак в експериментах на тваринах ці мутації надають перехресної стійкості до всіх трьох ехінокандинів і тому такі штами класифікуються як стійкі до ехінокандинів, поки не отримано нового клінічного досвіду щодо анідулафунгіну.

Активність анідулафунгінуin vitroпроти різних видівCandidaнесхожа. А саме: мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) анідулафунгіну дляC. parapsilosisвищі, ніж для інших видівCandida. Європейський комітет з визначення чутливості до антимікробних засобів (EUCAST) запровадив стандартизовану методику визначення чутливості видівCandida до анідулафунгіну, а також встановив відповідні орієнтовні граничні концентрації.

Активністьin vivo

При парентеральному введенні анідулафунгін був ефективний проти грибів видів Candida, що було продемонстровано на моделях імунокомпетентних та імуноскомпрометованих мишей та кролів. Застосування анідулафунгіну збільшувало виживаність у тварин, а також знижувало навантаження органів видами родуCandida при визначенні у період від 24 до 96годин після останнього введення препарату.

Експериментальні інфекції включали дисеміновану інфекціюC. albicansу кроликів з нейтропенією, інфекцію стравоходу / орофарингеальну інфекцію у кроликів з нейтропенієюC. albicans, стійкою до флуконазолу, та дисеміновану інфекцію у мишей з нейтропенієюC.glabrata, стійкою до флуконазолу.

Клінічна ефективність і безпека

Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу

Безпеку та ефективність анідулафунгіну оцінювали у базовому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому міжнародному дослідженні фази 3 з участю пацієнтів з первинною відсутністю нейтропенії, які мали кандидемію, а також з участю обмеженої кількості пацієнтів з кандидозом глибоких тканин або із захворюванням, при якому утворюється абсцес. Пацієнти з кандидозним ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом або ж ті, у кого інфекція була спричинена видомC. krusei, були спеціально виключені з дослідження. Пацієнти були рандомізовані для отримання або анідулафунгіну (застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої застосували 100мг внутрішньовенно 1 раз на добу), або флуконазолу (застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 800 мг, після якої застосували 400 мг внутрішньовенно 1 раз на добу) і стратифіковані за шкалою APACHE II (≤ 20 і > 20) і наявністю чи відсутністю нейтропенії. Лікування застосовували щонайменше 14 діб і не довше 42 діб.

Пацієнти, які застосували щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу і які перед початком дослідження виявилися позитивними щодо видівCandida за результатами аналізу на культури з місця, яке зазвичай стерильне, були включені у модифіковану популяцію дослідження, куди увійшли всі пацієнти, які отримували лікування (MITT-популяція). У первинному аналізі ефективності, в якому оцінювали повну відповідь MITT-популяції наприкінці внутрішньовенної терапії, анідулафунгін порівнювали з флуконазолом у ході попередньо заданого двоетапного статистичного порівняння (спочатку застосовували підхід відсутності переваги, а потім підхід переваги). Успішна повна відповідь повинна була включати клінічне покращення та усунення мікробного патогену. За пацієнтами спостерігали впродовж 6 тижнів після завершення всієї терапії. 256 пацієнтів віком від 16 до 91 року були рандомізовані для лікування і отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Найбільш поширеним видом серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявивсяC. albicans (63,8 % у групі анідулафунгіну та 59,3 % у групі флуконазолу). Менш поширеними булиC. glabrata (15,7%, 25,4%),C.parapsilosis (10,2%, 13,6%) іC. tropicalis (11,8%, 9,3%), причому в групі анідулафунгіну виявилося 20, 13 і 15 штамів трьох останніх видів відповідно. У більшості пацієнтів бал за шкалою APACHE II був ≤20, і було дуже мало пацієнтів із нейтропенією.

Дані про ефективність, як загальні, так і за різними підгрупами, представлені нижче в таблиці 2.

а Розрахунок: анідулафунгін мінус флуконазол.

б Із супутньою кандидемією або без неї.

в Внутрішньочеревний.

г Дані представлені для пацієнтів з одиничним патогеном на початковому рівні.

д 98,3 % довірчі інтервали, які були надалі відкориговані для множинних порівнянь вторинних моментів часу.

Летальність в обох групах (анідулафунгін і флуконазол) представлена нижче в таблиці 3.

Додаткові дані щодо пацієнтів із нейтропенією

Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для дорослих пацієнтів із нейтропенією (яка визначається за критеріями: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм3, лейкоцити ≤ 500 кл/мм3 або пацієнт класифікується дослідником як такий, що має нейтропенію на початковому рівні) з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом оцінювали шляхом аналізу об’єднаних даних із 5 проспективних досліджень (одне порівняльне проти каспофунгіну і чотири відкритих непорівняльних). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 46 пацієнтів були включені в цей аналіз. Більшість пацієнтів мали лише кандидемію (84,8 %; 39/46). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявилисяC. tropicalis (34,8 %; 16/46),C. krusei (19,6 %; 9/46),C. parapsilosis (17,4 %; 8/46),C. albicans(15,2 %; 7/46) іC. glabrata (15,2 %; 7/46). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 26/46 (56,5%), а наприкінці всієї терапії — 24/46 (52,2%). Летальність з усіх причин до кінця дослідження (візит подальшого спостереження на 6-му тижні) становила 21/46 (45,7 %).

Ефективність анідулафунгіну для дорослих пацієнтів з нейтропенією (яка визначалася за критерієм: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм3 на початковому рівні) і з інвазивним кандидозом оцінювали у перспективному подвійно сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні. Пацієнти, які відповідали критеріям, отримували або анідулафунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосували внутрішньовенно 1 раз на добу), або каспофунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 70 мг, після якої 50 мг лікарського засобу застосували внутрішньовенно 1раз на добу) (рандомізація 2 : 1). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральне застосування азолів дозволявся після щонайменше 10-добової терапії досліджуваним лікарським засобом. Загалом 14 пацієнтів з нейтропенією і мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (MITT-популяція) були включені в дослідження (11 у групу анідулафунгіну та 3 — у групу каспофунгіну). Більшість пацієнтів мали лише кандидемію. Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, булиC. tropicalis(4 анідулафунгін, 0 каспофунгін),C. parapsilosis (2анідулафунгін, 1 каспофунгін),C. krusei (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін) іC. ciferrii (2анідулафунгін, 0 каспофунгін). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 8/11 (72,7%) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95 % ДІ -80,9; 40,3); успішна повна відповідь наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з частотою 8/11 (72,7 %) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95 % ДІ -80,9; 40,3). Летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні становила 4/11 (36,4 %) для анідулафунгіну (MITT-популяція) і 2/3 (66,7 %) для каспофунгіну.

Пацієнти з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (MITT-популяція) і нейтропенією були ідентифіковані в аналізі об’єднаних даних від чотирьох проспективних відкритих непорівняльних досліджень з однаковим дизайном. Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) була оцінена для 35 дорослих пацієнтів з нейтропенією, яка у 22пацієнтів визначалася за критеріями: абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 500 кл/мм3 або лейкоцитів ≤ 500 кл/мм3, а 13 пацієнтів були класифіковані дослідником як такі, що мають нейтропенію на початковому рівні. Терапія для всіх пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну азольну терапію дозволяли після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Більшість пацієнтів мали лише кандидемію (85,7 %). Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, булиC. tropicalis(12 пацієнтів),C. albicans (7 пацієнтів),C. glabrata(7 пацієнтів),C.krusei(7 пацієнтів) іC.parapsilosis (6 пацієнтів). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 18/35 (51,4%), а наприкінці всіх видів терапії — 16/35 (45,7 %). Летальність з усіх причин до 28-го дня становила 10/35 (28,6 %). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії та наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з однаковою частотою 7/13 (53,8%) у 13 пацієнтів з нейтропенією, які були оцінені дослідником на початковому рівні.

Додаткові дані щодо пацієнтів з інфекціями глибоких тканин

Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для дорослих пацієнтів з мікробіологічно підтвердженим кандидозом глибоких тканин оцінювалася в аналізі об’єднаних даних із п’яти проспективних досліджень (одне порівняльне і чотири відкритих). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. У чотирьох відкритих дослідженнях перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 129 пацієнтів були включені в цей аналіз. Двадцять один із них (16,3 %) мав супутню кандидемію. Середній бал за шкалою APACHE II становив 14,9 (діапазон: 2-44). Найбільш поширені локалізації інфекції включали внутрішньочеревну порожнину (54,3%; 70 з 129), гепатобіліарний тракт (7,0%; 9 з 129), плевральну порожнину (5,4%; 7 з 129) і нирку (3,1%; 4 з 129). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні з ділянки у глибоких тканинах, виявилисяC. albicans (64,3 %; 83 з 129),C. glabrata (31,0%; 40 з 129),C. tropicalis (11,6 %; 15 з 129) іC. krusei (5,4 %; 7 з 129). Дані про успішну повну відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) і наприкінці всієї терапії, а також про летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні представлені в таблиці 5.

Діти

У проспективному відкритому непорівняльному багатонаціональному дослідженні оцінювали безпеку та ефективність застосування анідулафунгіну у 68 дітей віком від 1 місяця до < 18 років з інвазивним кандидозом, включаючи кандидемію (ІКК). Пацієнти були стратифіковані за віком (від 1 місяця до < 2 років, від 2 до < 5 років і від 5 до < 18 років) та отримували анідулафунгін внутрішньовенно один раз на добу (навантажувальну дозу 3,0 мг/кг у перший день та підтримувальну дозу 1,5 мг/кг на добу після цього) протягом 35 днів з подальшим необов’язковим переходом на пероральний флуконазол (6-12мг/кг/добу, максимум 800 мг/добу). За пацієнтами спостерігали через 2 та 6 тижнів після закінчення всієї терапії (ЗВТ).

Із 68 пацієнтів, які отримували анідулафунгін, 64 мали мікробіологічно підтверджену інфекціюCandida та пройшли оцінку ефективності у модифікованій популяції всіх пацієнтів, яким було призначено лікування (MITT). Загалом у 61 пацієнта (92,2 %)Candida була виділена лише з крові. Найчастіше виділяли такі патогени:Candida albicans (25 [39,1%] пацієнтів),Candida parapsilosis (17 [26,6 %] пацієнтів) таCandida tropicalis (9 [14,1%] пацієнтів). Повну успішну відповідь визначали як клінічну реакцію успіху (одужання або поліпшення) та мікробіологічну реакцію успіху (ерадикація або передбачувана ерадикація). Загальні показники повної успішної відповіді у популяції MITT представлено в таблиці 5.

Фармакокінетика

Загальні фармакокінетичні властивості

Фармакокінетика анідулафунгіну була описана у здорових добровольців, в особливих підгрупах та у пацієнтів, які лікувалися анідулафунгіном. При цьому спостерігалася низька міжсуб’єктна варіабельність системної експозиції препарату (коефіцієнт варіації становив ~25%). Стан рівноважної концентрації був досягнутий у першу добу після застосування навантажувальної дози препарату (подвійної підтримувальної дози препарату).

Розподіл

Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується коротким періодом напіввиведення (0,5-1год) та об’ємом розподілу 30-50 л, що близький до загального об’єму рідини організму. Анідулафунгін значною мірою (>99%) зв’язується з білками плазми крові людини. Спеціальних досліджень з вивчення розподілу анідулафунгіну у тканинах організму людини не проводили. У зв’язку з цим на цей час відсутня інформація щодо проникнення анідулафунгіну у спинномозкову рідину (СМР) та/або через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостерігався. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Малоймовірно, що анідулафунгін проявлятиме клінічно значущий вплив на метаболізм препаратів, які метаболізуються з участю ізоферментів цитохрому Р450.

При фізіологічних рівнях температури та рН анідулафунгін піддається повільному хімічному розпаду до пептидної сполуки з відкритим кільцем, що не має протигрибкової активності. Період напіввиведення анідулафунгінуin vitro у фізіологічних умовах становить приблизно 24години. В умовахin vivo сполука з відкритим кільцем згодом перетворюється на пептидні продукти розпаду та виводиться з організму в основному за рахунок екскреції з жовчю.

Виведення

Кліренс анідулафунгіну становить близько 1 л/год. Основна фаза періоду напіввиведення анідулафунгіну становить приблизно 24 години, що відповідає більшій частині профілю «концентрація препарату у плазмі крові — час», а термінальна фаза періоду напіввиведення становить 40-50 годин, що відповідає термінальній елімінаційній фазі цього профілю.

У клінічному дослідженні з застосуванням одноразової дози здоровим особам вводили мічений радіоактивним ізотопом (14С) анідулафунгін (~ 88 мг). Приблизно 30 % введеної радіоактивної дози були виведені з фекаліями більше ніж через 9 днів, з яких менше 10 % становив препарат у незміненому вигляді. З сечею виводилося менше 1% введеної дози радіоактивного препарату, що вказує на незначний нирковий кліренс. Через 6 днів після введення препарату концентрації анідулафунгіну упали нижче за нижню межу кількісного визначення. Через 8 тижнів після введення препарату в крові, сечі та фекаліях була виявлена незначна кількість радіоактивних сполук.

Лінійність

Анідулафунгін має лінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз (15-130 мг) при застосуванні препарату один раз на добу.

Особливі популяції

Пацієнти з грибковими інфекціями.Фармакокінетика анідулафунгіну у пацієнтів з грибковими інфекціями є подібною до тієї, що спостерігається у здорових людей, за результатами популяційних фармакокінетичних аналізів. При застосуванні препарату в добовій дозі 200/100 мг та при швидкості інфузії 1,1 мг/хв рівноважні максимальна (Сmax) та мінімальна (Сmin) концентрації можуть становити приблизно 7та 3 мг/л відповідно з середнім значенням рівноважної AUC приблизно 110 мг·год/л.

Маса тіла.Незважаючи на те, що вага була визначена як джерело варіабельності кліренсу в популяційному фармакокінетичному аналізі, вага має мале клінічне значення для фармакокінетики анідулафунгіну.

Стать.Плазмові концентрації анідулафунгіну у здорових чоловіків і жінок були однаковими. У дослідженнях пацієнтів, які приймали кілька доз, кліренс препарату у чоловіків був трохи швидшим (приблизно на 22 %).

Пацієнти літнього віку.Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що медіана кліренсу незначно відрізнялася між групою літніх (віком ≥ 65 років, середній Кл = 1,07л/год) і групою пацієнтів молодшого віку (віком < 65 років, середній Кл = 1,22 л/год), однак діапазон кліренсу був схожим.

Етнічна приналежність.Фармакокінетика анідулафунгіну у представників європеоїдної раси, афроамериканців, азіатів та латиноамериканців була подібною.

ВІЛ-позитивні пацієнти.Незалежно від супутнього застосування антиретровірусної терапії корекція дози препарату для ВІЛ-позитивних пацієнтів не потрібна.

Печінкова недостатність.Анідулафунгін не метаболізується у печінці. Фармакокінетику анідулафунгіну вивчали у пацієнтів з печінковою недостатністю класів А, В і С за класифікацією Чайлда—П’ю. Концентрації анідулафунгіну у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності не збільшувалися. Хоча у пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлда—П’ю спостерігалося невелике зменшення AUC, це зменшення було в межах діапазону рівнів AUC, отриманих при вивченні препарату у здорових осіб.

Ниркова недостатність.Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (< 1 %). У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з легким, помірним та важким ступенем ниркової недостатності або з термінальною стадією ниркової недостатності (діалізозалежні пацієнти) фармакокінетика анідулафунгіну у цих пацієнтів була подібною до тієї, що спостерігалася в осіб з нормальною нирковою функцією. Анідулафунгін не піддається діалізу, і його можнапризначати незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Діти. Фармакокінетику анідулафунгіну після застосування щонайменше 5 добових доз досліджували у 24 імунокомпрометованих пацієнтів дитячого (2-11 років) і підліткового (12-17 років) віку з нейтропенією. Рівноважний стан досягався у перший день після навантажувальної дози (що у два рази перевищувала підтримувальну дозу), а рівноважні показники Cmax і AUCss підвищувалися пропорційно до дози. Показники системної експозиції після застосування добової підтримувальної дози на рівнях 0,75 і 1,5 мг/кг/добу в цій популяції були порівнянними з такими, що спостерігалися в дорослих після застосування 50 і 100 мг/добу відповідно. Обидві схеми добре переносилися цими пацієнтами.

Фармакокінетику анідулафунгіну вивчали у 66 дітей (віком від 1 місяця до < 18 років) з ІКК у проспективному відкритому непорівняльному педіатричному дослідженні застосування навантажувальної дози 3,0 мг/кг та підтримувальної дози 1,5 мг/кг/добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). На основі популяційного фармакокінетичного аналізу комбінованих даних, отриманих у дорослих та дітей з ІКК, середні значення рівноважної експозиції (AUC0-24,ss та Cmin,ss) у всіх дітей за віковими групами (від 1 місяця до < 2 років, від 2 до < 5 років і від 5 до < 18 років) були порівнянні з показниками у дорослих, які отримували 200мг навантажувальної дози та 100 мг/добу підтримувальної дози. Кліренс, скоригований за масою тіла (л/год/кг), та об’єм рівноважного розподілу (л/кг) були подібними у вікових групах.

Клінічні характеристики

Показання.Для лікування інвазивного кандидозу у дорослих пацієнтів і дітей віком від 1 місяця до < 18 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Підвищена чутливість до інших лікарських засобів класу ехінокандинів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Анідулафунгін не є клінічно значущою субстанцією, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Проте дослідженняinvitro не виключають повністю можливості взаємодії в умовахin vivo

Проводили дослідження взаємодії анідулафунгіну з іншими лікарськими засобами, які можна призначати одночасно з ним. При одночасному застосуванні анідулафунгіну з циклоспорином, вориконазолом або такролімусом корекція дози жодного з цих лікарських засобів не рекомендується; при одночасному застосуванні препарату з амфотерицином В або рифампіцином немає необхідності в корекції дози анідулафунгіну.

Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування

Застосування лікарського засобу Анідулафунгін Ромфарм пацієнтам із кандидознимендокардитом, остеомієлітом або менінгітом не досліджували.

Ефективність препарату оцінювали лише в умовах його застосування обмеженій кількості пацієнтів з нейтропенією (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти

Застосування лікарського засобу Анідулафунгін Ромфарм новонародженим (віком < 1 місяця) не рекомендується. Для лікування новонароджених слід розглянути спектр дії щодо дисемінованого кандидозу, включаючи центральну нервову систему (ЦНС). Доклінічні моделі інфекції вказують на те, що для адекватної проникності в ЦНС потрібні більш високі дози анідулафунгіну, а це означає, що пацієнт отримає більш високі дози полісорбату 80, допоміжної речовини. Високі дози полісорбатів пов’язують із потенційно небезпечною для життя токсичністю у новонароджених.

Клінічні дані, які б підтверджували ефективність та безпеку більш високих доз анідулафунгіну, ніж рекомендовано в розділі «Спосіб застосування та дози», відсутні.

Вплив на печінку

Спостерігалося підвищення рівнів ферментів печінки у здорових добровольців та пацієнтів, які лікувалися анідулафунгіном. У деяких пацієнтів із серйозними основними захворюваннями, які одночасно з анідулафунгіном отримували багато інших лікарських засобів, спостерігалися клінічно значущі порушення з боку печінки. Повідомляли про поодинокі випадки дисфункції печінки, гепатиту або печінкової недостатності. Пацієнти, у яких на тлі лікування анідулафунгіном спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, мають бути під контролем для своєчасного виявлення ознак погіршення функції печінки та для оцінки ризику/користі продовження терапії анідулафунгіном.

Анафілактичні реакції

Під час застосування анідулафунгіну повідомляли про анафілактичні реакції, включаючи шок. У разі виникнення таких реакцій слід відмінити анідулафунгін і застосувати відповідне лікування.

Реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату

Під час застосування анідулафунгіну були відзначені побічні реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату, які включали висипання, кропив’янку, патологічний рум’янець, свербіж, диспное, бронхоспазм і гіпотензію. Побічні реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату, є нечастими, якщо швидкість інфузії не перевищує 1,1мг/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

Загострення реакцій, пов’язаних з інфузією, при сумісному призначенні анестетиків спостерігалося в доклінічному дослідженні (на щурах). Клінічна значимість цього явища невідома. Однак при сумісному призначенні анідулафунгіну й анестетиків слід бути обережними.

Вміст фруктози

Лікарський засіб Анідулафунгін Ромфарм містить фруктозу.

Пацієнтам зі спадковою непереносністю фруктози (СНФ) не слід призначати цей лікарський засіб, якщо в цьому немає гострої необхідності.

У немовлят та дітей молодшого віку (до 2 років) СНФ може бути не діагностована. Внутрішньовенні лікарські засоби, що містять фруктозу, можуть бути небезпечними для життя, і їх не слід застосовувати цій популяції пацієнтів, якщо немає нагальної клінічної потреби або є альтернатива. Перед тим, як призначити цей лікарський засіб, слід зібрати ретельний анамнез кожного пацієнта щодо симптомів СНФ.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто практично вільний від натрію. Про це можна проінформувати пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію.

Лікарський засіб Анідулафунгін Ромфарм можна розводити розчинами, що містять натрій (див. нижче «Підготовка препарату до застосування»), і це слід враховувати у загальній кількості натрію з усіх джерел, яку буде отримувати пацієнт.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Анідулафунгін Ромфарм не слід застосовувати у період вагітності.

Невідомо, чи проникає анідулафунгін у грудне молоко людини. Рішення щодо продовження/припинення грудного годування або лікування анідулафунгіном слід приймати, беручи до уваги перевагу від грудного вигодовування для дитини і перевагу від лікування анідулафунгіном для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Спеціальних досліджень щодо впливу лікарського засобу на здатність управляти автомобілем та іншими механізмами не проводили, проте слід брати до уваги інформацію, яка наведена у розділі «Побічні реакції».

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Анідулафунгін Ромфарм має бути розпочате лікарем, досвідченим у лікуванні інвазивних грибкових інфекцій. Зразки для виділення грибкової культури мають бути відібрані до початку терапії. Терапія може бути розпочата до отримання результатів дослідження цих зразків, а після отримання результатів терапія може бути відповідно скоригована.

Дорослі пацієнти (дози та тривалість лікування)

Лікування розпочинають з разової навантажувальної дози у перший день — 200 мг з наступним введенням 100 мг препарату щодня.

Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді пацієнта на терапію. Загалом протигрибкова терапія має бути продовжена протягом щонайменше 14 днів після отримання лабораторних результатів, що підтверджують відсутність грибів

Недостатньо даних щодо застосування препарату довше ніж 35 днів із дозуванням у 100 мг.

Діти (віком від 1 місяця до < 18 років) (дози та тривалість лікування)

Одноразову навантажувальну дозу 3,0 мг/кг (не перевищуючи 200 мг) слід застосовувати в перший день з наступною добовою підтримувальною дозою 1,5 мг/кг (не перевищуючи 100мг).

Тривалість лікування повинна базуватися на клінічній відповіді пацієнта.

Загалом протигрибкова терапія повинна тривати щонайменше 14 днів після останнього позитивного аналізу на грибкову культуру.

Спосіб застосування .Анідулафунгін Ромфарм застосовують внутрішньовенно крапельно. Анідулафунгін Ромфарм не слід застосовувати у вигляді болюсної ін`єкції.

Анідулафунгін Ромфарм має бути відновлений водою для ін’єкцій до концентрації 3,33мг/мл і потім розведений до концентрації 0,77 мг/мл для отримання кінцевого розчину для інфузій. Для дітей об’єм розчину для інфузій, необхідний для введення дози, буде змінюватися залежно від маси тіла дитини. Інструкції з відновлення лікарського засобу перед його застосуванням описана у підрозділі «Підготовка препарату до застосування».

Підготовка препарату до застосування.Анідулафунгін Ромфарм повинен бути відновлений водою для ін’єкцій і потім розведений ТІЛЬКИ 9мг/мл (0,9% ) розчином хлориду натрію для інфузій або 50мг/мл (5%) розчином глюкози для інфузій. Сумісність відновленого розчину препарату Анідулафунгін Ромфарм з розчинами для внутрішньовенного застосування та іншими лікарськими засобами, що вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, окрім 9 мг/мл (0,9%) розчину хлориду натрію для інфузій або 50мг/мл (5 %) розчину глюкози для інфузій, не була вивчена. Розчин для інфузій не можна заморожувати.

Відновлення

Вміст кожного флакона відновлюють у асептичних умовах із 30 мл води для ін’єкцій, щоб забезпечити концентрацію 3,33 мг/мл. Час відновлення може тривати до 5 хв. Якщо після подальшого розведення в розчині визначаються видимі частки або зміна кольору, розчин не застосовують.

Розведення та інфузія

Перед застосуванням препарати для парентерального введення слід візуально оглянути з метою виявлення видимих твердих часток і зміни кольору, якщо розчин та контейнер дають змогу це зробити. Якщо спостерігаються тверді частки або зміна кольору, розчин не застосовують.

Дорослі пацієнти

Вміст флакона з відновленим розчином в асептичних умовах перенести в ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить або 9 мг/мл (0,9 %) розчин хлориду натрію, або 50мг/мл (5%) розчин глюкози для інфузій, щоб отримати відповідну концентрацію препарату Анідулафунгін Ромфарм. Нижче наведено таблицю розведень до концентрації 0,77 мг/мл для кінцевого розчину для інфузій та інструкції для інфузій для кожної дози.

Вимоги розведення для застосування препарату Анідулафунгін Ромфарм

А Або 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлориду для інфузій, або 50 мг/мл (5 %) глюкози для інфузій.

Б Концентрація інфузійного розчину 0,77 мг/мл.

Рекомендована швидкість інфузії — не вище 1,1 мг/хв, еквівалентно 1,4 мл/хв, або 84 мл/год, для відновленого та розведеного розчину, згідно з інструкціями. Випадки реакцій, пов’язаних із введенням інфузії анідулафунгіну, трапляються рідко, якщо швидкість введення не перевищує 1,1 мг/хв.

Діти

Для дітей віком від 1місяця до <18років об’єм розчину для інфузій, необхідний для введення дози, буде змінюватися залежно від маси тіла пацієнта. Відновлений розчин необхідно додатково розвести до концентрації 0,77мг/мл для отримання кінцевого розчину для інфузій. Рекомендується використовувати програмований шприц або інфузійну помпу.Швидкість інфузії не повинна перевищувати 1,1 мг/хв (еквівалентно 1,4 мл/хв, або 84 мл/год, після відновлення та розведення відповідно до інструкції)(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

1. Розрахуйте дозу для пацієнта та відновіть необхідний вміст флакону(-ів) відповідно до інструкції з відновлення, щоб забезпечити концентрацію 3,33мг/мл (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)

2. Розрахуйте необхідний об’єм (мл) відновленого анідулафунгіну:

· об’єманідулафунгіну (мл)= доза анідулафунгіну (мг)÷3,33мг/мл.

3. Розрахуйте загальний об’єм розчину для введення (мл), необхідний для забезпечення кінцевої концентрації 0,77мг/мл:

·загальний об’єм розчину для введення (мл)= доза анідулафунгіну (мг) ÷ 0,77мг/мл.

4. Розрахуйте об’єм розчинника [5%декстрозидля ін’єкцій, USP або 0,9%хлориду натрію для ін’єкцій, USP (фізіологічний розчин)], необхідний для приготування розчину для введення:

·об’єм розчинника (мл)= загальний об’єм розчину для введення (мл)-об’єм анідулафунгіну (мл)

5. Перенесіть в асептичних умовах необхідні об’єми (мл) анідулафунгіну та 5% декстрози для ін’єкцій, USP або 0,9% хлориду натріюдля ін’єкцій, USP (фізіологічний розчин) в інфузійний шприц або пакет для в/в інфузій, необхідні для застосування.

Будь-які залишки лікарського засобу або відходів слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Пацієнти з порушенням функції нирок і печінки.

Корекція дози препарату не потрібна для пацієнтів з помірним, середнім або тяжким ступенем недостатності печінки, для пацієнтів з будь-яким ступенем недостатності нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі. Анідулафунгін Ромфарм може бути застосований незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Інші спеціальні групи.

Коригування дози для дорослих пацієнтів залежно від статі, маси тіла, етнічної приналежності, наявності ВІЛ-інфекції або для пацієнтів літнього віку не потрібне.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Анідулафунгін Ромфарм не встановленідля новонароджених (віком <1місяця).

Передозування

Як і в будь-яких випадках передозування, якщо необхідно, застосовуються загальні заходи лікування.

У разі передозування можуть з’явитися побічні реакції, описані в розділі «Побічні реакції».

Протягом клінічних випробувань повідомляли про випадок необережного застосування навантажувальної разової дози анідулафунгіну 400мг. При цьому не повідомляли про клінічні прояви побічних ефектів. У дослідженні з участю 10 здорових добровольців, яким застосовували навантажувальну разову дозу 260мг анідулафунгіну з наступним застосуванням 130мг анідулафунгіну щодня, не було виявлено токсичності, що потребує обмеження дози. У трьох пацієнтів з 10 спостерігалися безсимптомне підвищення рівня трансамінази (у ≤ 3 рази від верхньої межі норми), що минало.

Під час педіатричного клінічного дослідження один суб’єкт отримав дві дози анідулафунгіну, що становило 143 % від очікуваної дози. Не повідомлялося про клінічні побічні реакції.

Анідулафунгін не діалізується.

Побічні реакції

Під час клінічних досліджень анідулафунгіну повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з інфузією, включаючи висипання, свербіж, задишку, бронхоспазм, артеріальну гіпотензію (поширені явища), припливи та кропив’янку (нечасті явища) (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче у таблиці наведені побічні реакції, пов’язані з усіма причинами (терміни MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]), за даними від 840 суб’єктів, які отримували 100 мг анідулафунгіну.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від≥1/1000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000) та частота невідома (не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 7. Побічні реакції

* Див. розділ «Особливості застосування».

Діти

Безпеку застосування анідулафунгіну досліджували у 68 дітей (віком від 1 місяця до < 18 років) з ІКК у проспективному відкритому непорівняльному педіатричному дослідженні (див. розділ «Фармакодинаміка»). Певні гепатобіліарні побічні реакції, включаючи підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT) та аспартатамінотрансферази (AСT), з більшою частотою спостерігали у дітей (7-10 %), ніж у дорослих (2 %). Хоча це могло бути спричинено тяжкістю основного захворювання, не можна виключати, що гепатобіліарні побічні реакції частіше виникають у дітей порівняно з дорослими.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 36 місяців.

Відновлений розчин. Хімічна і фізична стабільність відновленого з використанням води для ін’єкцій розчину була продемонстрована протягом 24 годин при 25 °C. Відновлений розчин слід використовувати негайно.

Відновлений і розведений розчин. Хімічна і фізична стабільність інфузійного розчину (відновленого і розведеного) була продемонстрована протягом 48 годин при 25 °C, коли відновлений розчин був розведений в 9 мг/мл (0,9 %) хлориду натрію для інфузій або 50мг/мл (5 %) глюкози. Розчин для інфузій (відновлений і розведений) слід використовувати негайно.

Анідулафунгін Ромфарм не містить консервантів. З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використовувати негайно. Якщо лікарський засіб не використовується негайно, відповідальність за час зберігання та умови перед використанням несе користувач.

Умови зберігання.Зберігати у холодильнику (2-8 °С).

Несумісність. Анідулафунгін Ромфарм не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.По 100 мг у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. К.Т. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія - будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.