ІМІААР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМІААР

( IMIAAR )

Склад:

діючі речовини:іміпенем, циластатин;

1 флакон містить іміпенему моногрідрату у перерахуванні на іміпенем 500 мг та циластатину натрію у перерахуванні на циластатин 500 мг;

допоміжні речовини:натрію гідрокарбонат.

Лікарська формаПорошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок від білого до майже білого кольору або блідо-жовтий.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Лікарський засіб складається з двох компонентів: іміпенему і циластатину натрію - у ваговому співвідношенні 1:1.

Іміпенем, інша назва N-формамідоїл-тієнаміцин, є напівсинтетичною похідною тієнаміцину, вихідної сполуки, що продукується нитчастою бактерієюStreptomyces cattleya

Іміпенем виявляє бактерицидну активність, пригнічуючи синтез бактеріальної клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з пеніцилінзв’язуючими білками (ПЗБ).

Циластатин натрію - це інгібітор, який чинить конкурентну, оборотну та специфічну дію на дегідропептидазу-I, нирковий фермент, який метаболізує та інактивує іміпенем. Він не має природної антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою (ФК/ФД)

Як і для інших бета-лактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація іміпенему перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (T > МІК), є параметром, який найкраще співвідноситься з ефективністю.

Механізм резистентності

Резистентність до іміпенему може бути обумовлена такими причинами:

- зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (через зменшення вироблення поринів);

- іміпенем може активно виводитися з клітини через ефлюксний насос;

- зниження спорідненості іміпенему з ПЗБ;

- іміпенем стійкий до гідролізу більшості бета-лактамаз, включаючи пеніцилінази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно рідкісних бета-лактамаз, які гідролізують карбапенеми. Види, стійкі до інших карбапенемів, як правило, виявляють сумісну резистентність до іміпенему. Не існує перехресної резистентності на цільовому рівні між іміпенемом та хінолоновими антибіотиками, аміноглікозидами, макролідами та тетрациклінами.

Граничні величини

Європейським комітетом з визначення чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені нижчезазначені граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації для іміпенему (МІК) (v.10.0 від 01-01-2020):

1 Природно низька активність іміпенему протиMorganella morganii, Proteus spp. таProvidencia spp. вимагає високої експозиції іміпенему.

2 Нечутливі ізоляти є рідкісним явищем або про них ще не повідомлялося. Результати ідентифікації та тесту для визначення чутливості мікроорганізмів до антимікробних препаратів на будь-якому ізоляті мають бути підтверджені, а ізолят відправлений до довідкової лабораторії.

3 Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом, було визначено, головним чином, на основі даних ФК/ФД та незалежно від розподілу певних видів за показником MIК. Ці величини призначені для використання лише для тих видів, що не зазначені в огляді граничних величин, пов’язаних зі штамами або у примітках.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може змінюватися залежно від місцевості і часу для окремих видів, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі потреби слід звернутися за кваліфікованою порадою, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що ефективність препарату при лікуванні принаймні деяких типів інфекцій є сумнівною.

Зазвичай чутливі види:

Грампозитивні аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus(чутливий до метициліну)*, Staphylococcusкоагулазонегативний(чутливий до метициліну), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,група Streptococcus viridans.

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.,у тому числі S. marcescens.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми

Bifidobacteriumspp., Clostridiumspp., Clostridium perfringens**, Eubacteriumspp., Peptococcusspp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacteriumspp.

Грамнегативні анаеробні мікроорганізми

Bacteroidesspp., у тому числі B. fragilis,група Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotellaspp., Veillonellaspp

Види, для яких набута резистентність може бути проблематичною:

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii,Pseudomonas aeruginosa.

Природно резистентні види:

Грампозитивні аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecium.

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Деякі штами комплексу Burkholderia cepacia, Legionellaspp., Stenotrophomonas maltophilia(раніше Xanthomonas maltophilia,раніше Pseudomonas maltophilia).

Інші:

Chlamydiaspp., Chlamydophilaspp., Mycoplasmaspp., Ureoplasma urealyticum.

* Усі стафілококи, стійкі до метициліну, стійкі до іміпенему/циластатину.

** Використовуються за EUCAST граничні величини, що не пов’язані зі штамом.

Фармакокінетика

Іміпенем

Всмоктування

У здорових добровольців після внутрішньовенної інфузії препарату ІМІААР у дозі 500мг/500 мг тривалістю понад 20хв піковий рівень іміпенему у плазмі становив від 21 до 58мкг/мл. Середній піковий рівень іміпенему в плазмі після введення дози 500мг/500 мг становив 39мкг/мл. Рівень іміпенему в плазмі знизився до менше 1 мкг/мл через 4-6 годин.

Розподіл

Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%.

Метаболізм

При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі становило від 5 до 40%, в середньому у кількох дослідженнях - 15-20%.

Циластатин - специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі.

Виведення

Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1годину. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в незміненому вигляді в сечі протягом 10годин, і подальшого виведення іміпенему з сечею не спостерігалося. Концентрація іміпенему в сечі протягом періоду до 8 годин після введення препарату ІМІААР у дозі 500 мг/500 мг перевищує 10 мкг/мл. Залишок введеної дози виводився з сечею у вигляді антибактеріально неактивних метаболітів, а елімінація іміпенему з калом була практично нульовою.

При застосуванні препарату ІМІААР за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Циластатин

Всмоктування

Піковий рівень циластатину в плазмі після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату ІМІААР у дозі 500мг/500 мг становили від 21 до 55мкг/мл. Середній піковий рівень циластатину в плазмі після введення дози 500мг/500 мг становив 42 мкг/мл.

Розподіл

Зв’язування циластатину з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 40%.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70-80% дози циластатину протягом 10годин після застосування препарату ІМІААР виводиться з сечею у незміненому вигляді. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою циластатину. Активність дегідропептидази-I в нирках відновлювалася до нормальних показників незабаром після елімінації циластатину з кровотоку.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу 250мг/250мг площа під кривою «концентрація - час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9 та 2,7раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL)50-80мл/хв/1,73м2), помірною (CrCL30-<50 мл/хв/1,73м2) та тяжкою (CrCL <30 мл/хв/1,73м2) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL>80мл/хв/1,73м2), а площа під кривою «концентрація - час» (AUC) для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу 250мг/250мг, застосованої через 24години після гемодіалізу, площа під кривою «концентрація - час» (AUC) для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після внутрішньовенного введення лікарського засобу виведення з сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються зі зниженням ниркової функції. Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45% вищими у дітей (віком від 3місяців до 14років) порівняно з дорослими. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30% вищою, ніж експозиція у дорослих, що одержували дозу 500мг/500мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9% вищою порівняно з експозицією у дорослих, які одержували дозу 1000мг/1000мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози препарату ІМІААР 500 мг/500мг, яку вводили протягом 20хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми становили відповідно 91±7хвилин та 69±15хвилин. Багаторазове дозування не впливало на фармакокінетику іміпенему чи циластатину, і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:

- внутрішньочеревні інфекції;

- інфекції нижніх дихальних шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентиляторасоційовану пневмонію);

- інтранатальні та післяпологові інфекції;

- ускладнені інфекції сечостатевої системи;

- ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;

- інфекції кісток і суглобів;

- септицемія;

- ендокардит.

Лікарський засіб можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або імовірно асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату, інших препаратів карбапенему, гострі прояви підвищеної чутливості (наприклад, анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших b-лактамних антибіотиків (наприклад, до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які застосовували ганцикловір разом з лікарським засобом для внутрішньовенного застосування, відмічались генералізовані судоми. Ці препарати можна застосовувати сумісно тільки у разі, коли очікувана користь від застосування переважає можливий ризик.

Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові до показників, що можуть бути нижчі терапевтичних рівнів, при сумісному застосуванні з карбапенемами. Зниження рівня вальпроєвої кислоти може призводити до неналежного протисудомного контролю, тому не рекомендується одночасне застосування іміпенему та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату і слід розглянути можливість призначення альтернативної терапії антибактеріальними або протисудомними лікарськими засобами (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Було отримано багато звітів щодо збільшення антикоагуляційних ефектів пероральних антикоагулянтів, включаючи варфарин, у пацієнтів при одночасному прийомі з антибіотиками. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта, тому важко оцінити роль антибіотика у збільшенні міжнародного нормалізованого відношення (INR). Рекомендується проводити частий моніторинг INR під час та після супутнього застосування антибіотиків з пероральним засобом проти зсідання крові.

Супутнє застосування препарату ІМІААР та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі та періоду напіввиведення іміпенему з плазми. Виведення з сечею активного (незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60% дози, коли лікарський засіб застосовували з пробенецидом. Супутнє застосування препарату ІМІААР та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого впливу на виведення циластатину з сечею.

Особливості застосування.

Загальні рекомендації

Під час вибору іміпенему/циластатину для лікування окремого пацієнта слід зважити доцільність застосування карбапенемного антибактеріального препарату, беручи до уваги такі фактори, як: тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів та ризик вибору його для лікування інфекцій, викликаних резистентними до карбапенему бактеріями.

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про виникнення тяжких, іноді з летальним наслідком, реакцій гіперчутливості (включаючи анафілаксію) у пацієнтів при застосуванні b-лактамних антибіотиків. Найвірогідніше такі реакції можуть виникнути у осіб з чутливістю до численних алергенів в анамнезі. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час застосування препарату розвинулася алергічна реакція, препарат слід негайно відмінити.Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

Функція печінки

Під час лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит).

Застосування пацієнтам із захворюваннями печінки: пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематологічні дослідження

Під час лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Антибактеріальний спектр

Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя пацієнта. Крім того, слід дотримуватися обережності через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м’яких тканин) до іміпенему/циластатину. Застосування іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найбільш імовірний патоген (-и) є придатним (-и) для такого лікування. Супутнє застосування даного засобу проти стійкого до метицилінуStaphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях. Супутнє застосування аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекційPseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях (див. розділ «Показання»).

Взаємодія з вальпроєвою кислотою

Не рекомендується одночасне застосування іміпенему/циластатину та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Clostridioides difficile

При застосуванні іміпенему/циластатину, як і майже всіх інших антибіотиків, повідомлялося про розвиток антибіотикасоційованого коліту та псевдомембранозного коліту, тяжкість перебігу яких може коливатися від легкої форми до такої, що загрожує життю хворого. Важливо розглядати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування іміпенему/циластатину виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і застосування специфічного лікуванняClostridioides difficile. Не слід призначати лікарські препарати, які інгібують перистальтику.

Менінгіт

Лікарський засіб не рекомендований для лікування менінгіту.

Порушення функції нирок

Іміпенем та циластатин накопичуються у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Якщо дозу не відкореговано з урахуванням функції нирок, можуть виникати побічні реакції з боку ЦНС (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Центральна нервова система» нижче).

Центральна нервова система

Повідомлялося про такі побічні ефекти з боку ЦНС, як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у тих випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функції нирок та маси тіла. Звичайно подібні розлади відмічалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (наприклад, травми головного мозку або напади судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива кумуляція препарату в організмі. У зв’язку з цим, особливо для подібних хворих, вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапію протисудомними препаратами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом та до дітей, які отримують супутнє лікування лікарськими препаратами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти повинні пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то дозу препарату ІМІААР потрібно зменшити або зовсім відмінити препарат.

Лікарський засіб не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну <15мл/хв, за винятком тих випадків, коли через 48годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, ІМІААР рекомендується тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Натрій

Лікарський засіб містить 37,6мг натрію (1,6ммоль) на флакон, що еквівалентно 1,9 % максимальної добової дози натрію для дорослої людини, яка становить 2г згідно з рекомендаціями ВООЗ.

Це слід враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Адекватні і добре контрольовані дослідження застосування лікарського засобу вагітним жінкам не проводилися.

У ході досліджень на вагітних мавпах було виявлено репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Застосовувати лікарський засіб під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне молоко. Тому малоймовірно, що немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, отримає значні кількості препарату. У разі необхідності застосування препарату слід зважити користь від годування груддю для дитини та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням препарату, для дитини.

Фертильність.

Відсутні дані стосовно потенційного впливу лікування іміпенемом/циластатином на чоловічу або жіночу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами не проводили. Однак деякі побічні явища (такі як галюцинації, сонливість, запаморочення та вертиго), пов’язані із застосуванням препарату, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації доз для препарату стосуються кількості іміпенему/циластатину, яку слід застосовувати.

Добову дозу препарату визначають, беручи до уваги тип та ступінь тяжкості інфекції, виділеного патогену (-ів); дозу розподіляти на декілька рівних введень, враховуючи стан функції нирок і масу тіла.

Дорослі та підлітки

Рекомендований режим дозування для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥90мл/хв):

- 500 мг/500 мг через кожні 6 годин або

- 1000 мг/1000 мг через кожні 8 годин або через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі якPseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати, якщо кліренс креатиніну <90мл/хв (див. таблицю1).

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Дорослі пацієнти із порушеннями функцій нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функцій нирок, необхідно:

1. Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку зазвичай застосовують пацієнтам з нормальною функцією нирок;

2. Підібрати необхідний режим введення зниженої дози (див. табл. 1) відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта та тривалість проведення інфузії (див. «Спосіб застосування»).

Таблиця1

Пацієнти із кліренсом креатиніну <15 мл/хв

Препарат не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатиніну <15мл/хв, якщо протягом найближчих 48годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

Гемодіаліз

При лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну <15мл/хв і які перебувають на гемодіалізі, слід застосовувати дози, рекомендовані пацієнтам із кліренсом креатиніну 15-29мл/хв (див. табл. 1).

Іміпенем та циластатин виводяться під час проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно ввести лікарський засіб одразу ж після сеансу гемодіалізу і надалі вводити кожні 12 годин після його завершення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у яких основним захворюванням є захворювання ЦНС, потребують уважного нагляду; призначати лікарський засіб таким пацієнтам рекомендується тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом (див. «Особливості застосування»).

На даний час існує недостатньо даних щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується застосовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність

Коригування дози для пацієнтів з порушеннями функцій печінки не потрібне.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок не потрібне.

Діти віком від 1 року

Для дітей віком від 1 року рекомендована доза становить 15/15 або 25/25 мг/кг/доза через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі якPseudomonas aeruginosa) та тяжкі інфекції (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою), рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком до 1року

Не рекомендується застосовувати препарат дітям віком до 1 року через недостатню кількість клінічних даних.

Діти з порушенням функції нирок

Не рекомендується застосовувати препарат дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних.

Спосіб застосування

Перед застосуванням лікарський засіб слід відновити, а потім розвести.

Кожну дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг препарату для внутрішньовенного застосування, слід вводити протягом 20-30 хвилин. Кожну дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити протягом 40-60 хвилин. Якщо у пацієнта під час інфузії з’являється нудота, необхідно зменшити швидкість введення препарату.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Лікарський засіб для внутрішньовенної інфузії випускається у вигляді стерильного порошку у флаконах, що містять 500 мг іміпенему та 500 мг циластатину.

До складу препарату у якості буфера входить натрію гідрокарбонат, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни рН не мають істотного значення, якщо розчин готувати і зберігати згідно з наведеними вказівками. У препараті для внутрішньовенного застосування міститься 37,5 мг натрію (1,6 мг-екв.).

Стерильний порошок препарату слід розводити так, як це зазначено у таблиці 2. Отриманий розчин необхідно струшувати до утворення прозорої рідини. Варіативність кольору розчину від безбарвного до жовтого не впливає на активність препарату.

Таблиця 2. Приготування розчину препарату для внутрішньовенного введення

Приготування розчину препарату у флаконах об’ємом 20 мл

Вміст флакона потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для інфузій.

Рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до флакона. За виняткових обставин, коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна застосовувати з клінічних причин, як розчинник можна застосовувати 5 % глюкозу.

Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СУСПЕНЗІЯ НЕ Є ГОТОВИМ РОЗЧИНОМ ДЛЯ ІНФУЗІЙ.

Повторити процедуру, додавши знов 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати, поки вона не стане прозорою.

Концентрація відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно 5мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені розчини слід негайно застосовувати. Часовий інтервал між початком відновлення та закінченням внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати 2 години.

Діти.

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати лікарський засіб дітям віком до 1 року та дітям з порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки крові >2мг/дл) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми передозування, що можуть виникати, узгоджуються з профілем побічних реакцій; вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає специфічної інформації щодо лікування при передозуванні препаратом. Препарат видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів, які одержували внутрішньовенно іміпенем/циластатин, повідомляли про такі найпоширеніші системні побічні реакції, які, можливо, були пов’язані з лікуванням: нудота (2,0 %), діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %), артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж (0,3 %), кропив’янка (0,2 %), сонливість (0,2 %); місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці ін’єкції (0,7 %), еритема у місці ін’єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %); також відзначалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці крові.

Нижченаведені побічні реакції та частота їх виникнення визначені на основі результатів клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду. Побічні явища були розподілені за класами систем органів і частотою: дуже поширені (від> 1/10), поширені (від>1/100 до <1/10), непоширені (від>1/1000 до <1/100), рідкі (від>1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (від <1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії: рідкі: псевдомембранозний коліт, кандидоз; дуже рідкі: гастроентерит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: поширені: еозинофілія; непоширені: панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідкі: агранулоцитоз; дуже рідкі: гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку імунної системи: рідкі: анафілактичні реакції.

З боку психіки: непоширені: психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: непоширені: судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість; рідкі: енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку; дуже рідкі: погіршення тяжкої міастенії, головний біль; частота невідома: ажитація, дискінезія.

З боку органів слуху та лабіринту: рідкі: втрата слуху; дуже рідкі: вертиго, шум у вухах.

Кардіальні порушення:дуже рідкі: ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття.

Судинні розлади: поширені: тромбофлебіт; непоширені: артеріальна гіпотензія; дуже рідкі: припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідкі: диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль.

З боку травного тракту: поширені: діарея, блювання, нудота. Нудота та/або блювання, пов’язані з лікарським препаратом, спостерігаються частіше у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, що лікувалися препаратом. Рідкі: зміна кольору зубів та/або язика; дуже рідкі: геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення.

Гепатобіліарні порушення: рідкі: печінкова недостатність, гепатит; дуже рідкі: блискавичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: поширені: висипання (наприклад, екзантематозні); непоширені: кропив’янка, свербіж; рідкі: токсичний епідермальний некроліз, хвороба Квінке, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит; дуже рідкі: гіпергідроз, зміни структури шкіри.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідкі: поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідкі: гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з гематурією). Вплив препарату на зміну функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення ниркової функції.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідкі: генітальний свербіж.

Загальні порушення і стани у місці застосування: непоширені: гарячка, місцевий біль та індурація у місці ін’єкції, еритема в місці ін’єкції; дуже рідкі: дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість.

Дослідження: поширені: збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові, збільшення рівнів лужної фосфатази в сироватці крові; непоширені: позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові, збільшення рівнів азоту сечовини крові.

У ході досліджень з участю дітей віком>3місяців повідомляли про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати відновлений розчин.

Несумісність.

Лікарський засіб для внутрішньовенного введення хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти), тому його не слід розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, лікарський засіб можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

Лікарський засіб для внутрішньовенного введення не дозволяється змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-І (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія.