ВОРИКОНАЗОЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Вориконазол

(Voriconazole )

Склад:

діюча речовина:вориконазол;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір.

Лікарська формаПорошок для розчину для інфузій.   

Основні фізико-хімічні властивості:ліофілізований порошок або маса від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТС  J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метилстеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.У ході 10терапевтичних досліджень медіана для середніх і максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380нг/мл) і 3742нг/мл (інтерквартильний розмах 2027–6302нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними чи мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу й ефективністю не був установлений у ході терапевтичних досліджень, і такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчалося у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазолin vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видівCandida(включаючи резистентний до флуконазолу видС. kruseiта резистентні штамиС. glabrata іС. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазолin vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, якScedosporium абоFusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність вориконазолу (що визначається як часткова або повна відповідь) була продемонстрована щодо різних видівAspergillus, включаючиA. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans,різних видів Candida,включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С.parapsilosisтаС. tropicalis, обмеженої кількості штамів видівС. dubliniensis, С. inconspicuaта С. guilliermondii, різних видівScedosporium, включаючиS. apiospermum, S. prolificans,та різних видів Fusarium

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видамиAlternaria,Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видамиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видамиPenicillium,включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis,та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася щодо різних видівAcremonium,Alternaria,Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum,при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстрованоіn vitroактивність препарату проти різних видівCurvulariaта різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки.

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включаютьС. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrataта С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібувальна концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однакin vitroактивність вориконазолу проти різних видівCandida не є однаковою. Зокрема, дляС. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1.

Межі чутливості EUCAST.

Клінічний досвід застосування.У рамках цього розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричиненіAspergillus: ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом.Вориконазол виявляєinvitroфунгіцидну активність проти різних видівAspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно навантажувальною дозою 6мг/кг кожні 12годин протягом перших 24годин, після чого застосовували підтримувальну дозу 4мг/кг кожні 12годин протягом 7днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200мг кожні 12годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10днів (2–85днів). Після внутрішньовенної терапії медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76днів (2–232дні).

Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознакта рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, також було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» і особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку і паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії.Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370пацієнтів без нейтропенії (віком від 12років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацієюCandidaз крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом і амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% і 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці2.

Таблиця 2.

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видамиCandidaУ клінічному дослідженні взяли участь 55пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видамиCandida(включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до видуCandida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3пацієнтів, інфікованихС.krusei(у всіх – повна відповідь) і у 6 з 8пацієнтів, інфікованихС.glabrata(у 5 – повна відповідь, у 1– часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видамиScedosporiumтаFusariumБула продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– видиScedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28пацієнтів, інфікованихS. apiospermum(у 6 пацієнтів –  повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7пацієнтів, інфікованихS. prolificans(у обох– часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні видиScedosporium;

– видиFusarium: у 7 з 17пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3повних, 4часткових відповіді). У 3 із 7пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1– інфекційне захворювання придаткових пазух носа і 3пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій: ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції.Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом>14днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45% пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58% усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224пацієнти отримували вориконазол і 241пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96днів для вориконазолу і 68днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95% ДІ таP-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно представлені в таблиці нижче.

Гострий мієлоїдний лейкоз.

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції: ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією.Вориконазолдосліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 із кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5% (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0% (32/40), а протягом 1 року склав 70,0% (28/40).

Тривалість терапії.Під час клінічних досліджень 705пацієнтів застосовували вориконазол довше 12тижнів, а 164пацієнти – довше 6місяців.

Діти.53пацієнти дитячоговіку від 2 до 18років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованоївибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребувалипроведення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування.У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6тижнів становила 64,3% (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12років становила 40% (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18років – 77,8% (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а у пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9% (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12років та 62,5% (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18років.

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс.Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTсздорових добровольців було проведене плацебоконтрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTcпорівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2мс після застосування 800, 1200 та 1600мг вориконазолу відповідно та 7,0мс після застосування 800мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60мс відносно вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика

Загальні фармакокінетичні характеристики.Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200мг або 300мг 2рази на добу протягом 14діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200мг до 300мг 2рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому в 2,5раза. Пероральна навантажувальна доза 200мг (або 100мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 3мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300мг (або 150мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі крові, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-тудобу.

