ІРИНОТЕКАН-ААР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОТЕКАН-ААР

(IRINOTECAN-AAR)

Склад:

діюча речовина : іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини:сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин, вільний від видимих сторонніх включень.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іринотекан - напівсинтетичне похідне камптотекіну. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази 1-ДНК. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, який перевищує за своєю активністю іринотекан, і більш цитотоксичний, ніж іринотекан, щодо деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноланцюгову ДНК, що, зі свого боку, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичність іринотекану. Було виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною щодо S-фази мітозу.

В умовахin vitro іринотекан та SN-38 не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

До того ж іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності в умовахin vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх‑1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р388).

Окрім протипухлинної активності препарату, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми

· У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не лікували це захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2тижні» на 1‑й день після введення іринотекану в дозі 180мг/м2 поверхні тіла (1раз на кожні 2тижні) проводили інфузії ФК (200мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-ФУ (400мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600мг/м2 поверхні тіла протягом 22годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану в дозі 80мг/м2 поверхні тіла проводили інфузії ФК (500мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-ФУ (2300мг/м2 поверхні тіла протягом 24годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198пацієнтів.

Таблиця 1

НЗ - не значущий.

* - згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4% у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500клітин/мм3) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

· У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу.

Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

а - 5мг/кг через кожні 2тижні;

ДІ - довірчий інтервал;

б - порівняно з контрольною групою.

· У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR 62202-013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій 5-ФУ/ФК (599пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

· У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2‑хтижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350мг/м2 поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250мг/м2 поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1-6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0-8,3 місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну у початковій дозі 800мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів із трьох) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну й іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні); загалом 118пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1‑йдень кожного циклу тривалістю 3тижні). Виживання без прогресування через 6місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % - у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

· Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3тижні для лікування більш ніж 980пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4

НЗ - не застосовно.

* - статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90хвилин щотижня протягом 4тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11днів.

· У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме - пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60балів, але у більшості пацієнтів - ≥ 80 балів.

У рандомізованому дослідженні EMR 62202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

1 - частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

2 - частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN‑38‑глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (> 150мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами необхідно спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, потрібно розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Дотепер недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика

Абсорбція

Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середнє значення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) становило 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 нг/мл для SN‑38, а середнє значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) становило 34мкг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Розподіл

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, об’єм розподілу у стаціонарному стані (Vss) становив 157 л/м2 поверхні тіла.

Зв’язування з білками плазми кровіin vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95% для SN-38.

Метаболізм

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ‒ із сечею.

Кожен із двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югату за допомогою печінки та нирок (менше 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у травному тракті;

- окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові, далі - у порядку зниження кількості: похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN‑38 чинить значущу цитотоксичну дію.

Виведення

У дослідженні І фази з участю 60пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, іринотекан виявляв двофазний або трифазний профіль виведення. Середній кліренс іринотекану з плазми крові становив 15 л/год/м2. Середній період напіввиведення з плазми крові першої фази трифазної моделі становив 12 хвилин, другої фази - 2,5 години, а кінцевий період напіввиведення - 14,2 години. SN-38 показав двофазний профіль елімінації зі середнім терміном напіввиведення 13,8 години.

У пацієнтів із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми (ВМН) у 1,5-3рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні відносини

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія і діарея) пов’язана з впливом (AUC) початкового лікарського засобу та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї та величинами площі AUC іринотекану і його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Доклінічні дані щодо безпеки

Доведено, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовахin vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовахin vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м2 (становить менше половини рекомендованої дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетичній та лімфатичній системах. У собак спостерігали затримку діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігалася також алопеція.

Тяжкість цих ефектів була залежною від дози та оборотна.

Репродукція

Іринотекан виявляв тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, які народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження народжуваності. Це не було помічено у морфологічно нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення маси плаценти, а у їхнього потомства - зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5‑фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом препарат можна застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом препарат можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) препарат можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

- Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або порушення кишкової прохідності (див. розділ «Особливості застосування»);

- підвищена чутливість до діючої речовини або до інших допоміжних речовин лікарського засобу;

- період годування груддю;

- рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Особливості застосування»);

- тяжка недостатність кісткового мозку;

- стан здоров’я за індексом ВООЗ > 2;

- супутнє лікування звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- живі атенуйовані вакцини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повна інформація щодо протипоказань цетуксимабу або бевацизумабу, або капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Особливі заходи безпеки

Під час приготування та введення іринотекану слід бути обережними та користуватися окулярами, маскою і рукавичками. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на шкіру, його слід негайно повністю змити водою з милом. Якщо концентрат або приготовлений розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, їх потрібно негайно промити водою.

Утилізація

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення лікарського засобу, слід утилізувати відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання»)

Вакцина проти жовтої гарячки

Ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину з летальним наслідком.

Звіробій

Зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини

Ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Не рекомендовано одночасне застосування лікарських засобів ( див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами/інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн)

Ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів - індукторів CYP3A4 зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних лікарських засобів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50% і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну цитостатичними лікарськими засобами.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 - на 109 % порівняно зі застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб)

Ризик збільшення системної експозиції SN-38 - активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб)

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю

Антагоністи вітаміну K.Підвищений ризик виникнення крововиливів та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. Якщо показані антагоністи вітаміну K, необхідна підвищена частота моніторингу Міжнародного нормалізованого відношення.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус). Надмірна імуносупресія з ризиком проліферації лімфоцитів.

Нейромускульні блокуючі агенти. Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, лікарські засоби з антихолінестеразною дією можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію суксаметонію та нейром’язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів.

Інші комбінації

5-ФУ/ФК. Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб. Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, лікарський засіб необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування у таких випадках:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ = 2;

- в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні зі вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї); таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як засобу монотерапії його зазвичай призначають за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості») можна застосовувати пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або яким загрожує особлива небезпека нейтропенії.

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24години після застосування іринотекану та у будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію ділянки живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили лікарський засіб. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря або у відділення, в якому пацієнту вводили іринотекан.

Рекомендоване на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4мг на перше застосування та по 2мг через кожні 2години). Лікування слід проводити протягом 12годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не можна застосовувати довше 48годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів <500клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III-IVступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III-IVступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0мг/дл.

Протягом лікування іринотеканом рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38°C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5-3рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3рази слід ознайомитися з розділом «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед початком кожного курсу лікування лікарським засобом рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювальні препарати. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром

Якщо з’являється гострий холінергічний синдром (визначений як рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення), слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо клінічно не протипоказано (див. розділ «Побічні реакції»).

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що під час застосування більш високих доз іринотекану частота їхнього виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може бути летальною. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. Пацієнти з факторами ризику повинні ретельно контролювати наявність респіраторних симптомів до та під час терапії іринотеканом.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання або діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії після лікування іринотеканом. Лікарі повинні з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення >25 % кісткового мозку протягом 6тижнів до початку лікування іринотеканом). Ця група пацієнтів може потребувати коригування дози препарату (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику додатково до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інше

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або порушення кровообігу зафіксовано у пацієнтів, у яких спостерігалися епізоди зневоднення, пов’язані з діареєю та/або блюванням або сепсисом.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам - протягом лікування та 3‑хмісяців після закінчення курсу лікування.

Одночасне введення іринотекану зі сильним інгібітором (наприклад, із кетоконазолом) або індуктором (наприклад, із рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану, тому слід уникати його (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки, які можуть завагітніти/контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам - протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Період вагітності

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Період годування груддю

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливість запаморочення або розладів зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після застосування іринотекану, і рекомендувати відмовитися від керування автотранспортом та роботи з механізмами, якщо такі симптоми з’являються.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хвилин через кожні 3 тижні.

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Ефективність та безпека застосування препарату у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінюється відповідно до схеми (див. розділ «Фармакодинаміка»).

• Схема Іринотекан + 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекомендована доза препарату становить 180 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться 1 раз на 2тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-90 хвилин, з подальшим введенням шляхом інфузії 5-ФУ та ФК.

Щодо дозування та способу застосування супутнього цетуксимабу слід звернутися до інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Щодо дозування та способу застосування бевацизумабу слід звернутися до інструкції для медичного застосування бевацизумабу.

Щодо дозування та способу застосування комбінації капецитабіну див. розділ «Фармакодинаміка» та відповідні розділи інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Корекція дози

Препарат слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Необхідно відкласти початок лікування на 1-2 тижні до зникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату та/або 5-ФУ (у разі застосування) слід зменшити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑IVступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

- негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Зміну дози цетуксимабу при застосуванні у комбінації з іринотеканом необхідно проводити, дотримуючись рекомендацій, зазначених в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні даного лікарського засобу в комбінації з капецитабіном рекомендується зменшити дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу відповідно до інструкції про застосування капецитабіну.

Тривалість лікування

Лікування препаратом слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприйнятної токсичності.

Особливі популяції

Пацієнти з порушеннями функції печінки

При монотерапії: пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище ВМН не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів із гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому в такої категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

· Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН не більш ніж у 1,5раза рекомендована доза препарату становить 350мг/м2 поверхні тіла.

· Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5-3рази рекомендована доза препарату становить 200мг/м2 поверхні тіла.

· Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3рази не слід застосовувати препарат (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Застосовувати іринотекан пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування іринотекану дітям дотепер не встановлені. Немає даних про застосування іринотекану дітям.

Спосіб застосування

Запобіжні заходи, які слід вжити при розведенні лікарського засобу перед застосуванням

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Препарат призначений для лікування винятково дорослих пацієнтів.

Передозування.

Симптоми

Повідомляли про передозування в дозах, які приблизно вдвічі перевищували рекомендовані терапевтичні дози, що може бути летальним. Найбільш значущими побічними реакціями, про які повідомляли, були сильна нейтропенія та сильна діарея.

Заходи

Немає відомого антидоту проти іринотекану. Слід розпочати інтенсивну підтримуючу терапію для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Про нижчезазначені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням іринотекану, повідомляли у 765пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350мг/м2 у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350мг/м2 кожні 3тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, гарячка, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14%. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у 10% пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) спостерігався у 22,6% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 7,6% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 6,2% пацієнтів та 1,7% всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3% пацієнтів (1,1% всіх циклів терапії); у двохвипадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анеміяспостерігалася приблизно у 58,7% пацієнтів (8% із рівнем гемоглобіну <8г/дл та 0,9% із рівнем гемоглобіну <6,5г/дл).

Тромбоцитопенія(<100000клітин/мм³) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% всіх циклів терапії), серед яких у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £50000клітин/мм3.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22днів.

Гострий холінергічний синдром, транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію.

Астеніямала тяжкий перебіг у менше 10% пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії зафіксована у 12% пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію.

Лабораторні показники,невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 9,2%, 8,1% та 1,8% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3% пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугрові висипання у 88% випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто - всі ступені тяжкості побічних реакцій:тромбоз/емболія.Часто - всі ступені тяжкості побічних реакцій:реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.Часто- побічні реакції III та IVступенів:фебрильна нейтропенія. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IVступенів тяжкості, зафіксовані у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном:часто - побічні реакції III та IV ступенів:нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії IIIступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні лікарських засобів цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IVступеня - діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IVступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані зі застосуванням терапії, з боку таких класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180мг/м2 у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180мг/м2 кожні 2тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: гарячка.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9%.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) зафіксовано у 9,8% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 2,7% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7-8днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3,4% пацієнтів та 0,9% всіх циклів терапії.

Інфекціїтраплялися приблизно у 2% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії); у 1випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2% пацієнтів (2,1% із рівнем гемоглобіну <8г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000клітин/мм³) спостерігалася у 32,6% пацієнтів та 21,8% всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000клітин/мм³) не зафіксовано.

Гострий холінергічний синдром,транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні показники,транзиторне підвищення (I та IIступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15%, 11%, 11% та 10% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників IIIступеня тяжкості спостерігалося у 0%, 0%, 0% та 1% пацієнтів відповідно. Випадків IVступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1раз на тиждень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі додаткові побічні реакції, пов’язані зі застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність***.

З боку судин: гіпотензія***.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомляли про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус; також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

Гепатобіларні розлади:стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***, ниркова недостатність***.

* Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

** Оперізувальний герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій)

Асептично приготований розчин лікарського засобу є хімічно та фізично стійким з інфузійними розчинами (0,9% розчин натрію хлориду та 5% розчин глюкози) протягом 72 годин при 2-8 °C, протягом 40днів при зберіганні в контейнерах з LDPE (поліетилен низької густини) або PVC (полівінілхлорид) при температурі 2-8 °C або при 25 °C у захищеному від світла місці. При впливі світла хімічна і фізична стабільність була продемонстрована у тих самих умовах протягом 4 днів.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен зберігатися не довше 12 годин при кімнатній температурі або 24 години при 2-8 °C, якщо тільки розведення не виконують у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30°С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Упаковка.

По 2 мл (40 мг) або 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 або 10 флаконів разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.ВЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД/ VENUS REMEDIES LIMITED

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-I (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія/ Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India

Заявник.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/ AAR PHARMA FZ-LLC

Місцезнаходження заявника.

Приміщення 702, 7-й поверх, будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с - 478837, Дубай,Об'єднані Арабські Емірати/ Premises 702, 7th Floor, Bulding: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates