ПОЛАЙВІ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Полайві®

(Polivy®)

Склад:

діюча речовина: polatuzumab vedotin;

1 флакон містить 140 мг полатузумабу ведотину;

1 флакон містить 30 мг полатузумабу ведотину;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить полатузумабу ведотину 20 мг/мл;

допоміжні речовини: кислота янтарна, натрію гідроксид, сахароза, полісорбат 20.

Лікарська форма Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до сірувато-білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла і кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інші моноклональні антитіла і кон’югати антитіла з лікарським засобом.

Код АТС  L01F X14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Полатузумаб ведотин - це кон’югат антитіло-препарат, до складу якого входить антимітотичний засіб монометил ауристатин Е (MMAE), ковалентно приєднаний до моноклонального антитіла (рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G1 [IgG1]), дія якого спрямована на CD79b. Моноклональні антитіла отримують за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка. Моноклональне антитіло зв’язується з високою афінністю та селективністю із CD79b, компонентом клітинної поверхні рецептора В-клітин. Експресія CD79b обмежується нормальними клітинами В-клітинної лінії диференціювання (за винятком плазматичних клітин) і злоякісними В-клітинами. CD79b експресується в > 95 % дифузних В-великоклітинних лімфом. Після зв’язування з CD79b полатузумаб ведотин швидко інтерналізується і лінкер розщеплюється лізосомальними протеазами, що забезпечує внутрішньоклітинну доставку MMAE. MMAE зв’язується з мікроканальцями та вбиває клітини, що діляться, шляхом пригнічення поділу клітин та індукції апоптозу.

Фармакодинамічні ефекти

Електрофізіологія серця

За даними електрокардіографії (ЕКГ), отриманими у двох відкритих дослідженнях у пацієнтів з раніше лікованими B-клітинними злоякісними новоутвореннями, полатузумаб ведотин у рекомендованій дозі клінічно значуще не подовжував середній інтервал QTc.

Клінічна ефективність та безпека

Раніше нелікована ДБВКЛ

Ефективність Полайві® вивчалась у міжнародному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (POLARIX, GO39942) за участю 879 пацієнтів із раніше нелікованою ДБВКЛ.

Критеріям включення в дослідження відповідали пацієнти віком 18-80 років, у яких значення міжнародного прогностичного індексу (IPI) становило 2-5, а показник загального стану - 0-2 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Гістологічні типи пухлини включали ДБВКЛ (без додаткового уточнення (БДУ), з активованих B-клітин (ABC), з В-клітин гермінативного центру (GCB)), В-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності (БДУ, double-hit, triple-hit) та інші підтипи B-великоклітинних лімфом (позитивні на вірус Епштейна - Барр, збагачені T-клітинами/гістіоцитами). Пацієнти не мали відомих лімфом ЦНС або периферичної нейропатії > 1 ступеня.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Полайві® плюс R-CHP або R-CHOP протягом шести 21-денних циклів з подальшими двома додатковими циклами монотерапії ритуксимабом в обох групах. Пацієнти були стратифіковані за індексом IPI (2 проти 3-5), наявністю або відсутністю об’ємного захворювання (ураження ≥ 7,5 cм) та географічним регіоном.

Полайві® вводили внутрішньовенно по 1,8 мг/кг у день 1 циклів 1-6. R-CHP або R-CHOP вводили з дня 1 циклів 1-6 із подальшою монотерапією ритуксимабом у день 1 циклів 7-8. Дозування в кожній групі лікування відбувалось відповідно до таких схем:

• Група Полайві® + R-CHP: Полайві® 1,8мг/кг, ритуксимаб 375мг/м², циклофосфамід 750мг/м², доксорубіцин 50мг/м² і преднізон 100мг/добу в дні 1-5 кожного циклу перорально.
• Група R-CHOP: ритуксимаб 375мг/м², циклофосфамід 750мг/м², доксорубіцин 50мг/м², вiнкристин 1,4мг/м² і преднізон 100мг/добу в дні 1-5 кожного циклу перорально.

Дві групи лікування загалом були збалансовані за вихідними демографічними характеристиками та характеристиками захворювання. Середній вік пацієнтів становив 65років (діапазон від 19 дo 80років), 53,6% пацієнтів були європеоїдної раси, 53,8% становили чоловіки, 43,8% мали об’ємне захворювання, у 38% індекс ІPI становив 2, у 62% індекс ІPI становив 3-5 і 88,7% мали 3 або 4 стадію захворювання. Більшість пацієнтів (84,2%) мали ДБВКЛ (включаючи БДУ, ABC та GCB). Для 211 пацієнтів не були повідомлені результати визначення клітини походження (COO). Серед популяції, що аналізувалась стосовно COO (n=668), за профілем експресії генів 33,1% пацієнтів мали ДБВКЛ із ABC і 52,7% пацієнтів мали ДБВКЛ із GCB.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування за оцінкою дослідника. Медіана тривалості періоду подальшого спостереження становила 28,2 місяця.

Taблиця 1

Резюме щодо ефективності у пацієнтів із раніше нелікованою ДБВКЛ в дослідженні GO39942 (POLARIX)

	Полайві® + R-CHP N=440	R-CHOP N=439
Первинна кінцева точка
Виживаність без прогресування1,*
Число (%) пацієнтів з подіями	107 (24,3%)	134 (30,5%)
ВР (95%ДI)	0,73 [0,57, 0,95]
показник p3,**	0,0177
Показник 2-річної ВБП (%)	76,7	70,2
[95%ДI]	[72,65, 80,76]	[65,80, 74,61]
Ключові вторинні кінцеві точки
Виживаність без подій (EFSeff)1
Число (%) пацієнтів з подією	112 (25,5%)	138 (31,4%)
ВР [95%ДI]	0,75 [0,58, 0,96]
показник p3,**	0,0244
Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) наприкінці лікування2
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (повна відповідь, часткова відповідь)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Різниця в частоті відповіді (%) [95%ДI]	1,63 [-3,32, 6,57]
Частота повної відповіді (%) (ПВ)2,*
Пацієнти, які відповіли на лікування (%)	343 (78%)	325 (74%)
Різниця в частоті відповіді (%) [95%ДI]	3,92 [-1,89, 9,70]
Часткова відповідь (%) (ЧВ)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95%ДIметодом Клоппера - Пірсона	[5,22, 10,37]	[7,18, 12,97]

ДI - довірчий інтервал; ВР - відношення ризиків; ВБП - виживаність без прогресування; EFSeff - показник виживаності без подій внаслідок ефективності: використовується з метою відображення виживаності без подій, зумовленої ефективністю і визначеної як час від дати рандомізації до найбільш раннього виникнення будь-якої з перелічених подій: прогресування/рецидив захворювання, смерть з будь-якої причини, первинна причина ефективності, встановлена дослідником, інше, ніж прогресування/рецидив захворювання, що призвело до початку будь-якого не зазначеного в протоколі лікування лімфоми (NALT), якщо біопсія була отримана після завершення лікування і була позитивною щодо залишкового захворювання незалежно від того, розпочате лікування NALT чи ні; CMH : Кохран - Мантель - Хензель.

1 За оцінкою дослідника.

2 За оцінкою BICR (засліплений незалежний централізований аналіз).

3 Логарифмічний ранговий критерій, стратифікований.

* За критеріями оцінки відповіді Лугано від 2014 року.

** Стратифіковано за IPI (2 проти 3-5), наявністю або відсутністю об’ємного захворювання, географічним регіоном.

Під час проведення проміжного аналізу ключова вторинна кінцева точка, загальна виживаність, була незрілою і не відрізнялась статистично [стратифіковане відношення ризиків 0,94 (95 % ДI, 0,65, 1,37); p = 0,7524].

Ймовірність виживаності без прогресування (%)
	Час, місяці
Пацієнти з ризиком
R-CHOP	439	389	330	296	220	78	3	NE
Полайві® + R-CHP	440	404	353	327	246	78	NE	NE

NE - неможливо визначити

Групи лікування:R-CHOP (n = 439);Полайві® + R-CHP;цензуровано

Показник р (логранговий критерій) = 0,0177; відношення ризику (95% ДІ) = 0,73 (0,57 - 0,95)

Рис.1. Крива Каплана - Мейєра виживаності без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника в дослідженні GO39942 (POLARIX).

Рецидивуюча або рефрактерна ДБВКЛ

Ефективність Полайві® вивчалася в міжнародному багатоцентровому відкритому дослідженні (GO29365), що включало рандомізовану когорту 80 пацієнтів із раніше лікованою дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДБВКЛ). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 отримувати Полайві® + бендамустин та ритуксимаб (БР) або тільки БР протягом шести 21-денних циклів. Пацієнти були стратифіковані за тривалістю відповіді на останнє попереднє лікування ≤ 12 місяців або > 12 місяців.

Пацієнти не були кандидатами для аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) та мали рецидивуюче або рефрактерне захворювання після щонайменше одного попереднього режиму системної хіміотерапії. У це дослідження не були включені пацієнти з попередньою алогенною HSCT, лімфомою центральної нервової системи, трансформованою індолентною лімфомою, фолікулярною лімфомою стадії 3b, суттєвими серцево-судинним захворюванням або захворюванням легенів, активними інфекціями, рівнем аспартатамінотрансферази (AСT) або аланінамінотрансферази (AЛT) > 2,5 × верхньої межі норми (ВМН) або рівнем загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН, рівнем креатиніну > 1,5 × ВМН (або кліренсом креатиніну < 40 мл/хв), якщо тільки причиною такого підвищення не була лімфома, що досліджувалась.

Полайві® вводили внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг в день 2 циклу 1 і в день 1 циклів 2-6. Бендамустин вводили у дозі 90 мг/м2/добу внутрішньовенно в дні 2 і 3 циклу 1 і в дні 1 та 2 циклів 2-6. Ритуксимаб вводився у дозі 375 мг/м2 в день 1 циклів 1-6.

Із 80 пацієнтів, рандомізованих отримувати Полайві® + БР (n = 40) або тільки БР (n = 40), більшість були європеоїдної раси (71 %) та чоловічої статі (66 %). Середній вік становив 69 років (діапазон: 30-86 років). 64 із 80 пацієнтів (80 %) мали показник загального стану 0-1 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) і 14 із 80 пацієнтів (18 %) мали показник загального стану 2 за шкалою ECOG. Більшість пацієнтів (98 %) мали ДБВКЛ без додаткового уточнення. Загалом 48 % пацієнтів мали ДБВКЛ з активованими В-клітинами та 40 % мали ДБВКЛ з В-клітин гермінативного центру. Основними причинами того, що пацієнти не були кандидатами для проведення HSCT, були вік (40 %), недостатня відповідь на резервну терапію (26 %) та неефективність попередньої трансплантації (20 %). Медіана кількості попередньо проведених терапій становила 2 (діапазон: 1-7), при цьому 29 % (n = 23) отримали одну попередню терапію, 25 % (n = 20) - 2 попередні терапії та 46 % (n = 37) - 3 або більше попередні терапії. Усі пацієнти, за винятком одного у групі Полайві® + БР рандомізованого дослідження ІІ фази, раніше не отримували лікування бендамустином. 80 % пацієнтів мали рефрактерне захворювання. У пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин + БР і у яких було визначено число CD3+ лімфоцитів, абсолютне число CD3+ лімфоцитів становило > 200 клітин/мкл у 95%, 79% та 83% осіб, у яких визначення було виконано до початку лікування (n = 134), в кінці лікування (n = 72) та через 6 місяців після завершення лікування (n = 18) відповідно.

Первинною кінцевою точкою цього дослідження була частота повної відповіді (ПВ) у кінці лікування (6-8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування) за оцінкою незалежного наглядового комітету методом ПЕТ-КТ.

Таблиця 2

Резюме ефективності у пацієнтів з раніше лікованою ДБВКЛ (дослідження GO29365)

Показник	Полайві® + бендамустин + ритуксимаб N=40	Бендамустин + ритуксимаб N=40
	Медіана тривалості спостереження 22місяці
Первинна кінцева точка
Частота повної відповіді* (за оцінкою незалежного наглядового комітету) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	22,5 [2,6, 40,2]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана - Мантеля - Хензеля***)	0,0261
Вторинні кінцеві точки та пошукові кінцеві точки
Тривалість відповіді (за оцінкою дослідника)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз Кількість (%) пацієнтів із подією	28 17 (60,7)	13 11 (84,6)
Медіана тривалості відповіді (95% ДI), місяці ВР [95% ДI]	10,3 (5,6, ОВ)	4,1 (2,6, 12,7)
	0,44 [0,20, 0,95]
p-значення (логранговий критерій, стратифікований***)	0,0321
Частота загальної відповіді* (за оцінкою дослідника) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (ПВ, ЧВ)	19 (47,5)	7 (17,5)
Різниця в частоті відповіді (%) [95% ДI]	30,0 [9,5, 47,4]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана - Мантеля - Хензеля***)	0,0036
Повна відповідь (%) (ПВ)	17 (42,5)	6 (15,0)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	27,5 [7,7, 44,7]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана - Мантеля - Хензеля***)	0,0061
Часткова відповідь (%) (ЧВ) 95% ДІ методом Клоппера - Пірсона	2 (5,0) [0,6, 16,9]	1 (2,5) [0,06, 13,2]
Частота найкращої загальної відповіді* (за оцінкою дослідника)
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (ПВ, ЧВ)	28 (70,0)	13 (32,5)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	37,5 [15,6, 54,7]
Повна відповідь (%) (ПВ)	23 (57,5)	8 (20,0)
95% ДІ методом Клоппера - Пірсона	[40,9, 73,0]	[9,1, 35,7]
Часткова відповідь (%) (ЧВ) 95% ДІ методом Клоппера - Пірсона	5 (12,5) [4,2, 26,8]	5 (12,5) [4,2, 26,8]

ДI - довірчий інтервал; ВР - відношення ризику; ОВ - оцінка відсутня; ПВ - повна відповідь; ЧВ - часткова відповідь.

* За модифікованими критеріями Лугано 2014: потрібне підтвердження повної відповіді з боку кісткового мозку методом ПЕТ-КТ. ЧВ, підтверджена методом позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ), має відповідати критеріям ПЕТ-КТ та комп’ютерної томографії (КТ).

**6-8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування.

*** Стратифікація за тривалістю відповіді на попередню терапію (≤ 12 місяців проти > 12 місяців).

Загальна виживаність (ЗВ) була пошуковою кінцевою точкою, що не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ЗВ у групі Полайві® + БР становила 12,4 місяця (95 % ДI: 9,0, ОВ) проти 4,7 місяця (95 % ДI: 3,7, 8,3) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ЗВ становила 0,42. При врахуванні впливу базових коваріат ВР для ЗВ було відкориговано до 0,59. Коваріати включали первинний статус рефрактерності, кількість попередніх ліній терапії, міжнародний прогностичний індекс та попередню трансплантацію стовбурових клітин.

Виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника була пошуковою кінцевою точкою, яка не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ВБП у групі Полайві® + БР становила 7,6 місяця (95 % ДI: 6,0, 17,0) проти 2,0 місяця (95 % ДI: 1,5, 3,7) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ВБП становила 0,34.

Імуногенність

Як і всі білки, що володіють терапевтичним ефектом, полатузумаб ведотин має потенціал для імунної відповіді. У дослідженнях GO39442 (POLARIX) та GO29365 відповідно у 1,4% (6/427) та 5,2% (12/233) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, з них у жодного не виявлено нейтралізуючі антитіла. Через обмежену кількість пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, неможливо зробити висновок щодо потенційного впливу імуногенності на ефективність чи безпеку.

Результати оцінки імуногенності суттєво залежать від декількох факторів, включаючи чутливість та специфічність методу аналізу, методологію аналізу, обробку зразків, час відбору зразків, супутнє лікування та основне захворювання. Із цих причин порівняння частоти виявлення антитіл до полатузумабу ведотину з частотою виявлення антитіл до інших лікарських засобів може призвести до невірного тлумачення даних.

Фармакокінетика

Експозиція MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), у плазмі крові зростала пропорційно дозі в діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг середня максимальна концентрація (Cmax) acMMAE становила 803 (±233) нг/мл і площа під кривою «концентрація-час» від 0 до безкінечності (AUCinf) становила 1860 (±966) день•нг/мл. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу AUC acMMAE у циклі 3 збільшилася приблизно на 30% при порівнянні з AUC у циклі 1 і досягла більше 90% AUC у циклі 6. Термінальний період напіввиведення acMMAE у циклі 6 становив близько 12 днів (95% ДI 8,1-19,5 дня). На основі популяційного фармакокінетичного аналізу прогнозована концентрація acMMAE в кінці циклу 6 становить близько 80% від теоретичного значення у рівноважному стані. Експозиція некон’югованого MMAE, цитотоксичного компонента полатузумабу ведотину, зростала пропорційно дозі у діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентрацій ММАЕ в плазмі була характерна кінетика, обмежена швидкістю його утворення ММАЕ.

Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг Cmax становила 6,82 (± 4,73) нг/мл, час до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові становив близько 2,5 дня та термінальний період напіввиведення становив близько 4 днів. Експозиція некон’югованого MMAE у плазмі крові становить <3% експозиції acMMAE. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу спостерігається зниження експозиції (AUC) некон’югованого MMAE у плазмі крові після повторного застосування кожні три тижні.

На основі моделювання популяційної фармакокінетики за результатами аналізу post-hoc прогнозована експозиція некон’югованого MMAE у пацієнтів із масою тіла понад 100 кг збільшиться не більше ніж на 55 %.

Всмоктування

Полайві® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Дослідження з іншими шляхами введення не проводилися.

Розподіл

Оцінка центрального об’єму розподілу acMMAE в популяції становила 3,15 л, що приблизно дорівнює об’єму плазми кровіIn vitro MMAE помірно зв’язується (71-77%) із білками плазми крові людини. MMAE суттєво не проникає в еритроцити людиниin vitro; співвідношення вмісту в цільній крові та плазмі крові становить від 0,79 дo 0,98.

Данііn vitroсвідчать, що MMAE є субстратом P-gp, однак не інгібує P-gp у клінічно значимих концентраціях.

Біотрансформація

Очікується, що у пацієнтів полатузумаб ведотин піддається катаболізму, у результаті чого утворюються дрібні пептиди, амінокислоти, некон’югований MMAE та катаболіти, пов’язані з некон’югованим MMAE. Рівні метаболітів MMAE не визначалися у плазмі крові людини.

Дослідженняіn vitro свідчать, що MMAE є субстратом CYP3A4/5, однак не стимулює основні ферменти CYP. MMAE є слабким, залежним від часу інгібітором CYP3A4/5, але конкурентно не інгібує CYP3A4/5 у клінічно значимих концентраціях.

MMAE не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Виведення

На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу кон’югат (acMMAE) переважно виводиться шляхом неспецифічного лінійного кліренсу на рівні 0,9 л/добу. Дослідженняіn vivo на щурах, яким вводили полатузумаб ведотин (із радіоізотопною міткою на MMAE), продемонстрували, що більша частина радіоактивності виводиться з калом і меша частина - із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження фармакокінетики полатузумабу ведотину у дітей (віком < 18 років) не проводились.

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів віком 19-89 років вік не впливає на фармакокінетику acMMAE та некон’югованого MMAE. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося суттєвої різниці у фармакокінетиці acMMAE та некон’югованого MMAE між пацієнтами віком < 65 років (n = 394) та пацієнтами віком ≥ 65 років (n = 495).

Порушення функції нирок

У пацієнтів із легким (кліренс креатиніну 60-89 мл/хв, n = 361) або помірним (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв, n = 163) порушенням функції нирок експозиція acMMAE та некон’югованого MMAE була подібною з такою у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв, n = 356) на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Недостатньо даних, щоб оцінити вплив тяжкого порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв, n = 4) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності та/або пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Порушення функції печінки

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів із легким порушенням функції печінки (AСT або AЛT > 1,0-2,5 × ВМН або загальний білірубін > 1,0-1,5 × ВМН, n = 133) експозиція acMMAE є подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки (n = 737), тоді як величина AUC некон’югованого MMAE є більшою не більше ніж на 40%.

Недостатньо даних, щоб оцінити вплив помірного порушення функції печінки (загальний білірубін > 1,5-3×ВМН, n = 11) на фармакокінетику. Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки або після трансплантації печінки.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікарський засіб Полайві® у комбінації із ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (R-CHP) показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою дифузною B-великоклітинною лімфомою (ДБВКЛ).

Лікарський засіб Полайві® у комбінації з бендамустином та ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною дифузною B-великоклітинною лімфомою, які не є кандидатами для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до полатузумабу ведотину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Відповідні клінічні дослідження взаємодії полатузумабу ведотину з іншими лікарськими засобами у людей не проводилися.

Взаємодія при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами, субстратами або індукторами CYP3A4, а такожпри одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)

З огляду на результати моделі симуляції фармакокінетики вивільнення MMAE з полатузумабу ведотину, що ґрунтується на фізіологічній основі, потужні інгібітори CYP3A4 та P-gp (наприклад кетоконазол) можуть збільшувати площу під кривою «концентрація-час» (AUC) некон’югованого MMAE на 48%. Рекомендується дотримуватись обережності при одночасному застосуванні інгібітора CYP3A4. За станом пацієнтів, які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол), слід ретельно спостерігати щодо виявлення ознак токсичності.

Не передбачається, що некон’югований MMAE змінює AUC одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами CYP3A4 (таких як мідазолам).

Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій [Hypericum perforatum]) можуть зменшувати експозицію некон’югованого MMAE.

Взаємодія при застосуванні лікарських засобів ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамід та доксорубіцин у комбінації з полатузумабом ведотином

На фармакокінетику ритуксимабу, бендамустину, циклофосфаміду та доксорубіцину не впливає супутнє застосування полатузумабу ведотину. Супутнє застосування ритуксимабу асоціюється з підвищенням AUC антитіла, кон’югованого з MMAE, (acMMAE), у плазмі крові на 24% та зниженням AUC некон’югованого MMAE у плазмі крові на 37% за результатами популяційного аналізу фармакокінетики. Значення AUC acMMAE і некон’югованого MMAE в плазмі крові для препарату Полайві® у комбінації з R-CHP узгоджується з даними, отриманими в інших дослідженнях препарату Полайві®. Корекція дози не потрібна.

Бендамустин не впливає на AUC acMMAE та некон’югованого MMAE у плазмі крові.

Особливості застосування.

Відстеження

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній документації пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торговельну назву та номер серії препарату, що вводиться.

Мієлосупресія

Про серйозну та тяжку нейтропенію та фебрильну нейтропенію повідомлялося у пацієнтів, які отримували Полайві®, вже в першому циклі лікування. Слід розглянути питання про застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), профілактичне введення якого вимагалося у програмі клінічної розробки. Також при застосуванні Полайві® може виникати тромбоцитопенія або анемія 3 або 4 ступеня. Загальний аналіз крові слід контролювати перед введенням кожної дози препарату Полайві®. Щодо пацієнтів із нейтропенією та/або тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня слід розглянути питання про більш частий лабораторний контроль та/або відстрочення чи припинення застосування Полайві® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Периферична нейропатія (ПН)

Про ПН повідомлялося у пацієнтів вже в першому циклі лікування Полайві®, ризик зростав із введенням наступних доз. У пацієнтів із уже існуючою ПН цей стан може погіршитися. ПН, про яку повідомлялося під час лікування Полайві®, переважно є сенсорною. Однак також повідомлялося про моторну та сенсорно-моторну ПН. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розвитку симптомів ПН, таких як гіпестезія, гіперстезія, парестезія, дизестезія, нейропатичний біль, відчуття печіння, м’язова слабкість або порушення ходи. Пацієнтам, у яких ПН виникла вперше або погіршилася, може бути потрібним відстрочення введення, зниження дози або припинення застосування Полайві® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

У пацієнтів, які отримували лікування Полайві®, повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя або летальні інфекції, у тому числі опортуністичні інфекції, такі як пневмонія (у тому числі спричинена pneumocystis jirovecii та інші мікотичні пневмонії), бактеремію, сепсис, герпетичну інфекцію та цитомегаловірусну інфекцію (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про реактивацію латентних інфекцій. За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати під час лікування щодо виникнення ознак бактеріальних, грибкових або вірусних інфекцій, а при появі таких ознак слід звернутися до лікаря. Під час лікування Полайві® слід розглянути питання про профілактику інфекцій. Полайві® не слід призначати при наявності активної тяжкої інфекції. Пацієнтам, у яких розвинулася серйозна інфекція, слід припинити лікування Полайві® та будь-яку супутню хіміотерапію.

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)

Препарат Полайві® не вивчався у пацієнтів із ВІЛ. Інформацію щодо супутнього застосування з інгібіторами CYP3A див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Імунізація

Не слід застосовувати живі або живі атенуйовані вакцини одночасно з лікуванням. Пацієнти, які недавно отримали живі вакцини, не брали участі у дослідженнях.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування Полайві® повідомлялося про ПМЛ (див. розділ «Побічні реакції»). За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо появи нових або погіршення неврологічних, когнітивних або поведінкових змін, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування Полайві® та будь-яку супутню хіміотерапію слід припинити при підозрі на ПМЛ та відмінити назавжди при підтвердженні діагнозу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

У пацієнтів із високим пухлинним навантаженням та активно проліферуючими пухлинами можливе підвищення ризику СЛП. Перед початком лікування Полайві® слід вжити належних профілактичних заходів відповідно до місцевих рекомендацій. Під час лікування Полайві® за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку СЛП.

Інфузійні реакції

Полайві® може спричиняти інфузійні реакції, у тому числі тяжкі. Виникали відстрочені інфузійні реакції аж до 24 годин після введення препарату Полайві®. Перед застосуванням Полайві® слід ввести антигістамінний та антипіретичний препарати та ретельно спостерігати за станом пацієнта впродовж усієї інфузії. При виникненні інфузійних реакцій інфузію необхідно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень Полайві® може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Вагітних жінок необхідно проінформувати про ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Полайві® та принаймні протягом 9 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Пацієнтам чоловічої статі з жінками-партнерками репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Полайві® та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильність

У доклінічних дослідженнях застосування полатузумабу ведотину супроводжувалося токсичною дією на яєчка, наслідком чого може бути порушення репродуктивної функції та фертильності у чоловіків. Тому чоловікам, які отримують терапію Полайві®, рекомендується до початку лікування законсервувати та зберігати зразки сперми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти літнього віку

Із 435 раніше нелікованих пацієнтів із ДБВКЛ, які отримували лікування препаратом Полайві® у комбінації зі схемою R-CHP в дослідженні GO39942, 227 (52,2%) були віком ≥65років. У пацієнтів віком ≥65років частота серйозних побічних реакцій становила 39,2%, а у пацієнтів віком <65років - 28,4%. Подібна частота серйозних побічних реакцій спостерігалась у пацієнтів літнього віку в групі лікування R-CHOP.

Зі 151 раніше лікованого пацієнта із ДБВКЛ, які отримували лікування Полайві® у комбінації із бендамустином та ритуксимабом у дослідженні GO29365, 103 (68 %) були віком ≥ 65 років. У пацієнтів віком ≥ 65 років частота серйозних побічних реакцій (55 %) була подібна до такої у пацієнтів віком < 65 років (56 %). Клінічні дослідження препарату Полайві® не включали достатню кількість пацієнтів віком ≥ 65 років, щоб встановити різницю у відповіді порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які отримували лікування Полайві®, виникали серйозні випадки гепатотоксичності, що вказували на гепатоцелюлярне ураження, включаючи підвищення рівнів трансаміназ та/або білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). Попередньо існуючі захворювання печінки, початково підвищені рівні печінкових ферментів та супутнє застосування інших лікарських засобів можуть підвищувати ризик гепатотоксичності. Слід контролювати рівні печінкових ферментів та білірубіну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тому фактично є вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки

Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом принаймні 9 місяців після введення останньої дози.

Чоловіки

Пацієнтам чоловічої статі з жінками-партнерками репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

Немає даних щодо застосування Полайві® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень полатузумаб ведотин може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Жінок репродуктивного віку перед лікуванням слід обстежити на вагітність. Полайві® не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію, якщо тільки потенційна користь для жінки не перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється полатузумаб ведотин або його метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Під час лікування Полайві® та на період щонайменше 3 місяців після отримання останньої дози жінкам слід припинити годування груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях застосування полатузумабу ведотину супроводжувалося токсичною дією на яєчка та могло призводити до порушення репродуктивної функції та фертильності у самців.

Тому чоловікам, які отримують лікування цим препаратом, рекомендується до лікування законсервувати та зберігати зразки сперми. Чоловікам, які отримують препарат Полайві®, не рекомендується зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Полайві® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Під час лікування Полайві® можуть виникати інфузійні реакції, периферична нейропатія, стомлюваність та запаморочення (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Полайві® слід вводити під пильним наглядом лікаря, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Дозування

Дифузна B-великоклітинна лімфома

Раніше неліковані пацієнти

Рекомендована доза Полайві® становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожен 21 день у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (R-CHP) протягом 6 циклів. Полайві®, ритуксимаб, циклофосфамід і доксорубіцин можна вводити у будь-якому порядку в день 1 після введення преднізону. Преднізон вводять у дні 1-5 кожного циклу. Цикли 7 і 8 включають застосування ритуксимабу як монотерапії.

Див. інструкцію для медичного застосування хіміотерапевтичних препаратів, що застосовуються у комбінації із препаратом Полайві® пацієнтам з раніше нелікованою ДБВКЛ.

Пацієнти з рецидивом або рефрактерністю

Рекомендована доза Полайві® становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з бендамустином та ритуксимабом кожен 21 день протягом 6 циклів. Полайві®, бендамустин та ритуксимаб можна вводити в будь-якому порядку в день 1 кожного циклу. При застосуванні з препаратом Полайві® рекомендована доза бендамустину становить 90мг/м2/день у день 1 та день 2 кожного циклу, рекомендована доза ритуксимабу становить 375 мг/м2 у день 1 кожного циклу. Через обмежений клінічний досвід для пацієнтів, які отримували лікування Полайві® у дозі 1,8 мг/кг із сумарною дозою > 240 мг, не рекомендується перевищувати дозу 240 мг/цикл.

Раніше неліковані пацієнти та пацієнти з рецидивом або рефрактерністю

Якщо попередня премедикація не проводилася, перед введенням Полайві® слід провести премедикацію антигістамінними та антипіретичними лікарськими засобами.

Відкладене або пропущене введення

Якщо заплановану дозу Полайві® не було введено, її слід ввести якомога швидше, а графік введення скоригувати для дотримання 21-денного інтервалу між введеннями.

Модифікація дози

Швидкість інфузії Полайві® слід зменшити або інфузію перервати при виникненні у пацієнта інфузійної реакції. Введення Полайві® необхідно негайно припинити та відмінити препарат назавжди при виникненні у пацієнта реакції, що загрожує життю.

Варіанти модифікації дози Полайві® відрізняються для пацієнтів із раніше нелікованою ДБВКЛ та пацієнтів з рецидивом або рефрактерністю.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні периферичної нейропатії (див. розділ «Особливості застосування») див. у таблиці 3.

Таблиця 3

Модифікація дози препарату Полайві® при виникненні периферичної нейропатії (ПН)

Показання	Тяжкість ПН у день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози
Раніше нелікована ДБВКЛ	2 ступіньa	Сенсорна нейропатія: Зменшити дозу Полайві® до 1,4мг/кг. Якщо явище 2 ступеня персистує або рецидивує в день 1 наступного циклу, слід зменшити дозу Полайві® до 1мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1мг/кг і явище 2 ступеня виникає в день 1 наступного циклу, лікування препаратом Полайві® слід припинити. Моторна нейропатія: Припинити застосування Полайві® до покращення стану до ступеня≤1. Продовжити лікування препаратом Полайві® під час наступного циклу в дозі 1,4мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1,4мг/кг і явище 2 ступеня виникає в день 1 наступного циклу, слід припинити застосування препарату Полайві® до покращення стану до ступеня≤1. Продовжити лікування препаратом Полайві® в дозі 1мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1мг/кг і явище 2 ступеня виникає в день 1 наступного циклу, лікування препаратом Полайві® слід припинити. При одночасному виникненні сенсорної та моторної нейропатії слід дотримуватися рекомендацій з найбільш суворих обмежень, наведених вище.
	3 ступіньa	Сенсорна нейропатія: Припинити застосування Полайві® до покращення стану до ступеня ≤2. Зменшити дозу Полайві® до 1,4мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1,4мг/кг, зменшити дозу Полайві® до 1мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1мг/кг, лікування препаратом Полайві® слід припинити. Моторна нейропатія: Припинити застосування Полайві® до покращення стану до ступеня ≤1. Продовжити лікування препаратом Полайві® під час наступного циклу в дозі 1,4мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1,4мг/кг і розвинулось явище 2-3ступеня, припинити застосування препарату Полайві® до покращення стану до ступеня ≤1. Продовжити лікування препаратом Полайві® в дозі 1мг/кг. Якщо Полайві® вже вводиться в дозі 1мг/кг і розвинулось явище2-3 ступеня, лікування препаратом Полайві® слід припинити. При одночасному виникненні сенсорної та моторної нейропатії слід дотримуватись рекомендацій з найбільш суворих обмежень, наведених вище.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Полайві®.
Рецидивуюча/рефрактерна ДБВКЛ	2-3 ступінь	Припинити застосування препарату Полайві® до покращення стану до ступеня ≤1. Якщо стан відновився до ступеня ≤1 на 14день або раніше, продовжити лікування препаратом Полайві® в постійно зниженій дозі 1,4мг/кг. Якщо відбулося попереднє зниження дози до 1,4мг/кг, лікування препаратом Полайві® слід припинити. Якщо стан не відновився до ступеня ≤1 на 14день або раніше, лікування препаратом Полайві® слід припинити.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Полайві®.

a Застосування R-CHP можна продовжувати.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні мієлосупресії (див. розділ «Особливості застосування») див. у таблиці 4.

Таблиця 4

Модифікація дози препарату Полайві®, хіміотерапії та ритуксимабу при виникненні мієлосупресії

Показання	Тяжкість мієлосупресії в день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози
Раніше нелікована ДБВКЛ	Нейтропенія 3-4 ступеня	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН)* до >1000/мкл. У разі відновлення АЧН до >1000/мкл на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого зниження дози. У разі відновлення АЧН до >1000/мкл після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів; слід розглянути питання про зниження дози циклофосфаміду та/або доксорубіцину на 25-50%; якщо доза циклофосфаміду та/або доксорубіцину вже знижена на 25%, cлід розглянути питання про зниження дози одного чи обох препаратів на 50%.
	Тромбоцитопенія 3-4 ступеня	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцитів до >75000/мкл. У разі відновлення числа тромбоцитів до >75000/мкл на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого зниження дози. У разі відновлення числа тромбоцитів дo >75000/мкл після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів; слід розглянути питання про зниження дози циклофосфаміду та/або доксорубіцину на 25-50%; якщо доза циклофосфаміду та/або доксорубіцину вже знижена на 25%, cлід розглянути питання про зниження дози одного чи обох препаратів на 50%.
Рецидивуюча/рефрактерна ДБВКЛ	Нейтропенія 3-4 ступеня1	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення АЧН до >1000/мкл. У разі відновлення АЧН до >1000/мкл на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого зниження дози. У разі відновлення АЧН до >1000/мкл після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90мг/м2 дo 70мг/м2 або з 70мг/м2 дo 50мг/м2; якщо доза бендамустину вже знижена до 50мг/м2, застосування усіх препаратів слід припинити.
	Тромбоцитопенія 3-4 ступеня1	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцитів до >75000/мкл. У разі відновлення числа тромбоцитів до >75000/мкл на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого зниження дози. У разі відновлення числа тромбоцитів до >75000/мкл після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90мг/м2 дo 70мг/м2 або з 70мг/м2 дo 50мг/м2; якщо доза бендамустину вже знижена до 50мг/м2, застосування усіх препаратів слід припинити.

1Якщо основною причиною є лімфома, можливо, дозу бендамустину не потрібно зменшувати.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування») див. у таблиці 5.

Таблиця 5

Модифікація дози препарату Полайві® при виникненні інфузійних реакцій (ІР)

Показання	Тяжкість ІР в день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози
Раніше нелікована і рецидивуюча/ рефрактерна ДБВКЛ	ІР 1-3 ступеня	Припинити інфузію Полайві® та надати підтримувальне лікування. У разі першого виникнення хрипів, бронхоспазму або генералізованої кропив’янки 3 ступеня Полайві® слід відмінити назавжди. При рецидивуючих хрипах або кропив’янці 2 ступеня або при рецидиві будь-яких симптому 3 ступеня Полайві® слід відмінити назавжди. В іншому разі після повного зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю 50% від швидкості, досягнутої перед перериванням. За відсутності симптомів інфузійної реакції швидкість інфузії можна збільшувати з кроком 50 мг/годину кожні 30 хв. У наступному циклі інфузію Полайві® необхідно здійснювати протягом 90 хв. За відсутності інфузійних реакцій наступні інфузії можна вводити протягом 30 хв. Премедикацію слід здійснювати в усіх циклах.
	ІР 4 ступеня	Негайно припинити інфузію препарату Полайві®. Надати підтримувальне лікування. Відмінити Полайві® назавжди.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози препарату Полайві® не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози препарату Полайві® не потрібна. Рекомендована доза пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв не встановлена через обмежені дані.

Порушення функції печінки

Слід уникати застосування Полайві® пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції печінки (рівень білірубіну більше 1,5 × верхньої межі норми [ВМН]).

Корекція початкової дози Полайві® не потрібна пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну більше ВМН - менше або дорівнює 1,5 × ВМН або рівень AСT більше ВМН).

У досліджуваній популяції з порушенням функції печінки легкого ступеня (визначався як рівень AСT або AЛT > 1,0-2,5 × ВМН або рівень загального білірубіну > 1,0-1,5 × ВМН) спостерігалося збільшення експозиції некон’югованого MMAE не більше ніж на 40 %, що не було визнано клінічно значущим.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Препарат Полайві® призначений для внутрішньовенного введення.

Початкову дозу Полайві® необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90хв. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розвитку інфузійних реакцій/реакцій підвищеної чутливості протягом інфузії та принаймні 90 хв після введення початкової дози.

Якщо попередня інфузія була перенесена добре, наступну дозу препарату Полайві® можна вводити протягом 30 хв і пацієнтів слід спостерігати під час інфузії та принаймні 30 хв після завершення інфузії.

Препарат Полайві® необхідно відновлювати та розводити, дотримуючись правил асептики, під наглядом медичного працівника. Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22мкм) та катетером. Препарат Полайві® не можна вводити шляхом внутрішньовенної струминної або болюсної ін’єкції.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед підготовкою або введенням препарату

Препарат Полайві® містить цитотоксичний компонент, що ковалентно зв’язаний із моноклональним антитілом. Слід дотримуватися відповідних правил поводження з препаратом та його утилізації.

Загальні запобіжні заходи

Препарат Полайві® містить цитотоксичний компонент. Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних засобів. Слід дотримуватися відповідних правил поводження та утилізації протипухлинних та цитотоксичних лікарських засобів.

Відновлений препарат не містить консервантів і призначений тільки для одноразового використання. Слід дотримуватися відповідних правил асептики під час поводження з цим лікарським засобом.

Препарат Полайві® слід відновлювати за допомогою стерильної води для ін’єкцій і перед введенням розводити в пакеті для внутрішньовенних інфузій, що містить розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%) або розчин натрію хлориду для ін’єкцій 4,5 мг/мл (0,45%), або 5% розчин глюкози.

Відновлений розчин і розчин для інфузій не слід заморожувати або піддавати впливу прямих сонячних променів.

Інструкції з відновлення

1. Полайві®, 30 мг: використовуючи стерильний шприц, повільно ввести 1,8 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон із 30 мг препарату Полайві®, щоб отримати однодозовий розчин, що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на стінку флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу.
2. Полайві®, 140 мг: використовуючи стерильний шприц, повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон зі 140 мг препарату Полайві®, щоб отримати однодозовий розчин, що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на стінку флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу.
3. Обережно обертати флакон до повного розчинення. Не струшувати.
4. Оглянути відновлений розчин щодо присутності твердих часток і зміни кольору. Відновлений розчин повинен бути від безбарвного до злегка коричневого кольору, від прозорого до злегка опалесцентного та не містити видимих часток. Не використовувати відновлений розчин зі зміненим кольором, каламутний або з видимими частками.

Інструкції з розведення

1. Препарат Полайві® розводити до кінцевої концентрації 0,72-2,7 мг/мл у пакеті для внутрішньовенних інфузій із мінімальним об’ємом 50 мл, що містить розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл або розчин натрію хлориду для ін’єкцій 4,5 мг/мл, або 5% розчин глюкози.
2. Визначити об’єм відновленого розчину 20 мг/мл, необхідного для отримання призначеної дози (див. нижче):

Загальна доза препарату Полайві® (мл) для подальшого розведення	=	доза препарату Полайві® (мг/кг) × маса тіла пацієнта (кг)
		концентрація відновленого розчину у флаконі (20мг/мл)

3. Відібрати необхідний об’єм відновленого розчину препарату Полайві® з флакона за допомогою стерильного шприца та розвести у пакеті для внутрішньовенних інфузій. Викинути будь-яку невикористану частину препарату, що залишилась у флаконі.

4. Обережно перемішувати вміст інфузійного пакета, повільно повертаючи пакет. Не струшувати.

5. Оглянути вміст інфузійного пакета щодо наявності часток, і при їх виявленні вміст викинути.

Слід уникати транспортування підготованого розчину для інфузій, оскільки стрес, спричинений перемішуванням, може призвести до агрегації. Якщо підготований розчин буде транспортуватися, видалити повітря з інфузійного пакета та обмежити транспортування до 30 хв при кімнатній температурі (9-25°C) або 24 годин у холодильнику (2-8°C). Якщо повітря видаляється, необхідне застосування набору для інфузій з металевою голкою для з’єднання для забезпечення точного дозування під час інфузії. Загальний час зберігання плюс час транспортування розведеного розчину не повинен перевищувати термін зберігання, зазначений у таблиці 6.

Полайві® слід вводити через окрему інфузійну систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером.

Полайві® сумісний із пакетами для внутрішньовенних інфузій із полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефінів, таких як поліетилен (ПЕ) та поліпропілен. Окрім того, не спостерігалася несумісність інфузійних наборів або засобів із продуктами, що містять ПВХ, ПЕ, поліуретан, полібутадієн, акрилонітрил-бутадієн-стирол, полікарбонат, поліефіроуретан, фторований етиленпропілен або політетрафторетилен) та з фільтруючими мембранами, що складаються з поліефірсульфону або полісульфону.

Термін придатності

Відновлений розчин

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин необхідно використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, термін та умови зберігання відновленого розчину є відповідальністю користувача. Термін зберігання у холодильнику (2-8 °C) загалом не повинен перевищувати 24 годин за умови, що відновлення відбулося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність відновленого розчину була продемонстрована протягом періоду до 72 годин при зберіганні у холодильнику (2-8 °C) та до 24 годин - при кімнатній температурі (9-25 °C).

Розведений розчин

З мікробіологічної точки зору розведений розчин для інфузій необхідно використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, термін та умови зберігання розведеного розчину є відповідальністю користувача. Термін зберігання у холодильнику (2-8 °C) загалом не повинен перевищувати 24 годин за умови, що розведення відбулося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій була продемонстрована протягом термінів, зазначених у таблиці 6. Розведений розчин необхідно викинути, якщо час зберігання перевищує терміни, зазначені в таблиці 6.

Таблиця 6

Терміни, протягом яких була продемонстрована хімічна та фізична стабільність підготованого розчину для інфузії

1З метою забезпечення стабільності препарату не слід перевищувати зазначені терміни зберігання.

Препарат Полайві® призначений тільки для одноразового застосування.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих нормативних вимог.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Немає досвіду передозування людини у клінічних дослідженнях. Найвищою досліджуваною дозою на сьогодні є доза 2,4 мг/кг, що вводилась шляхом внутрішньовенної інфузії; ця доза асоціювалася з більшою частотою та тяжкістю випадків периферичної нейропатії. При передозуванні інфузію слід негайно припинити та ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека препарату Полайві® вивчалась у 435 пацієнтів у дослідженні GO39942 (POLARIX). Були виявлені такі побічні реакції, описані у цьому розділі:

• під час лікування та протягом періоду подальшого спостереження раніше не лікованих пацієнтів із ДБВКЛ, які брали участь в основному клінічному дослідженні GO39942 (POLARIX) та отримували Полайві® плюс R-CHP (n = 435) або R-CHOP (n = 438). У групі лікування Полайві® плюс R-CHP 91,7 % отримали 6 циклів препарату Полайві® порівняно із 88,5 % пацієнтів, які отримали 6 циклів вінкристину в групі R-CHOP.

У раніше нелікованих пацієнтів із ДБВКЛ, які отримували лікування Полайві® плюс R-CHP:

• Найчастіше зареєстрованими (≥ 30 %) побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс R-CHP з приводу раніше нелікованої ДБВКЛ, були периферична нейропатія (52,9 %), нудота (41,6 %), нейтропенія (38,4 %) та діарея (30,8 %).
• Про серйозні побічні реакції повідомляли 24,1 % пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс R-CHP.
• Найбільш частими серйозними побічними реакціями, зареєстрованими у ≥ 5 % пацієнтів, були фебрильна нейтропенія (10,6 %) та пневмонія (5,3 %).
• Побічною реакцією, яка призвела до передчасної відміни режиму лікування у > 1 % пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс R-CHP, була пневмонія (1,1 %).

Безпека застосування препарату Полайві® вивчалась у 151пацієнта в дослідженні GO29365. Були виявлені такі побічні реакції, описані у цьому розділі:

• під час лікування та у період спостереження за раніше лікованими пацієнтами з ДБВКЛ (n = 151) в основному клінічному дослідженні GO29365. Сюди увійшли пацієнти вступної фази (n = 6), рандомізовані пацієнти (n = 39) та пацієнти когорти розширення (n = 106), які отримували Полайві® + БР, порівняно з рандомізованими пацієнтами (n = 39), які отримували тільки БР. Пацієнти у групах лікування отримали у середньому 5 циклів лікування, тоді як пацієнти, рандомізовані у групу порівняння, отримали в середньому 3 цикли лікування.

У раніше лікованих пацієнтів із ДБВКЛ, які отримували лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб:

• Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (≥ 30%) (усіх ступенів) у пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб з приводу раніше лікованої ДБВКЛ, були нейтропенія (45,7 %), діарея (35,8 %), нудота (33,1 %), тромбоцитопенія (32,5 %), aнемія (31,8 %) та периферична нейропатія (30,5%).
• Про серйозні побічні реакції повідомлялося у 41,7 % пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб.
• Найбільш частими серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося у ≥ 5 % пацієнтів, були: фебрильна нейтропенія (10,6 %), сепсис (9,9 %), пневмонія (8,6 %) та підвищення температури (7,9 %).
• Побічною реакцією, яка призвела до передчасної відміни режиму лікування у > 5 % пацієнтів, які отримували лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб, була тромбоцитопенія (7,9 %).

Нижче наведено побічні реакції, що виникали у 586 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Полайві® в клінічних дослідженнях.

Побічні реакції наведено нижче за класами систем органів MedDRA та категорією частоти виникнення. Відповідна категорія частоти виникнення для кожної побічної реакції ґрунтується на такому: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто - пневмоніяа, інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - сепсиса, герпесвірусна інфекціяа, цитомегаловірусна інфекція, інфекція сечовивідних шляхівc.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; часто - лімфопенія, панцитопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто - гіпокаліємія, зниження апетиту; часто - гіпокальціємія, гіпоальбумінемія.

Порушення з боку нервової системи:дуже часто - периферична нейропатія; часто - запаморочення.

Порушення з боку органів зору: нечасто - затьмарення зоруb.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:дуже часто - кашель; часто - пневмоніт, задишкаc.

Порушення з боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, запор, блювання, мукозитc, біль у животі.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - aлопеціяc; часто - свербіж, інфекції шкіриc, висипанняc, сухість шкіриc.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто - артралгія, міалгіяc.

Системні порушення та стан у місці введення: дуже часто - стомлюваність, підвищення температури тіла, астенія; часто - периферичний набрякc, озноб.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - зниження маси тіла; часто - підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня ліпазиb, гіпофосфатемія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже часто - інфузійна реакція.

a Побічні реакції, що асоціювалися з летальним наслідком.

b Побічні реакції, що спостерігалися лише при рецидивуючій або рефрактерній ДБВКЛ.

c Побічні реакції, що спостерігалися лише при раніше нелікованій ДБВКЛ.

Зазначені побічні реакції спостерігались як при раніше нелікованій ДБВКЛ, так і при рецидивуючій або рефрактерній ДБВКЛ, за винятком вказаних у примітках.

Побічні реакції, що виникали рідко та дуже рідко: відсутні.

Опис окремих побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях

Мієлосупресія

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) 0,5% пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP передчасно припинили досліджуване лікування через нейтропенію. Жоден пацієнт не припинив досліджуване лікування в групі R-CHOP через нейтропенію. Тромбоцитопенія призвела до передчасного припинення досліджуваного лікування 0,2% пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно з відсутністю таких пацієнтів у групі R-CHOP. Лікування жодного пацієнта не було передчасно припинено через анемію ні в групі Полайві® плюс R-CHP, ні в групі R-CHOP.

У відкритому дослідженні GO29365 препарат Полайві® був передчасно відмінений через нейтропенію 4% пацієнтів у групах лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб порівняно з 2,6% пацієнтів у групі лікування бендамустином та ритуксимабом, яким лікування було припинено через нейтропенію. Тромбоцитопенія призвела до припинення лікування у 7,9 % пацієнтів у групах застосування Полайві® + БР та у 5,1 % пацієнтів у групі БР. У жодного пацієнта в обох групах (групи лікування Полайві® + БР або тільки група БР) лікування не було припинено через анемію. У групах лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб про нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію 3 або вище ступеня було повідомлено у 40,4%, 25,8% та 12,6% пацієнтів відповідно.

Периферична нейропатія (ПН)

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) у групі лікування Полайві® плюс R-CHP про ПН 1, 2 та 3 ступеня було повідомлено у 39,1 %, 12,2 % та 1,6 % пацієнтів відповідно. В групі R-CHOP про ПН 1, 2 та 3 ступеня було повідомлено у 37,2 %, 15,5 % та 1,1 % пацієнтів відповідно. Про явища ПН 4-5 ступеня не повідомлялось ні в групі лікування Полайві® плюс R-CHP, ні в групі R-CHOP. У групі Полайві® плюс R-CHP 0,7 % пацієнтів передчасно припинили досліджуване лікування через ПН порівняно із 2,3 % у групі R-CHOP. У групі Полайві® плюс R-CHP 4,6 % пацієнтів знижено дозу досліджуваного лікування через ПН порівняно із 8,2 % у групі R-CHOP. У групі лікування Полайві® плюс R-CHP медіана часу до виникнення першого прояву ПН становила 2,27 місяця порівняно із 1,87 місяця в групі R-CHOP. На дату завершення збору клінічних даних явища ПН зникли у 57,8 % пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно із 66,9 % у групі R-CHOP. Медіана часу до усунення периферичної нейропатії становила 4,04 місяця в групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно із 4,6 місяця в групі R-CHOP.

У відкритому дослідженні GO29365 в групах лікування Полайві® плюс бендамустин та ритуксимаб про ПН 1 і 2 ступеня було повідомлено у 15,9 % і 12,6 % пацієнтів відповідно. В групі лікування бендамустином та ритуксимабом явища ПН 1 і 2 ступеня зареєстровані у 2,6% та 5,1 % пацієнтів відповідно. Про один випадок ПН 3 ступеня повідомлялось у групах Полайві® + БР і у жодного пацієнта в групі БР. Про ПН 4-5 ступеня не повідомлялося в жодній групі (групи лікування Полайві® + БР або тільки група БР). У 2,6 % пацієнтів лікування препаратом Полайві® було передчасно припинено через ПН та у 2 % пацієнтів дозу препарату Полайві® було знижено через ПН. У жодного пацієнта у групі БР лікування не було передчасно припинено та доза не була знижена через ПН. У групах Полайві® + БР медіана часу до появи першої події ПН становила 1,6 місяця та у 39,1 % пацієнтів із ПН повідомлялося про зникнення ПН.

Інфекції

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) про інфекції, включаючи пневмонію та інші типи інфекцій, було повідомлено у 49,7 % пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP і у 42,7 % пацієнтів у групі R-CHOP. Інфекції 3-4 ступеня виникали у 14 % пацієнтів у групі Полайві® плюс R-CHP і у 11,2 % пацієнтів у групі R-CHOP. У групі лікування Полайві® плюс R-CHP про серйозні інфекції було повідомлено у 14 % пацієнтів та інфекції з летальним наслідком зареєстровано у 1,1 % пацієнтів. У групі R-CHOP про серйозні інфекції було повідомлено у 10,3 % пацієнтів та інфекції з летальним наслідком зареєстровано у 1,4 % пацієнтів. Припинили лікування через інфекцію 7 пацієнтів (1,6 %) у групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно із 10 пацієнтами (2,3 %) у групі R-CHOP.

У відкритому дослідженні GO29365 про інфекції, включаючи пневмонію та інші типи інфекцій, повідомлялося у 48,3 % пацієнтів у групах Полайві® + БР та у 51,3 % пацієнтів у групі БР. У групах Полайві® + БР про серйозні інфекції повідомлялося у 27,2 % пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком - у 6,6 % пацієнтів. У групі БР про серйозні інфекції повідомлялося у 30,8 % пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком - у 10,3 % пацієнтів. У 4 пацієнтів (2,6 %) у групах Полайві® + БР лікування було передчасно припинено через інфекцію порівняно з 2 пацієнтами (5,1 %) у групі БР.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії не повідомлялось.

У відкритому дослідженні GO29365 один випадок ПМЛ з летальним наслідком спостерігався в одного пацієнта, який отримував лікування Полайві® + бендамустин та обінутузумаб. Цей пацієнт попередньо отримав три лінії терапії, що включала антитіла до CD20.

Гепатотоксичність

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) про гепатотоксичність повідомлялось у 10,6% пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP і у 7,3% пацієнтів у групі R-CHOP. У групі лікування Полайві® плюс R-CHP більшість явищ були 1-2 ступеня (8,7%); про явища 3 ступеня було повідомлено у 1,8% пацієнтів. Не спостерігалось явищ 4 або 5ступеня. У 1пацієнта (0,2%) зареєстровано серйозну гепатотоксичність, яка була оборотною.

В іншому дослідженні повідомлялися два випадки серйозної гепатотоксичності (гепатоцелюлярне ураження та стеатоз печінки), які були оборотними.

Шлунково-кишкова токсичність

У плацебо-контрольованому дослідженні GO39942 (POLARIX) явища шлунково-кишкової токсичності зареєстровано у 76,1% пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно з 71,9% пацієнтів у групі R-CHOP. Більшість явищ були 1-2 ступеня тяжкості, а явища ³3 ступеня зареєстровано у 9,7% пацієнтів у групі лікування Полайві® плюс R-CHP порівняно з 8,2% пацієнтів у групі R-CHOP. Найбільш поширеними явищами шлунково-кишкової токсичності були нудота і діарея.

У відкритому дослідженні GO29365 про події шлунково-кишкової токсичності повідомлялося у 72,8 % пацієнтів у групі Полайві® + БР порівняно з 66,7 % пацієнтів у групі БР. Більшість подій були 1-2 ступеня. Про події 3-4 ступеня повідомлялося у 16,5 % пацієнтів у групі Полайві® + БР порівняно з 12,9 % пацієнтів у групі БР. Найпоширенішими подіями шлунково-кишкової токсичності були діарея та нудота.

Термін придатності.

30 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати або розводити іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у підрозділі «Запобіжні заходи, яких слід вжити перед відновленням або введенням препарату».

Упаковка.

Флакон об’ємом 6 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off». По 30 мг у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off». По 140 мг у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія