ЛОПІНАВІР/РИТОНАВІР МАКЛЕОДС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛОПІНАВІР/РИТОНАВІР МАКЛЕОДС

(LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)

Склад:

Таблетки по 200 мг/50 мг:

діючі речовини:лопінавір, ритонавір;

1 таблетка містить лопінавіру 200 мг та ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію стеарилфумарат;покриття Opadry II Yellow 85F520041 : спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки по 100 мг/25 мг:

діючі речовини: лопінавір, ритонавір;

1 таблетка містить лопінавіру 100 мг та ритонавіру 25 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію стеарилфумарат;покриття Opadry II Yellow 85F42187: спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості :

Таблетки по 200 мг/50 мг

Двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, капсулоподібної форми, жовтого кольору, з гравіюванням «М 32» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Таблетки по 100 мг/25 мг

Двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, капсулоподібної форми, блідо-жовтого кольору, з гравіюванням «М 31» з одного боку і гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій, комбінації. Код АТС  J05A R10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Лопінавір забезпечує противірусну дію лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс». Лопінавір — інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Пригнічення протеази ВІЛ запобігає розщепленнюgag-pol поліпротеїну, призводячи до продукування незрілого неінфекційного вірусу.

Зміни на електрокардіограмі

Інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому перехресному плацебоконтрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) у 39 здорових дорослих добровольців, з 10 вимірюваннями через 12 годин на 3-й день. Максимальна середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця з плацебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної дози 800/200 мг двічі на добу лопінавіру/ритонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мс до 9,5мс, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгації QT. На третій день після застосування вказаних режимів експозиція була приблизно в 1,5 і 3 рази вище, ніж та, що спостерігалася з постійною рекомендованою дозою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу).

Помірне подовження інтервалу PR також відзначалося на третій день у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому ж дослідженні. Середні відхилення від базового для інтервалу PR входили в діапазон від 11,6 мс до 24,4 мс у 12-годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мс, і блокада серця другого чи третього ступеня не спостерігалася.

Противірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіруin vitro щодо лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостроінфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC50) лопінавіру щодо п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 19 нМ. У відсутності або присутності 50% сироватки крові людини середня EC50 лопінавіру проти ВІЛ-1IIIB в клітинах МТ4 складала від 17нМ до 102 нМ відповідно. За відсутності сироватки крові людини середня EC50 лопінавіру становила 6,5 нМ щодо декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Резистентність

Селекція резистентності в експериментах in vitro

В експериментахin vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. ВІЛ-1 був перенесений в умовиin vitro лише з лопінавіромі у поєднанні з лопінавіром та ритонавіром у діапазоні плазмових концентрацій, які спостерігаються при терапії лікарським засобом «Лопінавір/ритонавір Маклеодс». Аналіз генотипу та фенотипу вірусів, відібраних в цих зразках, дозволяє припустити, що присутність ритонавіру в таких концентраціях не має помітного впливу на селекцію вірусів, резистентних до лопінавіру. Загалом, характеристика в умовахin vitro фенотипової перехресної резистентності між лопінавіром і іншими інгібіторами протеази дозволяє припустити, що знижена чутливість до лопінавіру тісно корелює зі зниженою чутливістю до ритонавіру та індинавіру, але зі зниженою чутливістю до ампренавіру, саквінавіру і нелфінавіру така тісна кореляція відсутня.

Аналіз резистентності у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію

У клінічних дослідженнях з обмеженою кількістю аналізованих ізолятів резистентність до лопінавіру не спостерігалася у пацієнтів, які раніше не отримували терапію без суттєвої резистентності до інгібіторів протеази на вихідному рівні. Дивіться нижче інформацію про клінічні дослідження.

Аналіз резистентності у пацієнтів, які раніше лікувалися інгібіторами протеази (ІП)

Визначення резистентності до лопінавіру у пацієнтів без відповіді на попередню терапію інгібіторами протеази було проведено методом аналізу поздовжніх ізолятів, виділених у 19 пацієнтів, які раніше лікувалися інгібіторами протеази у рамках двох досліджень фази ІІ і одного дослідження фази ІІІ. У цих пацієнтів спостерігалася неповна вірусологічна супресія або різке підвищення вірусного навантаження внаслідок первинної відповіді на терапію, а також відзначалася додаткова резистентністьin vitro у період від вихідного рівня до різкого підвищення вірусного навантаження (визначається як виникнення нових мутацій або зміна фенотипової чутливості до лопінавіру в 2 рази). Поступова резистентність найчастіше спостерігалася у пацієнтів, в ізолятах яких на вихідному рівні було виявлено декілька мутацій, пов’язаних із застосуванням інгібіторів протеази, при цьому чутливість до лопінавіру на вихідному рівні була знижена менше ніж в 40 разів. Найчастіше відзначалися мутації V82A, 154V та М46І. Також були виявлені мутації L33F, I50V та V32I у комбінації з I47V/A. У виділених 19 ізолятах виявлено збільшення ЕС50 у 4,3 раза порівняно з ізолятами на вихідному рівні (збільшення від 6,2 до 43 разів порівняно з вірусом «дикого» типу).

Генотипові кореляти, пов’язані зі зниженням фенотипової чутливості вірусів до лопінавіру, враховуються при виборі інших інгібіторів протеази. Було проведено вивчення противірусної активності лопінавіруin vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у пацієнтів без відповіді на терапію одним або декількома інгібіторами протеази. В рамках цієї групи з пониженою чутливістю до лопінавіруin vitro були пов’язані такі мутації ВІЛ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V та L90M. Середня EC50 лопінавіру щодо ізолятів, що містять 0-3, 4-5, 6-7 і 8-10 мутацій у вищезгаданих амінокислотних позиціях, була в 0,8, 2,7, 13,5 і 44,0 раза вищою, ніж EC50 відносно ВІЛ «дикого» типу відповідно. Усі 16 вірусів, чутливість яких змінилася більше ніж у 20 разів, містили мутації в позиціях 10, 54, 63 плюс 82 та/або 84. Крім того, вони містили, в середньому, 3 мутації в амінокислотних позиціях 20, 24, 46, 53, 71 і 90. На додаток до вищезгаданих мутацій, в ізолятах з пониженою чутливістю до лопінавіру, виділених після різкого збільшення вірусного навантаження у пацієнтів, що раніше пройшли терапію інгібіторами протеази і проходили лікування лопінавіром/ритонавіром, були виявлені мутації V32I і І47А, а в ізолятах з пониженою чутливістю до лопінавіру, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, що проходили курс лікування лопінавіром/ритонавіром, були виявлені мутації І47А і L76V.

Висновки, зроблені відносно релевантності конкретних мутацій і карт мутацій, можуть змінюватися при отриманні додаткових даних, тому при оцінці результатів аналізу на резистентність рекомендується керуватися діючими системами інтерпретації даних.

Противірусна активність лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів без відповіді на терапію інгібіторами протеази

Було проведено вивчення клінічної релевантності зниження чутливості до лопінавіруin vitro методом оцінки вірусологічної відповіді на терапію лопінавіром/ритонавіром відносно генотипу і фенотипу вірусу на вихідному рівні у 56 пацієнтів без відповіді на раніше проведену терапію комбінацією інгібіторів протеази. EC50 лопінавіру щодо 56 вірусних ізолятів, виділених на вихідному рівні, була у 0,6-96 разів вищою, ніж EC50 відносно ВІЛ «дикого» типу. Після терапії лопінавіром/ритонавіром, ефавірензом і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази тривалістю 48 тижнів плазмова концентрація РНК ВІЛ < 400 копій/мл спостерігалася у 93 % (25/27), 73 % (11/15) та 25 % (2/8) пацієнтів, при цьому зниження чутливості до лопінавіру на вихідному рівні було менше у 10 разів, 10-40 разів і більше у 40 разів відповідно. Крім того, вірусологічна відповідь була відмічена у 91% (21/23), 71 % (15/21) і 33 % (2/6) пацієнтів, ізоляти яких містили 0-5, 6-7 і 8-10 мутацій з вищезгаданих мутацій ВІЛ-протеази при пониженій чутливості до лопінавіруin vitro. З огляду на те, що ці пацієнти раніше не проходили лікування лопінавіром/ритонавіром або ефавірензом, відповідь може бути частково обумовлена противірусною активністю препарату ефавіренз, особливо у пацієнтів, інфікованих вірусом з високою резистентністю до лопінавіру. Дизайн дослідження не припускав наявності контрольної групи пацієнтів, що не проходили лікування лопінавіром/ритонавіром.

Перехресна резистентність

Визначали активність інших інгібіторів протеази проти ізолятів, що виявляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії лопінавіром/ритонавіром у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази. Присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на 18 ізолятах, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази, що продемонстрували збільшення резистентності до лопінавіру у рамках трьох досліджень лопінавіру/ритонавіру фази II і одного дослідження фази IIІ. У середньому ЕС50 лопінавіру цих 18 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, була у 6,9-63 рази вищою, ніж ЕС50 проти ВІЛ «дикого» типу відповідно. У цілому ізоляти, виділені після різкого підвищення вірусного навантаження, виявляли таку саму перехресну резистентність (якщо така перехресна резистентність існувала на вихідному рівні) або розвивали нову суттєву перехресну резистентність до індинавіру, саквінавіру та атазанавіру. Було відзначене помірне зниження активності ампренавіру із середнім збільшенням ЕС50 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 3,7-8 разів відповідно. Ізоляти зберігали чутливість до типранавіру із середнім збільшенням ЕС50 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 1,9-1,8 раза порівняно із ЕС50 проти ВІЛ «дикого» типу відповідно.

Клінічні результати

Була досліджена дія лопінавіру/ритонавіру (у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами) на біологічні маркери (плазмові рівні РНК ВІЛ і кількості CD4+ Т-клітин) у контрольованих дослідженнях лопінавіру/ритонавіру тривалістю від 48 до 360 тижнів.

Застосування дорослим пацієнтам

Пацієнти, які раніше не отримували антиретровірусну терапію

Дослідження М98-863 було рандомізованим, подвійно сліпим дослідженням за участю 653 пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, для оцінки лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг двічі на добу) у порівнянні з нелфінавіром (750 мг тричі на добу) плюс ставудин та ламівудин. Середня вихідна кількість CD4+Т-клітин становила 259 клітин/мм3 (діапазон: від 2 до 949 клітин/мм3), а середня вихідна кількість РНК ВІЛ-1 в плазмі крові становила 4,9 log10 копій/мл (діапазон: від 2,6 до 6,8 log10 копій/мл).

Таблиця 1

* Аналіз вибірки «усі пацієнти, які розпочали отримання лікування», при якому пацієнти з відсутніми показниками були віднесені до категорії пацієнтів з відсутністю вірусологічної відповіді.

ǂр<0,001.

113 пацієнтів, які отримували нелфінавір, і 74 пацієнти, які отримували лопінавір/ритонавір, мали більше 400 копій/мл РНК ВІЛ з 24 тижня по 96 тиждень лікування. Із них в ізолятах від 96 пацієнтів, які отримували нелфінавір, і 51 пацієнта, які отримували лопінавір/ритонавір, тести на резистентність були підвищені. Резистентність до нелфінавіру, визначена як присутність D30N або Е90М-мутацій у протеазі, спостерігалася у 41 з 96 (43%) пацієнтів. Резистентність до лопінавіру, визначена як присутність будь-якої первинної мутації або активних місць мутацій у протеазі (див. вище), спостерігалася у 0 з 51 (0%) пацієнтів. Відсутність резистентності до лопінавіру підтверджена фенотиповими аналізами.

Дослідження М05-730 — це рандомізоване, відкрите, багатоцентрове дослідження з порівняння лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу плюс тенофовір DF і емтрицитабін та лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг два рази на добу плюс тенофовір DF і емтрицитабін у 664 пацієнтів, які попередньо не проходили антиретровірусну терапію. З огляду на фармакокінетичну взаємодію між лопінавіром/ритонавіром і тенофовіром результати цього дослідження не повинні строго екстраполюватися на інші основні режими лікування із застосуванням лопінавіру/ритонавіру.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу (n = 333) або лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг два рази на добу (n = 331). Додаткова стратифікація у кожній групі відбулася у співвідношенні 1:1 (одна частина пацієнтів отримувала таблетки, інша — м’які капсули). Пацієнти приймали препарат у формі таблеток або м’яких капсул протягом 8 тижнів, після чого усі пацієнти отримували таблетки один або два рази на добу протягом решти періоду дослідження. Пацієнти отримували емтрицитабін у дозі 200 мг один раз на добу і тенофовір DF у дозі 300 мг один раз на добу. Визначена протоколом не менша ефективність лікування в режимі один раз на добу у порівнянні із режимом двічі на добу вважалася доведеною, якщо нижня межа 95 % довірчого інтервалу для різниці у співвідношенні учасників дослідження з відповіддю на лікування (дозування один раз на добу мінус два рази на добу) виключала -12 % на 48 тижні. Середній вік пацієнтів, включених у дослідження, становив 39 років (від 19 до 71): 75 % були представниками білої раси, 78 % були чоловічої статі. Середня кількість CD4+ Т-клітин становила 216 клітин/мм3 (діапазон: від 20 до 775клітин/мм3), а середній вихідний рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові складав 5,0log10копій/мл (діапазон: 1,7-7,0 log10 копій/мл).

Таблиця 2

На 96 тижні були отримані результати тестування генотипової резистентності у 25 пацієнтів з групи QD і 26 пацієнтів з групи BID, у яких була неповна вірусологічна відповідь. У групі QD жоден пацієнт не продемонстрував резистентності до лопінавіру, а в групі BID 1 пацієнт, у якого була суттєва резистентність до інгібіторів протеази на вихідному рівні, продемонстрував додаткову резистентність до лопінавіру під час дослідження.

Стійка вірусологічна відповідь на лопінавір/ритонавір (у комбінації з нуклеозидними/нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази) спостерігалася у невеликому дослідженні II фази (М97-720) через 360 тижнів лікування. Спочатку 100 пацієнтів лікували лопінавіром/ритонавіром (серед яких 51 пацієнт приймав 400/100 мг препарату два рази на добу і 49 пацієнтів отримували 200/100 мг два рази на добу або 400/200 мг препарату два рази на добу). Усі пацієнти були переведені на «відкритий» прийом лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг двічі на добу між тижнями 48 і 72.

39 пацієнтів (39%) припинили участь у дослідженні, у тому числі 16 (16%) через побічні реакції, одна з яких була зі смертельним наслідком. 61 пацієнт завершив дослідження (35 пацієнтів отримували рекомендовану дозу 400/100 мг два рази на добу протягом усього періоду дослідження).

Таблиця 3

Через 360 тижнів лікування аналіз генотипу вірусних ізолятів був успішно проведений у 19 з 28 хворих із підтвердженою РНК ВІЛ вище за 400 копій/мл і не показав жодної первинної мутації або місць активних мутацій у протеазі (амінокислоти у позиціях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 і 90) або протеазоінгібувальну фенотипову резистентність.

Пацієнти, які раніше отримували антиретровірусну терапію

М06-802 — це рандомізоване відкрите дослідження з порівняння безпеки, переносимості та противірусної активності таблеток лопінавіру/ритонавіру при застосуванні в режимі один раз на добу та двічі на добу у 559 пацієнтів з вірусним навантаженням, що може бути виявлене під час застосування ними їхньої поточної противірусної терапії. Раніше пацієнти не приймали лопінавір/ритонавір. Вони були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг один раз на добу (n = 300) або лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг двічі на добу (n = 299). Пацієнти отримували щонайменше два нуклеозидних/нуклеотидних інгібітори зворотної транскриптази, обрані дослідником. Популяція дослідження мала помірний досвід попередньої терапії інгібіторами протеази: більше половини пацієнтів ніколи раніше не отримували ІП, і близько 80 % пацієнтів мали штам вірусу з менше ніж трьома мутаціями ІП. Середній вік пацієнтів, включених у дослідження, становив 41 рік (від 21 до 73); 51 % складали представники білої раси, 66 % були чоловічої статі. Середня кількість CD4 + Т- клітин становила 254 клітини/мм3 (діапазон: від 4 до 952 клітин/мм3), а середній вихідний рівень РНК ВІЛ-1 у плазмі крові складав 4,3 log10 копій/мл (діапазон: 1,7-6,6 log10 копій/мл). У близько 85 % пацієнтів вірусне навантаження склало < 100 000 копій/мл.

Таблиця 4

На 48 тижні були отримані результати тестування генотипової резистентності у 75 пацієнтів з групи QD і 75 пацієнтів з групи BID, у яких була неповна вірусологічна відповідь. У групі QD 6 із 75 (8 %) пацієнтів продемонстрували нові первинні мутації інгібітора протеази (кодони 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), а в групі BID — 12 із 77 (16 %) пацієнтів.

Діти

Дослідження М98-940 було відкритим дослідженням застосування рідкої лікарської форми лопінавіру/ритонавіру у 100 дітей, що раніше проходили (56 %) і не проходили (44 %) антиретровірусну терапію. Жоден з пацієнтів не проходив лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Пацієнти були рандомізовані в 2 групи лікування: 230 мг лопінавіру / 57,5 мг ритонавіру / м2 або 300 мг лопінавіру / 75 мг ритонавіру / м2. Раніше не ліковані пацієнти додатково отримували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Раніше пацієнти отримували невірапін у комбінації з одним або двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Через 3 тижні стосовно кожного пацієнта проводилася оцінка безпеки, ефективності і фармакокінетичного профілю обох схем лікування. Далі всі пацієнти продовжили лікування за схемою 300/75 мг/м2. Середній вік пацієнтів склав 5 років (від 6 місяців до 12 років), вік 14 пацієнтів був менше 2 років, вік 6 пацієнтів був 1 рік і менше. Середнє значення концентрації CD4+ Т-клітин на початковому рівні становило 838 клітин/мм3, а середня плазмова концентрація РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні склала 4,7 log10 копій/мл.

Таблиця 5

KONCERT/PENTA 18 — це проспективне багатоцентрове, рандомізоване, відкрите дослідження з оцінки фармакокінетичного профілю, ефективності і безпеки схем застосування лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток по 100 мг / 25 мг (розрахунок за масою тіла) два рази на добу і один разу на добу в рамках комбінованої антиретровірусної терапії (кАРТ) у ВІЛ-1-інфікованих дітей з вірусологічною супресією (n = 173). До участі в дослідженні допускалися діти у віці до 18 років, з масою тіла > 15 кг, які отримували кАРТ, що включала лопінавір/ритонавір, із вмістом рибонуклеїнової кислоти (РНК) ВІЛ-1 <50копій/мл в ході як мінімум 24 тижнів, спроможні приймати таблетки. На 48 тижні ефективність та безпека схеми прийому лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток по 100мг/25 мг двічі на добу (n = 87) у педіатричній популяції порівнювалися з результатами з безпеки та ефективності, отриманими у раніше проведених дослідженнях із застосуванням лопінавіру/ритонавіру двічі на добу дорослим та дітям. Процентне співвідношення пацієнтів, які досягли значення РНК В1Л-1 > 50 копій/мл протягом 48 тижнів, було вищим у дітей, які отримували таблетки лопінавіру/ритонавіру один раз на добу (12 %), ніж у пацієнтів, які отримували дозу двічі на добу (8 %, p = 0,19), в основному через меншу схильність у групі, яка приймала один раз на добу. Результати показують перевагу схеми прийому лікарських засобів в режимі двічі на добу, що підтверджується аналізом фармакокінетичних параметрів, які свідчать про суттєву перевагу такої схеми прийому.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих двох групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру і, таким чином, зумовлює збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що у разі застосування лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг два рази на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при рівноважному стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру у плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру у дозі 600 мг двічі на добу. В експериментахin vitroпоказано, що антивірусна ефективна концентрація ЕС50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, противірусна активність лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» зумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

Після багаторазового застосування лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 2 тижнів без обмеження у їжі Сmax лопінавіру у плазмі крові становила 12,3±5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 години після введення. Середня концентрація при рівноважному стані перед введенням ранкової дози становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні

Порівнювалося одноразове застосування дози 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру у формі таблеток після прийому жирної їжі (872 ккал, 56 % з них з жирів) та натщесерце. Значущих змін у величинах Сmax і AUCinf відзначено не було. Тому лопінавір/ритонавір у формі таблеток можна застосовувати незалежно від прийому їжі. До того ж, було відзначено меншу варіабельність фармакокінетичних параметрів від прийому їжі порівняно з лопінавіром/ритонавіром у формі м’яких капсул.

Розподіл

При рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватися як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру з альфа-1-ацидглікопротеїном більша. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу зв’язування лопінавіру з білками при рівноважному стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Біотрансформація

Експериментиin vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і зумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 89% від загальної радіоактивності у плазмі крові було зумовлене материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. 4-оксо та 4-гідроксиметаболітні ізомерні пари є основними метаболітами, що мають противірусну активність, однак представляють лише незначні кількості загальної радіоактивності плазми. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад та, імовірно, прискорює метаболізм лопінавіру. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним введенням зменшується, стабілізація концентрації досягається протягом приблизно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг разом із сечею і фекальними масами виводилося відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигляді з сечею виводилось менше 3% лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення (зниження від максимальної до мінімальної концентрації препарату в рівноважному стані) лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введенням препарату в середньому становить 5-6 годин, а уявний загальний кліренс (CL/F) лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Застосування один раз на добу: фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір в дозі 800/200 мг застосовувався у комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром DF 300 мг 1 раз на добу. Після багаторазового застосування лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів без обмеження в їжі (n=16) середня Сmax лопінавіру становила 14,8 ± 3,5 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 6 годин після застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин складало 206,5 ± 89,7 мкг·год/мл.

Порівняно зі схемою застосування двічі на добу, схема застосування препарату один раз на добу асоціюється зі зниженням значень Сmin/ Сthrough приблизно на 50%.

Фармакокінетика у дітей

Доза 200/50 мг

Існують обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей до 2 років. Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру у формі перорального розчину в дозах 300/75 мг/м2 двічі на добу і 230/57,5 мг/м2 двічі на добу була вивчена у 53 дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, Сmax та Сmin становили 72,6±31,1 мкг·год/мл, 8,2±2,9мкг/мл та 3,4±2,1мкг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 230/57,5 мг/м2 без невірапіну (n = 12) і 85,8±36,9мкг·год/мл, 10,0±3,3мкг/мл та 3,6±3,5мкг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 300/75 мг/м2 з невірапіном (n = 12). Схема 230/57,5 мг/м2 двічі на добу без невірапіну та схема 300/75 мг/ м2 двічі на добу з невірапіном забезпечили концентрації лопінавіру в плазмі, подібні до тих, що отримані у дорослих пацієнтів, які отримували схему 400/100 мг двічі на добу без невірапіну.

Доза 100/25 мг

Існують обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей до 2 років. Фармакокінетика прийому лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 100/25 мг двічі на добу без застосування невірапіну була вивчена у 53 дітей. Для лопінавіру середнє значення AUC, Cmax та C12 ± стандартне відхилення у рівноважному стані становили 112,5 ± 37,1мкг·год/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл та 5,71 ± 2,99 мкг/мл відповідно. Застосування двічі на добу залежно від ваги без невірапіну забезпечило концентрації лопінавіру в плазмі, подібні до концентрацій, отриманих у дорослих пацієнтів, які отримували схему прийому 400/100мг двічі на добу без невірапіну.

Стать, раса і вік

Фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру у літніх людей не вивчалася. У дорослих пацієнтів фармакокінетика не залежить від віку чи статі. Клінічно значущої залежності фармакокінетики від раси також не встановлено.

Вагітність і післяпологовий період

У відкритому дослідженні фармакокінетики 12 жінок, інфікованих ВІЛ, з терміном вагітності до 20 тижнів, які приймали комбіновану антиретровірусну терапію, спочатку отримували лопінавір/ритонавір в дозі 400 мг / 100 мг (дві таблетки по 200/50 мг) два рази на добу до 30-го тижня вагітності. На 30-му тижні вагітності доза була збільшена до 500/125мг (дві таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два рази на добу, і за такою схемою жінки приймали препарат до закінчення другого тижня після пологів. Концентрації лопінавіру в плазмі крові вимірювалися в рамках чотирьох 12-годинних періодів під час другого триместру (20-24 тижні вагітності), третього триместру до збільшення дози (30-й тиждень вагітності), третього триместру після підвищення дози (на 32-му тижні вагітності) і через вісім тижнів після пологів. Підвищення дози не призводило до значного збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові.

В іншому відкритому дослідженні фармакокінетики 19 вагітних жінок, інфікованих ВІЛ, під час вагітності отримували лопінавір/ритонавір у дозі 400/100 мг два рази на добу в складі комбінованої антиретровірусної терапії, яка була розпочата ще до зачаття. Були відібрані серії зразків крові до прийому препарату і з інтервалами у 12 годин в 2-му та 3-му триместрах, при народженні, і через 4-6 тижнів після пологів (у жінок, які продовжували лікування після народження дитини) з метою фармакокінетичного аналізу загальної плазмової концентрації лопінавіру, а також концентрації незв’язаної речовини.

Фармакокінетичні дані, отримані у вагітних жінок, інфікованих BIЛ-І, які приймали таблетки лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг два рази на добу, представлені у таблиці.

Таблиця 6

Ниркова недостатність

Фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру не була вивчена у хворих з нирковою недостатністю; проте нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих на ниркову недостатність не очікується.

Печінкова недостатність

Стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки порівнювалися з такими у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з нормальною функцією печінки. Під час багаторазового вивчення визначалися дози лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 двічі на добу. Спостерігалося обмежене збільшення загальних концентрацій лопінавіру приблизно на 30 %, що не мало клінічного значення.

Клінічні характеристики

Показання

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс» призначається у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування дорослих та дітей віком від 2 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Вибір лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» для лікування хворих, інфікованих ВІЛ-1, разом з іншими інгібіторами протеази повинен базуватися на результатах індивідуального тестування на вірусну стійкість та на історії лікування.

Протипоказання

Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру чи до будь-якого неактивного компонента лікарського засобу.

Тяжке порушення функції печінки.

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс» містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450.

Лопінавір/ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації яких у плазмі крові може спричинити появу серйозних або загрозливих для життя реакцій.

До переліку таких лікарських засобів входять:

Препарати, рівень яких у плазмі крові при супутньому застосуванні збільшується

Антагоніст альфа1-адренорецепторів

Альфузозин. Підвищується концентрація альфузозину в плазмі крові, що може призвести до тяжкої артеріальної гіпотензії.

Антиангінальні засоби

Ранолазин. Підвищується концентрація ранолазину в плазмі крові, що може призвести до серйозних або загрозливих для життя реакцій.

Антиаритмічні засоби

Аміодарон, дронедарон. Підвищується концентрація аміодарону та дронедарону в плазмі крові, як наслідок — підвищення ризику аритмій чи інших серйозних небажаних реакцій.

Антибіотики

Фузидова кислота. Підвищується концентрація фузидової кислоти в плазмі крові. Одночасне застосування з фузидовою кислотою протипоказане при дерматологічних інфекціях.

Протиракові засоби

Нератиніб. Підвищення концентрації нератинібу в плазмі крові збільшує ймовірність серйозних та/або небезпечних для життя реакцій.

Венетоклакс. Збільшується плазмова концентрація венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при початковій дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і перейшли на підтримувальну добову дозу венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75 % при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A .

Протиподагричні засоби

Колхіцин. Підвищується концентрація колхіцину в плазмі крові, що може призвести до розвитку серйозних або загрозливих для життя реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок та/або печінки.

Антигістамінні засоби

Астемізол, терфенадин. Підвищуються концентрації астемізолу та терфенадину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик серйозних аритмій, викликаних цими речовинами.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби

Луразидон. Підвищується концентрація луразидону в плазмі крові, що може призвести до серйозних або загрозливих для життя реакцій.

Пімозид. Підвищується концентрація пімозиду в плазмі крові. Як наслідок — підвищення ризику серйозних відхилень з боку системи кровотворення чи інших серйозних небажаних явищ.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну в плазмі крові може призвести до коми.

Блонансерин. Одночасне застосування з блонансерином протипоказане.

Алкалоїди ріжків

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Підвищення концентрації похідних ріжків в плазмі крові може спричинити гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Цизаприд. Підвищується концентрація цизаприду в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик виникнення серйозних аритмій, викликаних цією речовиною.

Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С

Елбасвір/гразопревір.Підвищується ризик збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір, з дасабувіром або без. Підвищується концентрації паритапревіру в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик збільшення рівня АЛТ.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Ловастатин, симвастатин. Підвищуються концентрації ловастатину та симвастатину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Інгібітор мікросомального білка перенесення тригліцеридів (MTTP)

Ломітапід. Підвищується концентрація ломітапіду в плазмі крові.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ5)

Аванафіл. Підвищується концентрація аванафілу в плазмі крові.

Силденафіл. Протипоказаний лише у разі застосування для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Підвищується концентрація силденафілу в плазмі крові. Як наслідок — підвищений ризик розвитку побічних реакцій силденафілу, включаючи артеріальну гіпотензію і синкопе.

Варденафіл. Підвищується концентрація варденафілу в плазмі крові.

Седативні /снодійні засоби

Пероральний мідазолам, тріазолам. Підвищуються концентрації перорального мідазоламу та тріазоламу в плазмі крові. Як наслідок — підвищення ризику розвитку надмірного седативного ефекту й респіраторної недостатності, викликаних цими речовинами.

Препарати, які при супутньому застосуванні зменшують рівень лопінавіру/ритонавіру у плазмі крові

Препарати рослинного походження

Звіробій звичайний. Існує ризик того, що рослинні препарати, які містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект лопінавіру та ритонавіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс» містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450in vitro. Одночасне призначення лопінавіру/ритонавіру і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може призвести до збільшених плазмових концентрацій інших лікарських засобів, що може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс»in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому Р450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з лопінавіром/ритонавіром.

Усі дослідження взаємодії, якщо інше не вказано, проводилися із застосуванням капсул лопінавіру/ритонавіру, при застосуванні яких експозиція лопінавіру була приблизно на 20% меншою, ніж при застосуванні таблеток по 200/50 мг.

У таблиці нижче наведено взаємодії між лікарським засобом «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» і іншими одночасно застосовуваними препаратами (збільшення концентрації препарату позначене символом «↑», зменшення — «↓», без змін — «↔»).

Якщо інше не вказано, дослідження проводилися із застосуванням рекомендованої дози лопінавіру/ритонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).

Таблиця 7

Особливості застосування

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів зі значним порушенням функції печінки не встановлена. Лопінавір/ритонавір протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки. У разі застосування комбінованої антиретровірусної терапії пацієнтам з гепатитом В або С слід звертатися до відповідних інструкцій із застосування цих лікарських засобів.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки. За такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Підвищення рівнів трансаміназ, з підвищенням рівня білірубіну або без такого, спостерігалося у ВІЛ-1-моноінфікованих пацієнтів і пацієнтів, які отримували постконтактну профілактику, уже протягом 7 днів після застосування лопінавіру/ритонавіру у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозні.

До початку застосування лопінавіру/ритонавіру слід зробити належні лабораторні аналізи та пильно спостерігати за пацієнтами під час лікування.

Порушення функції нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, зокрема про спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більш ніж половині зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинно-наслідковий зв’язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Були повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів, які отримували «Лопінавір/ритонавір Маклеодс», включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше та/або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту підвищений.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення рівня ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію лікарським засобом «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» необхідно припинити.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія(Pneumocystisjiroveci).Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування.

Аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунні гепатити) також, як повідомляється, розвиваються в умовах відновлення імунітету, проте це може виявитися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Незважаючи на те, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, споживання алкоголю, імунодефіцит тяжкого ступеня, високий індекс маси тіла), зустрічалися випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання та/або при довгостроковій комбінованій антиретровірусній терапії (КАРТ). Пацієнту необхідно рекомендувати звернутись до лікаря, якщо він відчуває біль у суглобах, скутість у суглобах або труднощі при русі.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у кількох здорових добровольців. На фоні прийому лопінавіру/ритонавіру були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих із супутніми органічними ураженнями серця та існуючими порушеннями провідності або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що подовжують інтервал PR (наприклад верапаміл або атазанавір). «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» потрібно застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Вага та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення ваги і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується збільшення рівнів ліпідів, є свідчення того, що в деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, що збільшення ваги було пов’язано з певним способом лікування. Контроль рівнів ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекції. Порушення рівнів ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як інгібітори протеази, можуть посилювати дію бедаквіліну, що збільшує ризик розвитку відповідних небажаних реакцій, пов’язаних із бедаквіліном. Отже, рекомендується уникати сумісного застосування бедаквіліну і лопінавіру/ритонавіру. Проте якщо користь переважує ризик, дозволяється сумісне застосування бедаквіліну і лопінавіру/ритонавіру з обережністю. Рекомендується частіше проводити ЕКГ і контроль вмісту трансаміназ.

Одночасне застосування деламаніду з іншим потужним інгібітором CYP3A (лопінавір/ритонавір) може збільшити кількість метаболітів деламаніду, що асоціюється з пролонгацією скоригованого інтервалу QT. Таким чином, якщо одночасне застосування деламаніду з лопінавіром/ритонавіром є необхідним, рекомендовано дуже часто проводити ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів, що отримували колхіцин і потужні інгібітори CYP3A, такі як ритонавір. Одночасне застосування з колхіцином пацієнтам із захворюванням печінки та/або нирок забороняється.

Не рекомендується застосування лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» в комбінації з такими засобами:

- тадалафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії;

- ріоцигуат;

- ворапаксар;

- фузидова кислота для лікування інфекцій кісток та суглобів;

- сальметерол;

- ривароксабан.

Застосування лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» в комбінації з аторвастатином не рекомендується. Якщо існують чіткі показання до застосування аторвастатину, слід призначити якомога меншу дозу аторвастатину і проводити ретельний моніторинг на предмет безпеки. При застосуванні лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» в комбінації з розувастатином слід проявляти обережність і застосовувати препарати в низьких дозах. При необхідності проведення терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази препаратами вибору є правастатин або флувастатин.

Інгібітори ФДЕ5

Слід з обережністю застосовувати силденафіл або тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують «Лопінавір/ритонавір Маклеодс». Очікується, що сумісне застосування лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» і цих препаратів значно підвищить їх концентрації у плазмі крові та спричинить появу асоційованих побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, синкопе, порушення зору та пролонгована ерекція. Одночасне застосування аванафілу чи варденафілу і лопінавіру/ритонавіру протипоказане. Одночасне застосування силденафілу для лікування пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією і лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» протипоказане.

Слід дотримуватися особливої обережності при призначенні лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» одночасно з препаратами, що викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин. Застосування лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» може збільшувати концентрацію засобів, що сумісно приймаються, і викликати відповідні небажані реакції з боку серця. У доклінічних дослідженнях лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» повідомлялося про явища з боку серця, отже не можна виключати дію лікарського засобу на серце.

Одночасне застосування лікарського засобу з рифампіцином не рекомендується. Рифампіцин у комбінації з лікарським засобом «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» спричиняє суттєве зниження концентрації лопінавіру, що може, у свою чергу, призвести до значимого зниження його терапевтичної дії. Цього явища можна уникнути при збільшенні дози лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс», однак це підвищує ризик токсичної дії на печінку і шлунково-кишковий тракт. Таким чином, без крайньої необхідності не слід застосовувати таку комбінацію лікарських засобів.

Сумісне застосування лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» і флутиказону або інших глюкокортикостероїдів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, таких як будесонід, потребує обережності через ризик розвитку системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга, і супресії надниркових залоз.

Інше

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс» не є лікарським засобом безпосередньо проти ВІЛ або СНІД. Хоча було доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Потрібно дотримуватися відповідних профілактичних заходів, щоб уникнути передачі інфекції. У осіб, що приймають «Лопінавір/ритонавір Маклеодс», можливий розвиток інфекцій, що асоціюються з ВІЛ і СНІД.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Як правило, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, відповідно, для зниження ризику «вертикальної» передачі ВІЛ від матері до новонародженого, потрібно взяти до уваги дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід щодо вагітних жінок, щоб визначити безпеку для плода.

Вплив лопінавіру/ритонавіру оцінювався у понад 3000 жінок під час вагітності, у тому числі у понад 1000 жінок протягом першого триместру вагітності.

Виходячи з післяреєстраційних повідомлень, включених до Реєстру випадків прийому антиретровірусних препаратів під час вагітності з січня 1989 року, не було виявлено підвищення ризику вроджених дефектів розвитку у більше ніж 1000 вагітних жінок, що отримували лікування у першому триместрі вагітності. Частота вроджених дефектів розвитку після застосування лопінавіру у будь-якому триместрі вагітності порівнянна з такою у загальній популяції. Жодні вроджені дефекти, що могли б свідчити про загальну етіологію, зафіксовані не були. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. На основі вказаних даних можна зробити висновок, що ризик дефектів розвитку у людей є малоймовірним. За наявності клінічних показань лопінавір може використовуватися під час вагітності.

Годування груддю

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретується в грудне молоко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у молоко матері. Загальна рекомендація полягає в тому, що ВІЛ-інфіковані жінки за жодних обставин не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Дослідження на тваринах не продемонстрували жодного впливу на фертильність. Дані про вплив лопінавіру/ритонавіру на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні лопінавіром/ритонавіром відзначені випадки виникнення нудоти.

Спосіб застосування та дози

«Лопінавір/ритонавір Маклеодс» повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати та не подрібнювати.

Дозування

Дорослі та підлітки

Рекомендована стандартна доза таблеток «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» становить 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі або 800/200мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам з менш ніж трьома мутаціями, асоційованими з лопінавіром, можна застосовувати один раз на добу, беручи до уваги ризик меншої стійкості вірусологічної супресії (див. розділ «Фармакодинаміка») та підвищений ризик розвитку діареї (див. розділ «Побічні реакції»), у порівнянні з рекомендованим стандартним застосуванням два рази на добу.

Діти від 2 років

Дітям не слід застосовувати «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла 40 кг і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* більше 1,4 м² застосовують дозу для дорослих 400/100 мг 2 рази на добу.

* Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м²) = √ (зріст [см] × маса тіла [кг]/3600).

Для дітей з масою тіла менше ніж 40 кг або з площею поверхні тіла (ППТ)* від 0,5 до 1,4м², які можуть проковтнути таблетку цілою, застосовують «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» дозуванням 100 мг / 25 мг. Дітям, які не можуть проковтнути таблетку, лопінавір/ритонавір застосовують у вигляді розчину для перорального застосування.

Перед призначенням таблеток «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» дозуванням 100/25 мг немовлятам та дітям раннього віку слід оцінити здатність ковтати таблетки цілими.

Рекомендації щодо дозування таблеток «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 100/25 мг на основі маси тіла та ППТ для дітей.

Таблиця 8

*Рекомендації щодо дозування на основі ваги базуються на обмежених даних.

Якщо це зручно для пацієнтів, таблетки «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 200/50 мг можна застосовувати окремо або в комбінації з таблетками «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 100/25 мг для досягнення рекомендованої дози.

Діти до 2 років

Безпеку та ефективність лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» у дітей віком до 2 років не встановлено. Рекомендацій щодо дозування зробити неможливо.

Супутня терапія: ефавіренц, невірапін

Рекомендації щодо застосування таблеток «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 100/25 мг залежно від ППТ при супутньому застосуванні ефавіренцу, невірапіну для дітей.

Таблиця 9

Якщо це зручно для пацієнтів, таблетки «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 200/50 мг можна застосовувати окремо або в комбінації з таблетками «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» 100/25 мг для досягнення рекомендованої дози.

Порушення функцій печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки спостерігається збільшення експозиції лопінавіру приблизно на 30 %, але це підвищення не буде клінічно значущим. Даних про пацієнтів з важким порушенням роботи печінки немає. Таким пацієнтам не рекомендовано застосовувати таблетки «Лопінавір/ритонавір Маклеодс».

Порушення функції нирок

Нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, тому збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Вагітність та післяпологовий період

• Корекція дози не потрібна під час вагітності та в післяпологовий період.

• Прийом лопінавіру/ритонавіру один раз на день не показаний вагітним жінкам через відсутність фармакокінетичних та клінічних даних.

Діти

Лікарський засіб «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» застосовується дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність лопінавіру/ритонавіру у дітей віком до 2 років не встановлені.

Передозування

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування таблеток «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» у людей обмежений.

Симптомами передозування у собак були слинотеча, блювота, діарея / порушення випорожнення.

Ознаки токсичної дії препарату, відзначені у мишей, щурів і собак включали зниження активності, атаксію, виснаження, дегідратацію і тремор.

Специфічного антидоту при передозуванні лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» не існує. Лікування передозування має включати загальну підтримувальну терапію на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Якщо показано, проводять промивання шлунка для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Застосування активованого вугілля також може бути допоміжним засобом для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Оскільки «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» активно зв’язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення активної речовини з організму.

Побічні реакції

Безпека застосування лопінавіру/ритонавіру досліджувалася у більше ніж 2600 пацієнтів у II-IV фазах клінічних досліджень, з яких більше 700 пацієнтів отримували дозу 800/200 мг (6 капсул або 4 таблетки) один раз на добу. Поряд з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) в деяких дослідженнях лопінавір/ритонавір застосовувався в поєднанні з ефавірензом або невірапіном.

В ході клінічних випробувань найчастіше повідомлялися такі побічні реакції, пов’язані з терапією лопінавіром/ритонавіром: діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія. Ризик виникнення діареї може бути більшим при прийомі лікарського засобу «Лопінавір/ритонавір Маклеодс» в режимі один раз на добу. Діарея, нудота і блювання може виникати на початку лікування, а гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія може виникнути пізніше. Небажані явища, що виникли в ході лікування, призвели до дострокового виходу із дослідження в ІІ-ІV фазах у 7 % випадків.

Важливо зауважити, що у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, були зафіксовані випадки панкреатиту, у тому числі у тих пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. Крім того, надходили поодинокі повідомлення про збільшення інтервалу PR під час терапії лопінавіром/ритонавіром.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період у дорослих пацієнтів та дітей

Вказані нижче явища були ідентифіковані як побічні реакції. Категорія частоти включає усі побічні реакції, про які повідомлялося, від середнього до тяжкого ступеня, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку у кожному окремому випадку. Побічні реакції наведені за системами органів та класифіковані за частотою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), рідко (⩾1/10,000 — <1/1000) і невідомо (не може бути встановлено за наявними даними).У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.Явища, частота яких позначена як “невідомо”, були ідентифіковані в рамках післяреєстраційного спостереження.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекція верхніх дихальних шляхів.

Часто: інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, зокрема флегмона, фолікуліт і фурункули.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, лейкопенія, нейтропенія, збільшення лімфатичних вузлів.

Порушення з боку імунної системи

Часто: підвищена чутливість, зокрема кропив’янка та ангіоневротичний набряк.

Нечасто: синдром імунної реактивації.

Порушення з боку ендокринної системи

Нечасто: гіпогонадизм.

Порушення метаболізму і харчування

Часто: зміна концентрації глюкози в плазмі крові, зокрема цукровий діабет; гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, зниження маси тіла, зниження апетиту.

Нечасто: збільшення маси тіла, підвищення апетиту.

Психічні розлади

Часто: тривожність.

Нечасто: порушення сну, зниження лібідо.

Порушення з боку нервової системи

Часто: головний біль (зокрема мігрень), нейропатія (зокрема периферична нейропатія), запаморочення, безсоння.

Нечасто: цереброваскулярні порушення, судоми, дисгевзія, агевзія, тремор.

Порушення з боку органу зору

Нечасто: порушення зору.

Порушення з боку органу слуху і лабіринту

Нечасто: шум у вухах, вертиго.

Порушення з боку серця

Нечасто: атеросклероз (зокрема, який ускладнюється інфарктом міокарда) атріовентрикулярна блокада, недостатність тристулкового клапана.

Порушення з боку судин

Часто: артеріальна гіпертензія.

Нечасто: тромбоз глибоких вен.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, діарея.

Часто: панкреатит, блювота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гастроентерит і коліт, біль у животі (у верхній і нижній частинах), здуття живота, диспепсія, геморой, метеоризм.

Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, зокрема виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, дуоденіт, гастрит і ректальні кровотечі, стоматит і виразки в порожнині рота, нетримання калу, запори, сухість у роті.

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Часто: гепатит (зокрема, збільшення активності ACT, АЛТ, та ГГТ [гамма-глутамілтрансфераза]).

Нечасто: жовтяниця, стеатоз печінки, гепатомегалія, холангіт, гіпербілірубінемія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висип, зокрема макулопапульозний висип, дерматит, зокрема екземи та себорейний дерматит, рясне потовиділення ночами, свербіж.

Нечасто: алопеція, капілярит, васкуліт.

Рідко: синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема.

Порушення з боку скелетно-м’язової і сполучної тканини

Часто: міалгія, біль з боку скелетно-м’язової системи, зокрема артралгія і біль у спині, м’язові судоми, м’язова слабкість.

Нечасто: рабдоміоліз, остеонекроз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: зниження рівня кліренсу креатиніну, нефрит, гематурія.

Частота невідома: нефролітіаз.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз

Часто: еректильна дисфункція, порушення менструального циклу — аменорея, менорагія.

Загальні порушення і реакції в місці введення

Часто: втома, зокрема, загальна слабкість.

Опис окремих побічних реакцій

Повідомлялося про випадки синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально; це також характерно і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом Р450 3А, наприклад будесоніду.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), міалгію, міозит та рідко — про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ).

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла та рівні ліпідів і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Аутоімунні захворювання (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунні гепатити) також фіксувалися; проте вони можуть виявитися через багато місяців після початку лікування.

Зустрічалися також випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Частота таких явищ невідома.

Діти

У дітей від 2 років характер профілю безпеки аналогічний тому, який спостерігається у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua”.

Термін придатності 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в сухому та захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки по 200 мг/50 мг

По 120 таблеток у пластиковому флаконі із поліпропіленовим захисним пристроєм від дітей, що містить два саше з силікагелем.

Таблетки по 100 мг/25 мг

По 60 таблеток у пластиковому флаконі із поліпропіленовим захисним пристроєм від дітей, що містить два саше з силікагелем.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.