ФОПІТАНТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФОПІТАНТ

(FOPITANT)

Склад:

діюча речовина: фосапрепітант (fosaprepitant);

1 флакон містить фосапрепітанту димеглюміну, що еквівалентно 150 мг фосапрепітанту;

допоміжна речовина: лактози моногідрат, динатрію едетат, полісорбат 80, натрію гідроксид,  кислота хлористоводнева.

Лікарська формаЛіофілізат для розчину для інфузій.                                    

Основні фізико-хімічні властивості:ліофілізована маса або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протиблювотні засоби та препарати, що усувають нудоту.

Код АТС  A04А D12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Фосапрепітант – це проліки апрепітанту, які при внутрішньовенному введенні швидко перетворюються на апрепітант (див. розділ «Фармакокінетика»). Внесок фосапрепітанту у загальний протиблювальний ефект у повному обсязі не був визначений, але перехідний внесок під час початкової фази не може бути виключений. Апрепітант є селективним  антагоністом рецепторів нейрокініну 1 (NK1) з високим ступенем спорідненості з речовиною Р людини. Фармакологічна дія фосапрепітанту визначається апрепітантом.

Результатами отриманими у рандомізованих, паралельних, подвійних сліпих, активно-контрольованих дослідженнях у дорослих пацієнтів, що отримували хіміотерапію з високим чи середнім ступенем еметогенності, було доведено, що прийом фосапрепітанту у разовій дозі 150 мг (у формі ліофілізату для розчину для інфузій) було не менш ефективним за 3-денне застосування апрепітанту перорально (у капсулах).   Прийом фосапрепітанту 150мг відповідає триденному режиму застосування апрепітанту.

Були проведені три відкритих клінічних дослідження з активним контролем у дітей та підлітків віком від 6 місяців до 17 років, які отримували хіміотерапію високої чи середньої еметогенної дії та фосапрепітант у рекомендованій чи у вищій дозі за одноденним режимом (139 пацієнтів) чи триденним режимом (199 пацієнтів) в комбінації з ондансетроном з дексаметазоном або без нього.

Діти та підлітки, що отримували фосапрепітант за одноденним режимом

Показники ефективності застосування фосапрепітанту за одноденним режимом лікування у дітей та підлітків екстраполювали за даними для дорослих, які отримували фосапрепітант за одноденним режимом, як у проведеному раніше дослідженні у дорослих при одноденному режимі застосування фосапрепітанту.

Очікується, що ефективність застосування фосапрепітанту за одноденним режимом лікування дітей та підлітків є подібною до ефективності застосування фосапрепітанту за одноденним режимом в терапії дорослих.

Діти та підлітки, що отримували фосапрепітант за триденним режимом

Показники ефективності застосування фосапрепітанту триденної схеми лікування дітей та підлітків ґрунтувалась на ефективності, продемонстрованій у дітей та підлітків, що отримували апрепітант за триденним режимом перорально.

Очікується, що ефективність застосування фосапрепітанту за триденним режимом лікування дітей та підлітків є подібною до ефективності застосування апрепітанту за триденним режимом.

Фармакокінетика

Плазмові концентрації фосапрепітанту знаходяться нижче рівнів, що піддаються кількісному визначенню, протягом 30 хвилин після завершення інфузії.

Апрепітант після введення фосапрепітанту

Після одноразового інфузійного введення фосапрепітанту 150 мг протягом 20 хвилин здоровим добровольцям середня AUC0-∞ апрепітанту становила 35,0 мкг•год/мл, а середня максимальна концентрація апрепітанту - 4,01 мкг/мл.

Розподіл

Апрепітант зв’язується з білками плазми в середньому на 97%. Середній об'єм розподілу апрепітанту у рівноважному стані (Vdss) оцінювався за одноразовою дозою 150 мг фосапрепітанту і приблизно становив 82 л у людини.

Біотрансформація

Фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант при інкубаціїin vitro з препаратами печінки людини. Більше того, фосапрепітант піддається швидкому та майже повному перетворенню на апрепітант у препараті S9 з інших тканин людини, включаючи нирки, легені та клубову кишку. Таким чином, перетворення фосапрепітанту на апрепітант може відбуватися в різних тканинах. У людини фосапрепітант, введений внутрішньовенно, швидко перетворювався на апрепітант протягом 30 хвилин після закінчення інфузії. Апрепітант піддається екстенсивному метаболізму. Після одноразової дози 100 мг міченого [14C]-фосапрепітанту, введеної внутрішньовенно, у здорової молодої людини апрепітант становить приблизно 19% радіоактивності в плазмі протягом 72 годин, демонструючи значну присутність метаболітів у плазмі. В плазмі людини було виявлено дванадцять метаболітів апрепітанту. Метаболізм апрепітанту відбувається значною мірою шляхом окиснення в морфоліновому кільці та його бокових ланцюгах, утворені метаболіти мають слабку активність. Дослідженняin vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що апрепітант первинно метаболізується за допомогою CYP3A4 та потенційно за невеликою участю CYP1A2 і CYP2C19.

Усі метаболіти, які виявляли в сечі, калі та плазмі після внутрішньовенної дози 100 мг    [14C]-фосапрепітанту, виявлялися і після пероральної дози [14C]-апрепітанту. При перетворенні 245,3 мг фосапрепітанту димеглуміну (еквівалентних 150 мг фосапрепітанту) на апрепітант вивільнюється 23,9 мг ортофосфорної кислоти та 95,3 мг меглуміну.

Виведення

Апрепітант не виводиться незмінним із сечею. Метаболіти виводяться з сечею та шляхом екскреції жовчі з калом. Після внутрішньовенного введення одноразової дози 100мг     [14C]-фосапрепітанту здоровим особам 57% радіоактивності виводилося з сечею і 45% з калом. 

Фармакокінетика апрепітанту у діапазоні клінічних доз нелінійна. Період напіввиведення апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг - приблизно 11 годин. Середній геометричний плазмовий кліренс апрепітанту після внутрішньовенної дози фосапрепітанту 150 мг становить близько 73 мл/хв.

Фармакокінетика в окремих групах

Порушення функції печінки

Фосапрепітант метаболізується в різних позапечінкових тканинах, тому печінкова недостатність не змінює перетворення фосапрепітанту на апрепітант. Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) не виявляє клінічно значущого впливу на фармакокінетику апрепітанту. У пацієнтів з незначним порушенням печінкової функції коригувати дозу не потрібно. Немає достовірних даних щодо впливу порушення функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) на фармакокінетику апрепітанту. Немає клінічних або фармакокінетичних даних відносно пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда-П’ю).

Ниркова недостатність

Разова доза 240 мг апрепітанту перорально призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30мл/хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу. 

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС0-∞ загальної кількості апрепітанту (не зв’язаного і зв’язаного з білками) зменшувалася на 21%, а Сmax зменшувалася на 32%, порівняно з показниками здорових добровольців. У пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, AUС0-∞ загальної кількості апрепітанту зменшувалася на 42%, а Сmax - на 32%. Через незначне зв’язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв’язаного препарату не зазнавала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю порівняно з такою у здорових добровольців. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанту; менше 0,2 % дози було виявлено в діалізаті.

Змінювати режим дозування препарату для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останньої стадії (ESRD), які перебувають на гемодіалізі, немає необхідності.

Діти

Данні отримані під час триденного режиму внутрішньовенного (в/в) застосування модельована медіана AUC0-24год апрепітанту за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) в 1-ій день та медіані концентрації на кінець 1-го, 2-го та 3-го дня  у дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років) наведені у таблиці 1.

Таблиця 1: Фармакокінетичні параметри апрепітанту для 3-денного внутрішньовенного введення фосапрепітанту у дітей

У 1-ий день в/в введення фосапрепітанту, модельована медіана AUC0-24год апрепітанту за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) в 1-ий день та медіані концентрації на кінець 1-го, 2-го та 3-го дня у дітей та підлітків (віком від 6 місяців до < 12 років), а також спостережена середня медіана AUC0-24год за медіани максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) в 1-й день та середні концентрації на кінець 1-го, 2-го та 3-го дня у дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років) наведені у таблиці 2.

Таблиця 2: Фармакокінетичні параметри апрепітанту для 1-денного внутрішньовенного введення фосапрепітанту у дітей

*НП – не повідомляється

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних, отриманих під час введення апрепітанту дітям та підліткам (віком від 6 місяців до 17 років), свідчить про те, що стать та расова приналежність не завдають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні характеристики апрепітанту.

Взаємозв’язок між концентрацією та ефектом

Дослідження позитронно-емісійної томографії з використанням високо-специфічної мітки NK1 рецепторів, у яких брали участь здорові молоді чоловіки, було продемонстровано, що після введення одноразової внутрішньовенної дози 150 мг фосапрепітанту зв`язування з NK1-рецепторами мозку ≥100 % у Tmax та впродовж 24 годин, ≥ 97% впродовж 48 годин, та в межах 41% і 75% упродовж 120 годин після введення дози. Зв’язування з NK1-рецепторами мозку, вивчене в цьому дослідженні, добре корелює з концентрацією апрепітанту у плазмі крові.

Клінічні характеристики

Показання

У складі комбінованої терапії:

- профілактика гострої та відстроченої нудоти та блювання, пов’язаних з проведенням протиракової хіміотерапії на основі цисплатину з високим еметогенним ризиком у дорослих та дітей віком від 6 місяців;

- профілактика нудоти та блювання, пов’язаних із застосуванням протиракової хіміотерапії з помірним еметогенним ризиком у дорослих та дітей віком від 6 місяців.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або полісорбату-80, або будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу лікарського засобу.

Одночасне застосування з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом (див. «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При внутрішньовенному введенні фосапрепітант швидко перетворюється на апрепітант.

Фосапрепітант 150 мг, введений у одноразовій дозі, є слабким інгібітором CYP3A4. Вважається, що фосапрепітант або апрепітант не взаємодіє з таким транспортером, як           Р-глікопротеїн, що було продемонстровано відсутністю взаємодії перорального апрепітанту з дигоксином. Очікується, що фосапрепітант викликатиме меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронідацію, ніж викликає апрепітант при пероральному прийомі. Дані про вплив на ізоферменти   CYP2C8 та CYP2C19 відсутні. 

При внутрішньовенному введенні фосапрепітанту може виникнути взаємодія з препаратами, що містять активні речовини, які взаємодіють з пероральним апрепітантом. Наступну інформацію отримано з досліджень, проведених з пероральним застосуванням апрепітанту, та досліджень, проведених з внутрішньовенним застосуванням фосапрепітанту, який вводився з дексаметазоном, мідазоламом абодилтиаземом.

Вплив фосапрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин.

Пригнічення активності  CYP3A4

Як помірний інгібітор CYP3A4 фосапрепітант (150 мг) у одноразовій дозі при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися  приблизно вдвічі у 1-й та 2-й дні після одночасного введення з препаратом. Фосапрепітант не слід приймати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 фосапрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток побічних реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю приймати фосапрепітант одночасно з пероральними препаратами, які метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон: циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та хінідин.

Кортикостероїди

Дексаметазон. При сумісному застосуванні з препаратом у 1-й та 2-й день пероральну дозу дексаметазону слід знизити приблизно на 50% для досягнення експозиції дексаметазону, подібної до експозиції, отриманої при введенні без фосапрепітанту.

Фосапрепітант 150 мг, введений одноразово внутрішньовенно у 1-й день, підвищував площу під кривою «концентрація - час» (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4, на 100% у 1-й день, на 86% на 2-й день та на 18% на 3-й день при одночасному введенні дексаметазону в одноразовій дозі 8 мг перорально у 1-й, 2-й та 3-й день. 

Хіміотерапевтичні препарати

Дослідження взаємодії фосапрепітанту та хіміотерапевтичних препаратів не проводилися, однак на підставі досліджень апрепітанту для перорального застосування, доцетакселу та вінорелбіну, не очікується, що фосапрепітант 150 мг буде мати клінічно значущу взаємодію з вищеназваними препаратами, які вводились внутрішньовенно. Взаємодію фосапрепітанту з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Пацієнтам, які приймають перорально такі препарати, рекомендовано бути обережними та проводити додатковий моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки нейротоксичності у пост-маркетинговому періоді, що пов’язують з потенціальною побічною дією іфосфаміду після його сумісного застосування с апрепітантом.

Імуносупресанти

Після одноразової дози фосапрепітанту 150 мг очікується тимчасове (на 2 дні) підвищення, за яким настає легке зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сиролімус). Враховуючи коротку тривалість курсу та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час сумісного прийому з препаратом Фопітантом знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.

Мідазолам

Фосапрепітант 150 мг, що вводився одноразово у 1-й день, підвищив AUC мідазоламу на 77% у 1-й день і не мав впливу на цей показник на 4-й день, коли мідазолам одночасно вводився перорально у дозі 2 мг у 1-й та 4-й день. Фосапрепітант 150 мг є слабким інгібітором CYP3A4, оскільки одноразова доза, введена в 1-й день, не показала інгібування або індукції CYP3A4 на 4-й день.

Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих препаратів з препаратом Фопітант.

Дилтіазем

Дослідження взаємодії фосапрепітанту 150 мг та дилтіазему  не проводили. Однак потрібно брати до уваги результати дослідження застосування фосапрепітанту 100 мг при застосування препарату фосапрепітант 150 мг із дилтіаземом. У пацієнтів з легкою та помірною гіпертензією, застосування інфузії фосапрепітанту у дозі 100 мг протягом 15 хвилин  сумісно з  дилтіаземом  у  дозі  120 мг 3 рази на добу підвищує AUC дилтіазему в 1,4 рази та призводить до невеликого, але клінічно значущого зменшення кров’яного тиску, однак не викликає клінічно значущої зміни частоти серцевих скорочень або PR інтервалу.

Індукція

Згідно з результатами дослідження взаємодії з мідазоламом, фосапрепітант 150 мг, що вводиться одноразово, не викликає індукції CYP3A4 у 1-й та 4-й день. 

Очікується, що фосапрепітант спричинить меншу або не більшу індукцію CYP2C9 і CYP3A4 та глюкуронізацію, ніж викликає 3-денне застосування апрепітанту перорально, при якому спостерігається короткочасна індукція з максимальним ефектом на 6-8-й день після першої дози апрепітанту. Триденний режим перорального застосування апрепітанту показує зменшення AUC субстратів CYP2C9 приблизно на 30-35% і знижує залишкові концентрації етинілестрадіолу до 64%. Інформації відносно впливу на CYP2С8 та CYP2С19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати сумісно з фосапрепітантом, в даний період часу варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, про які відомо, що вони метаболізуються CYP2С9.

Варфарин

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування та впродовж 2тижнів після застосування фосапрепітанту, який застосовується для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ).

Гормональні контрацептиви

Під час та протягом 28 днів після застосування препарату фосапрепітанту ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції.

Антагоністи 5-НТ3

Дослідження взаємодії фосапрепітанту та антагоністів 5-HT3 не проводилися. Однак у клінічних дослідженнях апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону).

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту в результаті застосування фосапрепітанту 150 мг.

Слід з обережністю застосовувати фосапрепітант паралельно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призводить до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту в кілька разів (див. розділ «Особливості застосування»). Кетоконазол збільшує період напіввиведення перорального апрепітанту приблизно в 3 рази.

Слід уникати супутнього застосування фосапрепітанту з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності. Сумісне застосування фосапрепітанту з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване. Рифампіцин знижує середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту на 68 %.

Дилтіазем

Дослідження взаємодії з фосапрепітантом 150 мг та дилтіаземом не проводились; однак, при застосуванні препарату з дилтіаземом слід враховувати наступне дослідження з 100 мг фосапрепітанту. Інфузія 100 мг фосапрепітанту протягом 15 хвилин з дилтіаземом по 120мг 3 рази на добу призвела до збільшення AUC апрепітанту в 1,5 рази. Цей ефект не вважався клінічно значущим.

Діти:

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Пацієнти з помірним та тяжким порушенням функції печінки

Інформація щодо застосування препарату пацієнтам з помірним порушенням функції печінки обмежена, інформація стосовно застосування  пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня. Тому цим пацієнтам слід з обережністю застосовувати препарат (див. розділ «Фармакокінетика»).

Взаємодії з CYP3A4

Препарат фосапрепітант слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що перш за все метаболізуються системою CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такі як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, похідні алкалоїдів ріжків, фентаніл та хінідин (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Крім того, сумісне застосування с іринотеканом потребує особливої обережності, оскільки така комбінація може підвищити токсичність.

Одночасне застосування з варфарином (субстрат CYP2C9)

У пацієнтів, які отримують постійну терапію варфарином, слід проводити ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) протягом 14 днів після курсу терапії фосапрепітантом (див. розділ «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Сумісне застосування з гормональними контрацептивами

Під час застосування та протягом 28 днів після закінчення застосування фосапрепітанту ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2 місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Реакції гіперчутливості

Під час інфузії фосапрепітанту мали місце окремі випадки негайної реакції підвищеної чутливості, включаючи припливи, еритему та задишку. Такі реакції підвищеної чутливості зазвичай з’являлися при припиненні інфузії та застосуванні відповідної терапії. Не рекомендується повторно розпочинати інфузію пацієнтам, у яких з’являються реакції підвищеної чутливості. 

Місцеві реакції на введення та інфузію (МРВІ)

Про виникнення місцевих реакцій на введення та інфузію (МРВІ) повідомлялося при застосуванні препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Про більшість тяжких МРВІ, включаючи тромбофлебіт та васкуліт, повідомлялося при застосуванні супутньої хіміотерапії, що призвела до наривів шкіри (наприклад на основі антрацикліну), особливо у випадках, коли це було пов’язано з екстравазацією. Про некроз також повідомлялося у деяких пацієнтів з супутньою хіміотерапією, що призвела до наривів шкіри.

Фопітант не слід вводити ударною дозою, його обов’язково необхідно розводити та застосовувати шляхом повільної внутрішньовенної інфузії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Препарат не повинен вводитися внутрішньом’язово або підшкірно.

У разі появи ознак або симптомів місцевого подразнення ін’єкцію або інфузію необхідно припинити і почати знову в іншій вені.   

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок.

Ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися під час та протягом 28 днів після застосування фосапрепітанту. Під час лікування фосапрепітантом та впродовж 2місяців після останньої дози фосапрепітанту слід застосовувати альтернативні негормональні методи контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

Немає клінічних даних про застосування фосапрепітанту та апрепітанту у період вагітності. Можливість репродуктивної токсичності фосапрепітанту та апрепітанту повністю не встановлена, оскільки рівні експозиції, що перевищують терапевтичну експозицію у людини, не можуть бути досягнуті в дослідженнях на тваринах. Ці дослідження не показали прямого або непрямого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток. Потенційний вплив нейрокінінової регуляції на репродуктивну функцію невідомий. Фосапрепітант не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків нагальної потреби.

Годування груддю.

Апрепітант проникає у молоко лактуючих щурів після внутрішньовенного застосування фосапрепітанту так само, як і при застосуванні апрепітанту внутрішньо. Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко у жінок, тому протягом лікування препаратом годування груддю не рекомендоване.

Фертильність.

Можливість впливу фосапрепітанту та апрепітанту на фертильність повністю не вивчена, оскільки рівні експозиції, що перевищують терапевтичну експозицію у людини, не можуть бути досягнуті у дослідженнях на тваринах. Дослідження фертильності на тваринах не продемонстрували прямого або непрямого несприятливого впливу на спаровування, фертильність, розвиток ембріона/плода, а також на кількість сперми і її рухливість.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Фосапрепітант може незначним чином  впливати на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Після застосування препарату можуть виникати запаморочення і втома (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Препарат вводиться внутрішньовенно і не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно. Препарат не слід вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції або нерозведеного розчину.

Дорослі

Рекомендована доза фосапрепітанту 150 мг вводяться шляхом інфузії протягом 20-30 хвилин тільки у перший день, починаючи приблизно за 30 хвилин до хіміотерапії (див. нижче «Спосіб приготування розчину для внутрішньовенного введення»). Препарат застосовувати як частину схеми, що включає  кортикостероїд і антагоніст 5-НТ3  відповідно до даних наведених у таблиці 3.

Наступні схеми лікування рекомендовані для попередження нудоти та блювання, пов’язаних з еметогенною протираковою хіміотерапією.

Таблиця 3: Рекомендований режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних із застосуванням високо еметогенної хіміотерапії (ВЕХ) у дорослих пацієнтів:

Дексаметазон слід застосовувати за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці з 2-го по 4-й день. Дексаметазон необхідно також вводити увечері на 3-й та 4-й день. Дозу дексаметазону визначати з урахуванням взаємодії активних речовин.

Таблиця 4: Рекомендований режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних із застосуванням помірної еметогенної хіміотерапії (ПЕХ) у дорослих пацієнтів:

Дексаметазон призначати за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

Діти та підлітки

Пацієнти віком від 6 місяців і вагою не менше 6 кг

Рекомендований режим дозування препарату Фопітант, під час застосування у комбінації з 5-НТ3 антагоністом, з кортикостероїдами чи без них, для запобігання нудоти та блювання, асоційованих із одно- чи багатоденною хіміотерапією із застосуванням хіміопрепаратів високої еметогенної дії (ВЕХ) чи помірної еметогенної дії (ПЕХ) описані у таблиці 5. Одноденні режими хіміотерапії включають режими, за яких ВЕХ та ПЕХ застосовуються лише протягом одного дня, а багатоденні режими хіміотерапії - застосовуються протягом двох днів чи більше.

Альтернативні режими дозування, можливі при одноденному введенні хіміопрепаратів, показані в таблиці 6.

Дозування при одно- та багатоденних режимах хіміотерапії

Дітям та підлітки, які отримують одно- чи багатоденні режими хіміотерапії з високим чи помірним ступенем еметогенності, фосапрепітант, 150 мг, вводять у формі внутрішньовенної інфузії через центральний венозний катетер в 1-ий, 2-ий та 3-ий дні. Фосапрепітант у формі капсул чи у суспензії для перорального застосування, можна приймати в 2-ий та 3-ий день замість внутрішньовенного застосування, як показано у таблиці 5. Див. Інструкцію для медичного застосування лікарського засобу для цих лікарських форм, в якій наведені відповідні інструкції з дозування.

Таблиця 5: Рекомендований режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних із одно- чи багатоденними режимами застосування ВЕХ чи ПЕХ у дітей та підлітків

 * Підліткам віком від 12 років і старше, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад 30 хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії. Дітям молодше 12 років, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад 60хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії.

**Дексаметазон потрібно вводити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії, в 1-ий день.

Альтернативне дозування за одноденного режиму хіміотерапії

Дітям та підліткам, які отримують одноденний режим ВЕХ або ПЕХ, можливе введення фосапрепітанту у формі внутрішньовенної інфузії, через центральний венозний катетер, у 1-ий день.

Таблиця 6: Альтернативний режим дозування для попередження нудоти і блювання, пов’язаних з одноденним режимом застосування ВЕХ або ПЕХ у дітей та підлітків

* Підліткам віком від 12 років і старше, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад 30 хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії. Дітям молодше 12 років, фосапрепітант вводять внутрішньовенне протягом понад 60хвилин, інфузію слід завершити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії.

**Дексаметазон потрібно вводити приблизно за 30 хвилин до початку хіміотерапії, в 1-ий день.

Загальне

Інформація щодо ефективності комбінації з іншими кортикостероїдами та антагоністами    5-НТ3 дуже обмежена. Додаткову інформацію про одночасне застосування з кортикостероїдами див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Щодо комбінованого застосування з антагоністами  5-НТ3 слід звернутися до Інструкцій з медичного застосування цих препаратів.

Перед введенням препарат Фопітант, ліофілізат для розчину для інфузій, необхідно відновити і розвести.

Спосіб приготування розчину для внутрішньовенного введення (150 мг):

1. Вводять 5 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій у флакон. Доливають фізіологічний розчин 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій у флакон вздовж його стінки, щоб не було спінювання. Обережно обертають флакон навколо своєї осі. Уникаючи струшування та вприскування фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій у флакон.

2. Підготувати інфузійний мішок/флакон, заповнений 145 мл фізіологічного розчину 9мг/мл (0,9%) для ін’єкцій (наприклад, видаліть 105 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій з інфузійного мішка/флакона з фізіологічним розчином 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій об’ємом 250 мл).

3. Вилучають весь об’єм з флакона та вводять в інфузійний мішок, що містить 145 мл фізіологічного розчину 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій, щоб отримують загальний об’єм 150мл. Після відновлення та розведення 1 мл розчину містить 1 мг фосапрепітанту (1мг/мл). Обережно переверніть мішок/флакон 2-3 рази.

4. Визначте об’єм, який потрібно ввести з цього підготовленого інфузійного мішка, залежно від рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Дорослим

Необхідно ввести весь об’єм приготовленого інфузійного мішка (150 мл).

Діти та підлітки

Пацієнтам віком від 12 років об’єм, що підлягає введенню, розраховують наступним чином:

· Об’єм, що підлягає введенню (мл) дорівнює рекомендованій дозі (мг)

Пацієнтам віком від 6 місяців до 12 років об’єм, що підлягає введенню, розраховують наступним чином:

· Об’єм, що підлягає введенню (мл) дорівнює рекомендованій дозі (мг/кг) х масу тіла (кг).

Примітка. Не перевищуйте максимальних доз(див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

У дітей весь обсяг інфузійного мішка може не знадобитися.

5.  За необхідності, у випадку об’єму, меншого за 150 мл, препарат в розрахованому об’ємі перед введенням можна перелити до мішка відповідного розміру чи до шприца.

Відновлений розчин має такий же вигляд, як і розчин для розведення.    

Відновлений та розбавлений препарат перед введенням необхідно візуально перевірити на наявність твердих часток та зміни кольору.

Лікарський засіб не можна відновлювати або змішувати з розчинами, хімічна та фізична сумісність яких не була встановлена.

Немає спеціальних вимог щодо утилізації препарату.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Стать. Немає необхідності у корекції дози залежно від статі.

Пацієнти із порушенням функції нирок. Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, яким проводиться гемодіаліз.

Пацієнти із порушенням функції печінки. Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. Обмежені данні щодо застосування пацієнтам з помірним порушенням функції печінки, та відсутня інформація щодо застосування пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня важкості. Фосапрепітант слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.

Діти.

Безпека і ефективність застосування препарату для дітей віком до 6 місяців не встановлені, дані відсутні.

Передозування.

Інформація щодо передозування фосапрепітанту відсутня. У разі передозування слід припинити прийом препарату і призначити загальну підтримувальну терапію, а також здійснювати моніторинг. Через протиблювотну активність апрепітанту препарати, що викликають блювання, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

В клінічних дослідженнях фосапрепітант, в різних лікарських формах, вводили, в цілому, понад 2687 дорослим пацієнтам, в тому числі 371 здоровому волонтеру та 2084 пацієнтам, а також 199 дітям та підліткам з нудотою та блювотою, викликаною хіміотерапією (CINV). Оскільки фосапрепітант перетворюється на апрепітант, побічні реакції, пов’язані з апрепітантом, можуть виникнути і з фосапрепітантом.

Профіль безпеки апрепітанту оцінювали під час введення приблизно 6500 дорослим та 184 дітям та підліткам.

Пероральний апрепітант

У дорослих пацієнтів, які лікувалися апрепітантом при проведенні ВЕХ, найчастіше виникали наступні побічні реакції, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6 %), підвищення рівня АЛТ (2,8 %), диспепсія (2,6 %), запор (2,4 %), головний біль (2,0%), зниження апетиту (2,0 %). При проведенні хіміотерапії з помірним ризиком еметогенності найчастіше виникала підвищена втомлюваність (1,4 %). Найбільш частими побічними реакціями у дітей, про які повідомлялося при проведенні еметогенної хіміотерапії раку були гикавка (3,3%) та припливи (1,1%).

Табличний перелік побічних реакцій – апрепітант

За результатами аналізу сукупних даних досліджень ВЕХ та ПЕХ наступні побічні реакції спостерігали частіше під час застосування апрепітанту перорально, ніж під час проведення стандартної терапії дорослим чи дітям та підліткам, або під час післяреєстраційного застосування.

Категорії за частотою, вказані в таблиці, ґрунтуються на визначених в дослідженнях, проведених із включенням дорослих; частота, спостережена в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, була подібною чи нижчою, якщо в таблиці не вказане інше. Деякі менш розповсюджені побічні реакції на лікарський засіб у дорослих в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, не спостерігали.

Частота визначалась наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

* Нудота та блювання були параметрами ефективності протягом перших 5 днів пост-хіміотерапевтичного лікування та враховувались як побічні реакції тільки після цього періоду.

Опис окремих побічних реакцій

Характер побічних реакцій, які виникали при багаторазових циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

У додатковому клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували апрепітант і хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, профіль побічних реакцій був загалом аналогічним профілю, що спостерігався в інших дослідженнях хіміотерапії з високим ступенем еметогенності при застосуванні апрепітанту.

Додаткові побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували апрепітант для лікування післяопераційної нудоти і блювання (ПОНБ), а також з більшою частотою, ніж при застосуванні ондансетрону: біль у верхній частині живота, патологічні шуми в кишечнику, запор*, дизартрія, диспное, гіпестезія, безсоння, міоз, нудота, сенсорні порушення, дискомфорт у шлунку, часткова кишкова непрохідність*, зниження гостроти зору, хрипи.

* Повідомлялося у пацієнтів, які приймали апрепітант у високих дозах.

Фосапрепітант.

У активно контрольованому клінічному дослідженні з залученням пацієнтів, які отримували хіміотерапію з високим ступенем еметогенності, безпеку було оцінено за даними у 1143 пацієнтів, які отримували одноденний курс препарату фосапрепітант 150 мг,  в порівнянні із даними 1169 пацієнтів, які отримували триденний курс апрепітанту. На додаток, у плацебо контрольованому клінічному дослідженні, проведеному із включенням дорослих які отримували ПЕХ, безпеку оцінювали за даними 504 пацієнтів, що отримували фосапрепітант, 150 мг, порівняно із даними 497 пацієнтів, які отримували контрольний режим.

Аналіз сукупних даних трьох клінічних досліджень з активним контролем, проведених із включенням дітей та підлітків (віком від 6 місяців до 17 років), які отримували ВЕХ або ПЕХ та фосапрепітант, одноразово, дозою, що дорівнювала чи перевищувала дозу, рекомендовану для одноденного режиму, безпеку оцінювали за даними 139 пацієнтів, що отримували одноразово фосапрепітант. Під час проведення того ж аналізу оцінювали безпеку для 199 пацієнтів, які отримували ВЕХ або ПЕХ та фосапрепітант, одноразово, дозою, що дорівнювала чи перевищувала дозу, рекомендовану для триденного режиму застосування препарату. Включені також і дані з безпеки, отримані під час застосування протягом трьох днів в/в / перорально / перорально.

Дані, отримані у разі в/в введення фосапрепітанту протягом трьох днів дітям та підліткам, відсутні. Профіль безпеки триденного режиму в/в введення фосапрепітанту дітям та підліткам, як очікують, є подібним до такого за одноденного режиму застосування фосапрепітанту, оскільки низький мінімальний добовий рівень вірогідно не підвищує показники експозиції в наступні дні.

Профіль безпеки застосування фосапрепітанту в терапії у дорослих, дітей та підлітків, в цілому, є подібним, що спостерігався при застосуванні апрепітанту.

Табличний перелік побічних реакцій - фосапрепітант.

Нижче наведені побічні реакції, про які повідомлялося у дорослих пацієнтів, які отримували  фосапрепітант у клінічних дослідженнях та протягом післяреєстраційного періоду, і які не спостерігали під час застосування апрепітанту. Категорії за частотою, вказані в таблиці, ґрунтуються на визначених в дослідженнях, проведених із включенням дорослих; частота, спостережена в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, була подібною чи нижчою. Деякі побічні реакції, що часто спостерігали у дорослих, в дослідженнях, проведених з включенням дітей та підлітків, не спостерігали. Під час застосування препарату фосапрепітант спостерігали місцевих реакцій на введення та інфузію (МРВІ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота визначалась наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100); поодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1 000); рідко  (<1/10 000); невідомо (частота не визначена за наявними даними).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

2 роки.

Після відновлення та розведення хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати негайно після розведення. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання, які зазвичай не мають перевищувати  24 години при температурі 2–8 °C.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі 2–8°С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат не можна відновлювати або змішувати з розчинами, хімічна та фізична сумісність яких не була встановлена. Фосапрепітант несумісний з будь-якими розчинами, що містять двовалентні катіони (наприклад, Ca2+, Mg2+), включаючи розчини Хартмана та Рінгера. Препарат не повинен змішуватися з іншими препаратами, за винятком зазначених вище.

Упаковка.

Ліофілізат для розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.