Абсорбція.Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1–2години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmaxта AUCτзнижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл.Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні4,6л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідженняіn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідженняіn vivoпродемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю і не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція.Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% – після багаторазового перорального застосування. Більша частина(>94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози і становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Стать.У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні Cmaxта AUCτу здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років)У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків і жінок літнього віку(≥65років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок і чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку.У клінічному дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmaxта AUCτу здорових чоловіків літнього віку (≥65 років) були відповідно на 61% та на 86% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmaxта AUCτу здорових жінок літнього віку(≥65років) і здорових молодих жінок (18–45років).

У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями і віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112дітей віком 2–12років зі зниженим імунітетом та 26дітей віком 12–17років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4мг/кг, 6мг/кг та 200мг 2рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювалося під час 3фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно у перший день з наступними дозами 4мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно та 300мг 2рази на добу перорально (таблетки) оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У цієї категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей і дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримувальних доз 4та8мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримувальної дози 9мг/кг (максимум 350мг) 2рази на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200мг 2рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8мг/кг внутрішньовенно буде в 2рази вищою, ніж при застосуванні дози 9мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримувальна доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14років з масою тіла менше 50кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові <2,5мг/дл) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.Після разового перорального застосування препарату (200мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233% вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτбув подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримувальну дозу 100мг 2рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200мг препарату 2рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Показання.

Вориконазол застосовувати для профілактики інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям для лікування:

–інвазивного аспергільозу;

–кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

–тяжких інвазивних інфекцій, спричиненихCandida(включаючиС.krusei), резистентних до флуконазолу;

–тяжких грибкових інфекцій, спричинених видамиScedosporiumіFusarium

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом,  хінідином або івабрадином – підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QTста зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном фенобарбіталом та звіробоєм – ці лікарські засоби здатні суттєво знижуватиконцентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400мг на добу або вище – застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400мг або вище 2рази на добу) –застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, – підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування із сиролімусом – вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу із налоксеголом, субстратом CYP3A4, – підвищення концентрації налоксеголу у плазмі крові може викликати симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу із толваптаном – сильні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, можуть суттєво підвищувати концентрації толваптану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу з люразидоном – вориконазол може суттєво підвищувати експозицію люразидону, що може призвести до серйозних побічних реакцій  (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування вориконазолу з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу – вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищуватиконцентрації у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200мг 2рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу й інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90% геометричного середнього співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення:

↔ — знаходиться у межах 80–125%;

↑ — вище 80–125%;

↓ — нижче 80–125%;

* — двобічні взаємодії;

AUCτ— площа під кривою над дозовим інтервалом;

AUCt— площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається;

AUC0–∞— площа під кривою від часу «0» до нескінченності;

н/з — не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози і ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у даній терапевтичній галузі.

Таблиця 3.

Особливості  застосування.

Гіперчутливість.Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тривалість застосування.Вориконазол не слід застосовувати внутрішньовенно довше ніж 6місяців.

Серцево-судинна система.Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

- вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

- кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

- синусова брадикардія;

- наявність симптомних аритмій;

- одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і, якщо необхідно, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTсоднократного застосування вориконазолу в дозах, що майже у 4рази перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущого порога 500мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із цим шляхом введення, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки були оборотними і зазвичай зникали після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки.Пацієнтів, які застосовують Вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема рівнів аспартаттрансамінази [АСТ] та аланінтрансамінази [АЛТ]) на початку застосування лікарського засобу Вориконазол і щонайменше 1раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування лікарського засобу Вориконазол слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення ризик/користь обґрунтовують продовження застосування препарату.

Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

Фототоксичність.Застосування лікарського засобу Вориконазол додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування лікарського засобу Вориконазол рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

Плоскоклітинна карцинома шкіри.Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри in situабо хворобу Боуена), були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування лікарського засобу Вориконазол, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом Вориконазол продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення і лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування лікарського засобу Вориконазол необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

Тяжкі побічні реакції з боку шкіри.При застосуванні вориконазолуповідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз тамедикаментозна реакція зеозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), що можуть бути небезпечними для життя або летальними.За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування лікарського засобу Вориконазол у разі наявності ознак прогресу захворювання.

Порушення з боку надниркових залоз

Відомо про випадки оборотної недостатності надниркових залоз у пацієнтів, які отримували азоли, включаючи вориконазол. Повідомлялося про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували азоли одночасно з  кортикостероїдами або без них. У пацієнтів, які отримують азоли без кортикостероїдів, недостатність надниркових залоз пов’язана з прямим пригніченням стероїдогенезу азолами. У пацієнтів, які приймали кортикостероїди, вориконазол, пов’язаний з інгібуванням метаболізму CYP3A4, може призвести до надлишку кортикостероїдів та пригнічення надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Також повідомлялося про синдром Кушинга з подальшою недостатністю надниркових залоз або без неї у пацієнтів, які отримували вориконазол одночасно з кортикостероїдами.

Стан пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід ретельно контролювати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являться ознаки і симптоми синдрому Кушинга або недостатності надниркових залоз.

Довготривале лікування.Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше ніж 180днів (6місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі і ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози лікарського засобу Вориконазол (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіриin situ або хворобу Боуена), пов’язані з довготривалим застосуванням лікарського засобу Вориконазол.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування лікарського засобу Вориконазол.

Побічні реакції з боку органів зору.Повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див.розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок.Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок.У пацієнтів слід проводити моніторинг функції нирок щодо можливого порушення. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози.При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти.Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Вориконазол дітям віком до 2років не встановлені (див. розділ«Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень в бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознаки фотостаріння, наприклад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика.У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450).При одночасному застосуванні фенітоїну і вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівняфенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4).При одночасному застосуванні вориконазолу й ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400мг кожні 12годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300мг кожні 24години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гласдегіб (субстрат CYP3A4).Передбачається, що одночасне застосування вориконазолу і гласдегібу спричиняє підвищення концентрації глаздегібу в плазмі крові та збільшує ризик пролонгації QTc (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується частий ЕКГ-моніторинг.

Інгібітори тирозинкінази (субстрат CYP3A4).Передбачається, що одночасне застосування вориконазолу з інгібіторами тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4, спричиняє підвищення концентрації інгібіторів тирозинкінази в плазмі крові та ризик побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не уникнути, рекомендується зниження дози інгібітора тирозинкінази і ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450).При одночасному застосуванні вориконазолу і рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу і рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4).Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і низьких доз ритонавіру (100мг 2рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну).Одночасне застосування еверолімусу і вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4).Одночасне застосування вориконазолу і налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує концентрації налоксеголу. На цей час недостатньо даних для надання чітких вказівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону і вориконазолу рекомендовано ретельно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4).При одночасному застосуванні опіатів короткої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу і метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), враховуючи те, що при одночасному застосуванні з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4рази і, відповідно до опублікованих даних одного дослідження, одночасне застосування фентанілу і вориконазолу призводило до підвищення середнього рівня AUC0–∞фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4).При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4).Одночасне пероральне застосування вориконазолу і флуконазолу призводить до значущого підвищення значень Сmaxта AUCτвориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу забезпечило б уникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Натрій. Кожен флакон лікарського засобу Вориконазол містить 221мг натрію, що еквівалентно 11 % рекомендованого ВООЗ максимального споживання натрію – 2 г на добу для дорослих. Це слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини.Порошок для розчину для інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні в 20 мл розчинника – див. розділ «Склад»). Це може впливати на властивості (наприклад токсичність) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечності циклодекстринів були враховані під час розробки та оцінки безпеки лікарського засобу.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою дисфункцією можливе накопичення циклодекстрину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Не існує достатньо даних щодо застосування лікарського засобу Вориконазол вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю.Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії лікарським засобом Вориконазол.

Фертильність.Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування лікарського засобу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Перед початком застосування лікарського засобу Вориконазол та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і за необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано вводити Вориконазол із максимальною швидкістю 3мг/кг/год протягом 1–3годин.

Лікування.

Дорослі.Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію вориконазолом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96%) за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 4.

Таблиця 4.

* У тому числі для пацієнтів віком від 15років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4мг/кг 2рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3мг/кг 2рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300мг 2рази на добу пероральними формами вориконазолу. Пацієнтам із масою тіла менше 40кг дозу препарату можна збільшити до 150мг 2рази на добу пероральними формами вориконазолу.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50мг до досягнення підтримувальної дози 200мг 2рази на добу пероральними формами вориконазолу (чи 100мг 2рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу і розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400мг кожні 12годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300мг 1раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку.Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ«Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4години, незначна, тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55мл/хв.

Порушення функції печінки.Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ«Фармакокінетика»).

Дослідження застосування лікарського засобу Вориконазол пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін, що більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування лікарського засобу Вориконазол асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із тяжким порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії лікарський засіб слід відновити та розвести. Вориконазол не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20мл прозорого концентрату, що містить 10мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19мл води для ін’єкцій або у 19мл розчину натрію хлориду 9мг/мл (0,9%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із лікарським засобом Вориконазол, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20мл для забезпечення внесення точного об’єму (19мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9мг/мл (0,9%).

Лікарський засіб призначений лише для разового використання;застосовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5–5мг/мл.

Таблиця5.

Необхідні об’єми концентрату лікарського засобу Вориконазол (10мг/мл).

Відновлений розчин може бути розведений:

–9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

–5 % розчином глюкози та розчином Рінгера лактатним для внутрішньовенних інфузій;

–5 % розчином глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

–5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

–5 % розчином глюкози у 20мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

–0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

–5 % розчином глюкози та 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування лікарського засобу для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей.

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180днів після трансплантації можливо, лише якщо триває імуносупресія або наявна реакція «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці4 і 5).

Тривалість профілактики.Безпечність та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вориконазолу для профілактики протягом більш ніж 180днів (6місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Коригування дози.Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку побічних реакцій не рекомендується при використанні лікарського засобу з метою профілактики.

Діти.

Лікарський засіб застосовують дітям від 2років. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Вориконазол дітям віком до 2років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату дітям для профілактики наведена вище.

Діти віком 2–12років та діти віком 12–14років із масою тіла < 50кг.Рекомендується така схема лікування:

Таблиця6.

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосування пероральних форм вориконазолу слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Внутрішньовенна доза 8мг/кг забезпечує концентрацію вориконазолу приблизно у 2рази більшу за концентрацію при застосуванні дози 9мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14років із масою тіла ≥50кг та віком 15–17років незалежно від маси тіласлід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей віком 2–12років та дітей віком 12–14років із масою тіла < 50кг.Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, внутрішньовенну дозу препарату можна збільшувати по 1мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, внутрішньовенну дозу лікарського засобу Вориконазол необхідно знижувати по 1мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Передозування.

Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, що була майже у 5разів вища за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю10хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121мл/хв. Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000осіб, включаючи 1603дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях, та ще 270дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Побічні реакції визначені на основі об’єднаних даних щодо 1873дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацією). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Частота невідома: плоскоклітинна карцинома* або хвороба Боуена.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичні набряки.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор,гіпертонія3, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади5, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна – Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору6.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання9.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипи, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона8, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипи, макульозні висипи, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз8,медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром)8, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Частота невідома: періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакція в місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.  

1Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5Включаючи акатизію та паркінсонізм.

6Див. «Погіршання зору» нижче.

7Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

8Див. розділ «Особливості застосування».

9Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

10Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

11Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

Погіршання зору.У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, колірна сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужнихкіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29днів терапії і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринокповідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри.У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакціїз боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипів були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування лікарського засобу Вориконазол виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса - Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування лікарського засобу Вориконазол слід припинити.

Повідомлялося про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували Вориконазол впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки.При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота випадків підвищення у >3 рази від верхньої межі норми рівня трансаміназ (не обов’язково вважалося побічною реакцією) становила 18,0% (319/1768) у дорослих і 25,8% (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика.У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу й ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3% пацієнтів порівняно з 39,6% пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50пацієнтів (21,4%), які отримували вориконазол, і у 18пацієнтів (7,1%), які отримували ітраконазол.

Діти.Безпеку вориконазолу вивчали у 288дітей віком 2–12років (169) та віком від 12до 18років (119), яким застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у 158дітей у віці від 2до 12років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак у дітей частіше виявляли підвищення рівня печінкових ферментів порівняно з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2% порівняно з 5,3% у дорослих). Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22пацієнтів віком до 2років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігали такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Детальні рекомендації щодо зберігання препарату.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід використати негайно.  Якщо препарат не був використаний негайно, за термін та умови його зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання препарату до його використання має тривати не більше 24годин при температурі від 2 °C до 8°C (в холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Водночас відновлений розчин демонструє хімічну і фізичну стабільність протягом 24 годин при зберіганні при температурі від 2 °С до 8 °С.

Несумісність.

Інфузію лікарського засобу Вориконазол не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії лікарського засобу Вориконазол крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів. Електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригувати до початку терапії вориконазолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування.Повне парентеральне харчуваннянеслід припиняти при застосуванні лікарського засобу Вориконазол, але слід уводити через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер повне парентеральне харчування слід уводити через окремий порт, а не через порт, за допомогою якого здійснюється інфузія лікарського засобу Вориконазол. Вориконазол не можна розводити 4,2% розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Лікарський засіб Вориконазол не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 200 мг у скляному флаконі, закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим кришкою «фліп-оф», що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Хайнань Полі Фарм Ко., Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Гуйліньян Економік Девелопмент Еріа, Мейлань Дістрікт, Хайкоу, Хайнань 571127, Китай