РИФАМПІЦИН, ІЗОНІАЗИД, ПІРАЗИНАМІД ТА ЕТАМБУТОЛУ ГІДРОХЛОРИД ТАБЛЕТКИ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Рифампіцин, Ізоніазид, Піразинамід та Етамбутолу Гідрохлорид Таблетки

Склад:

діючі речовини:рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, етамбутолу гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, міститьрифампіцину 150 мг, ізоніазиду 75 мг, піразинаміду 400 мг, етамбутолу гідрохлориду 275 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, крохмаль прежелатинізований, кислота аскорбінова, желатин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»*.

*Склад покриття «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»: спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), лецитин соєвий, ксантанова камедь.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, коричневого кольору, з рискою з одного боку і гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані протитуберкульозні засоби. Код АТС  J04A M06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Комбінований протитуберкульозний препарат, дія якого зумовлена складовими компонентами.

Рифампіцин —напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, чинить бактеріостатичну, а у високих дозах — і бактерицидну дію, проявляє активність щодоМ.tuberculosis (як внутрішньоклітинних, так і зовнішньоклітинних) і є протитуберкульозним препаратом першого ряду. Рифампіцин пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу, яка відповідає за синтез геному бактерій.

Ізоніазид —протитуберкульозний препарат, похідна сполука ізонікотинової кислоти. Ізоніазид виявляє високу активність щодо мікобактерій туберкульозу, особливо тих, які діляться з високою інтенсивністю. Позитивний результат лікування спостерігається при комбінуванні ізоніазиду з іншими протитуберкульозними препаратами. Механізм дії — пригнічення синтезу міколієвої кислоти, яка є компонентом клітинної стінки бактерії. ДляМ. tuberculosis мінімальна інгібувальна концентрація (МІК) ізоніазиду становить 0,05-0,025мг. Резистентність до ізоніазиду виникає швидко, коли його застосовують як монотерапію.

Рифампіцин та ізоніазид — бактерицидні протитуберкульозні засоби. Вони особливо активні проти позаклітинних мікобактерій, що швидко зростають, а також мають внутрішньоклітинну бактерицидну дію.

Рифампіцин активний проти мікобактерій туберкульозу, що ростуть повільно та періодично.

Рифампіцин діє на ДНК-залежну РНК-полімеразу чутливих штамів. Він взаємодіє з бактеріальною РНК-полімеразою, не пригнічуючи ферментні системи макроорганізму.

Ізоніазид активний відносно туберкульозної палички, кількість якої швидко зростає.

Спектр антимікробної дії і поширеність набутої резистентності мікобактерій до рифампіцину й ізоніазиду у деяких видів може відрізнятися географічно та змінюватися з часом. Тому корисно мати інформацію про поширеність місцевої резистентності, особливо для лікування важких інфекцій. Ці дані можуть лише зорієнтувати щодо ймовірної чутливості бактеріального штаму до антибіотиків.

Етамбутол — хіміотерапевтичний препарат, який чинить бактеріостатичну дію щодо мікобактерій туберкульозу, резистентних до інших протитуберкульозних засобів. Механізм туберкулостатичної дії пов’язаний із гальмуванням синтезу нуклеїнових кислот у бактеріальній клітині. Етамбутол активний майже до всіх штамівМ. tuberculosis, у тому числі і доМ. bovis іM. kansasii

Антибактеріальна ефективність етамбутолу варіюється від бактеріостатичної до бактерицидної залежно від його концентрації. Етамбутол має бактерицидну дію в концентраціях 6-8 мкг/мл і більше, менші концентрації виявляють бактеріостатичну ефективність.

Етамбутол діє на мікобактерії, розташовані позаклітинно та внутрішньоклітинно в макрофагах. Внутрішньоклітинні ефективні концентрації в 7 разів перевищують позаклітинні.

Інформація про механізм дії в доступній літературі відрізняється. Мікобактерії швидко поглинають етамбутол, коли етамбутол додають до культур у фазі експоненціального росту. Етамбутол порушує синтез ліпідів у мікобактерій як у фазі швидкого росту, так і у пасивних збудників, таким чином механізм дії не залежить від фази росту. Значне пригнічення росту відбувається лише через 24 години.

Природна резистентністьM. tuberculosis іbovis до етамбутолу зустрічається дуже рідко, набута розвивається повільно, але на неї важко вплинути.

Сумісна резистентність з іншими антимікобактеріальними хіміотерапевтичними засобами зустрічається дуже рідко, тому етамбутол діє на мікобактерії, стійкі до інших хіміотерапевтичних засобів (наприклад, ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, піразинаміду та інших).

Етамбутол також використовується, якщо мікобактерії чутливі до інших антимікобактеріальних хіміотерапевтичних засобів або якщо потрібна повторна терапія, що зазвичай вказує на проблему резистентності.

Активність проти атипових мікобактерій сильно варіює і завжди повинна перевірятися шляхом тестування на резистентність.

Етамбутол не діє на інші бактерії, віруси чи грибки.

Піразинамід — діє на мікобактерії, стійкі до туберкулостатичних препаратів І та ІІ ряду. Чинить бактерицидну дію у кислому середовищі. Для виявлення своєї активності він перетворюється в активну форму під дією ферментів— піразинкарбонову кислоту. Добре проникає в осередок туберкульозного ураження; активність речовини не знижується у кислому середовищі казеозних мас, тому її слід призначати при казеозних лімфаденітах, туберкуломах та казеозно-пневмонічних процесах. При лікуванні одним піразинамідом швидко розвивається резистентність, тому піразинамід слід комбінувати з іншими туберкулостатичними препаратами. МІК піразинамідуin vitro становить 20 мг/л. Піразинамід не діє на атипові мікобактерії.

Піразинамід чинить бактерицидну та стерилізаційну дію протиM. tuberculosis у кислому діапазоні рН,M. africanum іM. microti. Він особливо ефективний щодо внутрішньоклітинних патогенів, що повільно проліферують, і виявляє виражений постантибіотичний ефект.In vitro піразинамід неефективний проти більшості штамівM.bovis і нетуберкульозних мікобактерій (наприклад,M. kansasii, M. smegmatis, M. avium). Існує перехресна резистентність до морфазинаміду, похідної піразинаміду, але не до інших протитуберкульозних засобів.

Точний механізм дії піразинаміду невідомий. Піразинамід перетворюється на піразинкарбонову кислоту, яка має антимікобактеріальну дію. Можливою мішенню піразинкарбонової кислоти є рибосомний білок S1 (RpsA).

Набута резистентність чутливих патогенів із клінічних ізолятів становить > 80 % випадків, викликаних мутаціями гена pncA або його промоторної ділянки. Цей ген кодує фермент піразинамідазу, яка перетворює піразинамід у його активну бактерицидну форму піразинкарбонову кислоту.

Іноді також виявляли мутації в гені rpsA. Цей ген кодує рибосомний білок S1, передбачувану мішень піразинкарбонової кислоти. У резистентних штамів основний механізм резистентності ще не відомий.

Поширеність набутої резистентності до збудниківM. tuberculosis, M. africanum і комплексуMycobacterium tuberculosis змінюється локально.

Вищезазначені збудники туберкульозу зазвичай чутливі до піразинаміду.

Фармакокінетика

Рифампіцин

Всмоктування.Всмоктування в травному тракті відбувається швидко і практично повністю. Одночасний прийом їжі знижує всмоктування рифампіцину. Максимальні концентрації у плазмі крові, що становлять приблизно 10 мкг/мл, досягаються протягом 2-3 годин після прийому разової дози 600 мг рифампіцину натще.

Розподіл. Уявний об’єм розподілу становить 0,8 л/кг у дорослих. Зв’язування з білками сироватки становить приблизно 80 %.

Добре проникає до макрофагів.

Тканинна дифузія висока в легенях, печінці та нирках; середня в інших тканинах і низька лише при менінгіті. Рифампіцин легко проникає через плацентарний бар’єр.

Біотрансформація. Рифампіцин метаболізується переважно до деацетилрифампіну, який має таку ж антибактеріальну активність. Рифампіцин індукує власний метаболізм.

Елімінація.Період напіввиведення з плазми крові залежить від дози: приблизно 2,5 години після одноразової дози 300 мг, 3-4 години після прийому 600 мг і приблизно 5 годин після прийому 900 мг. Після повторного щоденного прийому протягом кількох днів біодоступність рифампіцину знижується, а період його напіввиведення зменшується до 1-2 годин після повторних доз 600 мг. Завдяки ферментативному індукційному впливу на печінку рифампіцин прискорює її власний метаболізм; в результаті його системний кліренс збільшується після повторного введення. Більша частина препарату виводиться з жовчю; 80 % виведеної кількості становить метаболіт деацетилрифампіцин.

Рифампіцин також виявляється в сечі. Від 150 мг до 900 мг (4-18 %), залежно від дози, виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Виведення з молоком становить приблизно 2 мкг/мл після прийому 600 мг, а зі слиною в середньому 0,5 мкг/мл після прийому 600 мг.

Особливі групи пацієнтів.У літніх пацієнтів концентрації в плазмі крові такі ж, як і у молодих пацієнтів. При порушенні функції нирок період напіввиведення збільшується лише при дозах, що перевищують 600 мг/добу. Під час діалізу корекція дози не потрібна.

При порушенні функції печінки концентрація в плазмі крові підвищується, а період напіввиведення збільшується. За наявності тяжких порушень функції печінки може потребуватися коригування дози.

Ізоніазид

Максимальна концентрація ізоніазиду досягається через 1-2 години після перорального прийому. На 3-й годині ефективна концентрація в плазмі крові має становити від 1 до 2 мкг/мл. Ізоніазид добре дифундує по всьому організму, включаючи плевру, легені, мокротиння, слину, спинномозкову, перитонеальну та асцитну рідини. Ізоніазид також проникає крізь плацентарний бар’єр. Його концентрація в молоці ідентична концентрації в плазмі крові.

Ізоніазид метаболізується переважно шляхом ацетилювання до ацетилізоніазиду. Цей метаболізм генетично зумовлений: існують «повільні ацетилятори» і «швидкі ацетилятори».

Ацетилізоніазид потім перетворюється на ацетилгідразин, який проявляє гепатотоксичний ефект. Ацетилгідразин, у свою чергу, ацетилюється до діацетилгідразину, який не є токсичним. Період напіввиведення з плазми крові становить у середньому 1 годину у «швидких ацетиляторів» і 3 години у «повільних ацетиляторів».

Від 75 до 95 % введеної дози виводиться протягом 24 годин із сечею, переважно у формі метаболітів. Інші шляхи виведення (з калом, слиною) кількісно незначні.

Піразинамід

Піразинамід легко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Пікові концентрації в плазмі крові спостерігаються приблизно через 2 години після перорального прийому і становлять 33 мкг/мл після 1,5 г і 59 мкг/мл після 3 г.

Потім концентрація в сироватці знижується, а період напіввиведення з плазми крові становить близько 9-10 годин.

Близько 30 % дози виводиться із сечею у вигляді піразиноєвої кислоти, а 4 % у вигляді незміненого піразинаміду протягом 24 годин.

Всмоктування.Піразинамід при застосуванні перорально швидко та повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальні сироваткові концентрації (приблизно 33 мкг/мл після введення 1,5 г піразинаміду і приблизно 65 мкг/мл після введення 3 г піразинаміду) досягаються через 1-3 години. Мінімальна пригнічувальна концентрація піразинаміду для більшості штамівM. tuberculosis дикого типу становить від 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл при pH 5,5.

При застосуванні одноразової дози 1,5 г піразинаміду на добу досягаються більш ефективні сироваткові рівні, ніж після 3 доз по 0,5 г піразинаміду на добу.

Розподіл. Піразинамід добре проникає в тканини та рідини. Ефективні концентрації були виявлені у печінці, в нирках, у легенях, цереброспінальній рідині, периферичних нервових клітинах, а також у макрофагах.

Іn vitro 15 % піразинаміду перетворюється на альфа-1-кислий глікопротеїн і 40 % повністю зв’язується з альбуміном плазми. Даніin vivo недоступні.

Біотрансформація. Піразинамід перетворюється на піразинкарбонову кислоту під дією мікросомальної дезамінази, а потім за участі ксантиноксидази гідроксилюється до 5-гідроксипіразинкарбонової кислоти. 5-гідроксипіразинкарбонова кислота та її численні метаболіти виводяться нирками.

Виведення. Близько 4 % піразинаміду виводиться нирками у незміненому вигляді, 36 % — у вигляді піразинамідкарбонової кислоти, а решта — у формі метаболітів. Період напіввиведення становить 9-10 годин при нормальній функції нирок і близько 26 годин при хронічній нирковій недостатності.

Лінійність. Сироваткові концентрації піразинаміду прямо пропорційні дозі в діапазоні від 0,5 до 3 г.

Порушення функції нирок.У пацієнтів з порушенням функції нирок виведення піразинаміду відбувається повільніше (t1/2 приблизно 26 годин) і концентрація в сироватці зростає. Обмеження виведення піразинкарбонової кислоти може призвести до затримки сечової кислоти, що підвищує ризик артралгії.

Піразинамід та його метаболіти легко виводяться за допомогою гемодіалізу. Від 31,5 % до 45 % прийнятого піразинаміду видаляється за допомогою гемодіалізу.

З іншого боку, виведення піразинаміду при безперервному перитонеальному діалізі є помірним і становить 10-12 %.

Пацієнти, які знаходяться на діалізі, повинні приймати піразинамід за 4-6 годин до або відразу після діалізу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс був знижений і, отже, подовжений період напіввиведення піразинаміду. Також спостерігалося збільшення значення AUC у 3 рази та подвоєння періоду напіввиведення піразинкарбонової кислоти.

Етамбутолу гідрохлорид

Етамбутол легко всмоктується після перорального прийому. Всмоктування препарату суттєво не погіршується прийомом їжі. Після одноразової дози 25 мг/кг маси тіла протягом 4 годин досягається пікова концентрація в плазмі до 5 мкг/мл, через 24 години концентрація знижується до менше ніж 1 мкг/мл. Більша частина дози виводиться в незміненому вигляді з сечею і до 20 % з калом протягом 48 годин. Від 8 до 15 % дози виявляється в сечі у вигляді неактивних метаболітів.

Етамбутол легко дифундує в еритроцити та спинномозкову рідину при запаленні мозкових оболонок. Також повідомлялося, що препарат проникає через плаценту.

Всмоктування. Після перорального прийому етамбутол швидко всмоктується, концентрації в сироватці пропорційні прийнятій дозі. Пікові концентрації в сироватці крові (близько 5мг/л після прийому 15 мг/кг перорально) досягаються приблизно через 2 години.

При парентеральному введенні етамбутолу фаза абсорбції відсутня, і доза відразу доступна системно.

Розподіл.Етамбутол швидко виводиться з плазми крові. Залежно від концентрації він зв’язується з білками сироватки крові та має хорошу здатність до дифузії в різних тканинах і клітинах. Він добре розподіляється в легеневій тканині і накопичується в таких клітинах, як еритроцити і макрофаги. В еритроцитах етамбутол залишається зв’язаним протягом більш тривалого періоду при 2-4-кратній концентрації у плазмі крові. Вважається, що еритроцити являють собою своєрідний резервуар, з якого повільно вивільняється етамбутол. Концентрація в макрофагах збільшується в 7 разів порівняно з позаклітинним простором.

У здорових людей етамбутол погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, але в літературі є дані про адекватні концентрації в лікворі у пацієнтів з туберкульозним менінгітом.

Етамбутол проникає в кровообіг плода. У пуповинній крові визначається 32 % сироваткової концентрації.

Біотрансформація і виведення. Біологічний період напіввиведення у пацієнтів зі здоровими нирками становить (2)-4-(6) годин. У перші кілька годин після перорального прийому етамбутол практично не метаболізується, лише 15 % виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів.

Після внутрішньовенного введення середні 24-годинні значення виділення в сечі становлять (50)-70-80 % дози, приблизно 0,8 % дози виводиться з фекаліями протягом 48 годин. Етамбутол переважно фільтрується в ниркових клубочках і незначною мірою секретується нирковими канальцями. У разі зниження кліренсу креатиніну нижче 100мл/хв слід очікувати накопичення етамбутолу, якщо дозування залишається незмінним. Оскільки нормальна функція нирок є важливою для елімінації, ризик накопичення зростає залежно від ступеня її порушення, тому необхідна корекція дози. Етамбутол піддається виведенню за допомогою гемодіалізу, менш ефективним є застосування перитонеального діалізу.

Клінічні характеристики

Показання.

Для лікування легеневого та позалегеневого туберкульозу в інтенсивній (початковій) фазі терапії.

Протипоказання.

Застосування лікарського засобу протипоказане:

• пацієнтам з підвищеною чутливістю до рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду, етамбутолу або будь-якої з допоміжних речовин;

• при печінковій недостатності, в т. ч. при тяжких порушеннях функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю); при гострих захворюваннях печінки (наприклад, гепатит) і протягом 6 місяців після одужання від гепатиту;

• пацієнтам з порфірією;

• під час оперативних утручань із застосуванням загального наркозу;

• при одночасному застосуванні з біктегравіром, кобіцистатом, даклатасвіром, дасабувіром, деламанідом, гразопревіром/елбасвіром; інгібіторами протеази, посиленими ритонавіром, ізавуконазолом, ледипасвіром, луразидоном, мідостаурином, омбітасвіром/паритапревіром, празиквантелом, рилпівірином, софосбувіром, велпатасвіром, вориконазолом, воксилапревіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• пацієнтам із невритом зорового нерва;

• пацієнтам з порушеннями зору в анамнезі, за винятком випадків, коли клінічне обстеження визначає, що препарат можна застосовувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Рифампіцин та ізоніазид

Протиінфекційні засоби та МНВ (міжнародне нормалізоване відношення — стандарт визначення протромбінового індексу)

Повідомлялося про численні випадки підвищення активності антагоніста вітаміну К у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби. Факторами ризику є виражені інфекційні або запальні захворювання, похилий вік та тяжкий загальний стан пацієнта. У цих умовах складно відрізнити наслідки інфекційної патології і її лікування при виникненні дисбалансу МНB.

Слід уникати одночасного застосування рифампіцину з іншими антибіотиками, що спричиняють вітамін-К-залежну коагулопатію, такими як цефазолін (або інші цефалоспорини N-метилтіотетразолу з бічним ланцюгом), оскільки це може спричинити серйозні порушення коагуляції і призвести до летальних наслідків (особливо при застосуванні у високих дозах). У разі одночасного застосування рекомендується посилити моніторинг МНB.

Індукція ферментів

Рифампіцин є потужним індуктором метаболічних ферментів, включаючи цитохроми P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 і 3A4, UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT). Дослідженняin vitro таin vivo показали, що рифампіцин також індукує транспортери, такі як Р-глікопротеїн (P-gp), білок резистентності до раку молочної залози (BCRP) і мультирезистентний білок 2 (MRP2). Багато ліків є субстратами для щонайменше одного або кількох ферментів та/або їх транспортерів. Рифампіцин може прискорювати метаболізм і, таким чином, знижувати активність певних препаратів, що вводяться одночасно, або підвищувати активність проліків, що вводяться разом (коли потрібна метаболічна активація), і тому, ймовірно, індукує взаємодію клінічно важливих препаратів з багатьма препаратами різних класів. На початку введення цих препаратів або при припиненні їх застосування може потребуватися коригування дозування цих препаратів для підтримки оптимальної концентрації в крові, враховуючи, що індукційний ефект досягає максимального рівня приблизно через 15 днів і зберігається 1-2 тижні після припинення прийому рифампіцину.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»)

Взаємодії, що пов’язані з рифампіцином

Біктегравір

Дуже значне зниження концентрації біктегравіру, що може призвести до втрати його ефективності.

Кобіцистат

Ризик зниження ефективності кобіцистату через посилення метаболізму рифампіцином.

Даклатасвір

Зниження концентрації даклатасвіру в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Дасабувір

Ризик зниження концентрації дасабувіру в плазмі через дію рифампіцину.

Деламанід

Зниження концентрації деламаніду в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму в печінці рифампіцином.

Інгібітори протеази, посилені ритонавіром (ампренавір, атазанавір, дарунавір, фосампренавір, індинавір, лопінавір, саквінавір, типранавір)

Дуже значне зниження концентрації інгібітора протеази в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Комбінація саквінавір + ритонавір: ризик тяжкої гепатоцелюлярної токсичності.

Гразопревір/елбасвір

Ризик зниження концентрації гразопревіру та елбасвіру під дією рифампіцину з можливим впливом на їх ефективність.

Ізавуконазол

Зниження концентрації ізавуконазолу в плазмі крові внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином.

Ледипасвір

Значне зниження концентрації ледипасвіру в плазмі крові внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином.

Луразидон

Зниження концентрації луразидону в плазмі крові шляхом посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Мідостаурин

Зниження концентрації мідостаурину під дією рифампіцину.

Омбітасвір/паритапревір

Зниження концентрації в плазмі крові при подвійній терапії шляхом посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Празиквантел

Дуже значне зниження концентрації празиквантелу в плазмі крові з ризиком неефективності лікування внаслідок посилення печінкового метаболізму празиквантелу рифампіцином.

Рилпівірин

Значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Софосбувір

Ризик зниження концентрації софосбувіру в плазмі крові через зниження всмоктування рифампіцину в кишечнику.

Велпатасвір

Зниження концентрації велпатасвіру в плазмі крові під дією рифампіцину з можливим впливом на ефективність.

Вориконазол

Значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові з ризиком втрати ефективності внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Воксилапревір

Зниження плазмових концентрацій воксилапревіру під впливом рифампіцину з ризиком втрати ефективності.

Нерекомендовані комбінації (див. розділ «Особливості застосування»)

Взаємодії, що пов’язані з ізоніазидом

Карбамазепін

Підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові з ознаками передозування внаслідок пригнічення його метаболізму в печінці.

Дисульфірам

Порушення поведінки та координації.

Взаємодії, що пов’язані з рифампіцином

Абіратерон

Значне зниження концентрації абіратерону в плазмі крові з ризиком зниження ефективності.

Апіксабан, дабігатран, ривароксабан

Зниження плазмових концентрацій апіксабану, дабігатрану або ривароксабану під впливом рифампіцину з ризиком зниження терапевтичного ефекту.

Апреміласт

Зниження концентрації апреміласту в плазмі крові внаслідок посилення метаболізму рифампіцином.

Апрепітант

Дуже значне зниження концентрації апрепітанту.

Аторвастатин, симвастатин

Дуже значне зниження концентрації аторвастатину або симвастатину в плазмі крові за рахунок посилення їх метаболізму в печінці рифампіцином.

Атоваквон

Зниження концентрації атоваквону в плазмі крові індуктором ферменту.

Бедаквілін

Зниження концентрації бедаквіліну в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином.

Бозентан

Ризик зниження концентрації бозентану в плазмі крові, значного для рифампіцину.

Клопідогрель

Сильна індукція CYP2C19, що призводить як до підвищення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, так і до пригнічення тромбоцитів, що, зокрема, посилює ризик кровотечі. Тому одночасне застосування клопідогрелю і рифампіцину не рекомендується.

Циклофосфамід

Ризик підвищення плазмових концентрацій активного метаболіту циклофосфаміду під дією рифампіцину, а отже його токсичності.

Ципротерон, що застосовується як гормональний контрацептив

Ризик зниження ефективності ципротерону. Слід використовувати додатковий метод контрацепції бар’єрного типу (презерватив) протягом усього терміну дії комбінації та один цикл після припинення прийому рифампіцину.

Доцетаксел

Зниження концентрації цитотоксичного препарату через посилення його метаболізму рифампіцином з ризиком зниження ефективності.

Долутегравір, при резистентності до класу інгібіторів інтегрази

Зниження концентрації долутегравіру в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином.

Дронедарон

Значне зниження концентрації дронедарону шляхом посилення його метаболізму без істотної зміни активного метаболіту.

Естрогенні та гестагенні контрацептиви

Зниження ефективності гормонального контрацептиву за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Слід застосовувати додатковий метод контрацепції бар’єрного типу (презерватив) протягом усього періоду одночасного застосування та протягом одного менструального циклу після припинення застосування рифампіцину.

Етопозид

Зниження концентрації етопозиду в плазмі крові рифампіцином. Якщо комбінація є необхідною, потрібен клінічний моніторинг і може потребуватися коригування дози етопозиду під час одночасного застосування та через 1-2 тижні після припинення застосування рифампіцину.

Фентаніл

Зниження концентрації фентанілу в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Під час застосування рифампіцину слід віддати перевагу іншому опіоїду.

Флуконазол

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності обох протиінфекційних засобів (індукція ферменту рифампіцином і зниження всмоктування в кишечнику за рахунок дії протигрибкового азолу).

Іделалізиб

Зниження концентрації іделалізибу в плазмі крові внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Інгібітори 5-альфа-редуктази (дутастерид, фінастерид)

Зниження плазмових концентрацій інгібіторів 5-альфа-редуктази під дією рифампіцину. Якщо комбінації неможливо уникнути, необхідний ретельний клінічний моніторинг.

Метаболізовані інгібітори тирозинкінази

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності інгібітора тирозинкінази за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином.

Іринотекан

Ймовірне зниження плазмових концентрацій активного метаболіту іринотекану з ризиком неефективності цитотоксичної терапії.

Ітраконазол

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності обох протиінфекційних засобів (індукція ферменту рифампіцином і зниження всмоктування в кишечнику за рахунок дії протигрибкового азолу).

Івакафтор

Значне зниження концентрації івакафтору в плазмі крові з ризиком втрати ефективності.

Кетоконазол

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності обох протиінфекційних засобів (індукція ферменту рифампіцином і зниження всмоктування в кишечнику за рахунок дії протигрибкового азолу).

Мацитентан

Зменшення концентрації мацитентану в плазмі крові шляхом посилення його метаболізму рифампіцином.

Міансерин

Ризик втрати ефективності міансерину.

Мідазолам

Ризик відсутності ефекту мідазоламу при дуже значному зниженні його концентрації в плазмі крові внаслідок посилення його метаболізму в печінці.

Налоксегол

Зниження концентрації налоксеголу під впливом рифампіцину.

Невірапін

Зниження концентрації невірапіну в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Німодипін

Зниження концентрації антагоніста кальцію в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму в печінці. Необхідне клінічне спостереження за пацієнтом і може потребуватися корекція дози антагоніста кальцію під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Олапариб

Зниження, можливо дуже значне, концентрації олапарибу в плазмі крові шляхом посилення його печінкового метаболізму під дією рифампіцину.

Оксикодон

Зниження концентрації оксикодону в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином. Може потребуватися коригування дози оксикодону.

Паклітаксел

Зниження концентрації цитотоксичного препарату через посилення його метаболізму рифампіцином з ризиком зниження ефективності.

Позаконазол

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності двох протиінфекційних засобів (індукція ферменту рифампіцином і зниження всмоктування в кишечнику протигрибковим азолом).

Кветіапін

Дуже значне зниження концентрації кветіапіну в плазмі крові внаслідок посилення його метаболізму в печінці індуктором з ризиком неефективності.

Хінін

Ризик втрати ефективності хініну через посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Ралтегравір

Зниження концентрації ралтегравіру під дією рифампіцину. Якщо комбінації неможливо уникнути, слід розглянути можливість подвоєння дози ралтегравіру.

Ранолазин

Дуже значне зниження концентрації ранолазину.

Регорафеніб

Зниження концентрації регорафенібу в плазмі крові внаслідок посилення його метаболізму рифампіцином.

Ролапітант

Дуже значне зниження концентрації ролапітанту з ризиком втрати ефективності.

Сертралін

Ризик неефективності лікування антидепресантами.

Тенофовір алафенамід

Зниження концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові через зниження всмоктування рифампіцину. Слід проводити клінічний моніторинг під час комбінованого лікування та через 1-2 тижні після припинення застосування рифампіцину.

Телітроміцин

Дуже значне зниження концентрації телітроміцину в плазмі крові з ризиком неефективності протиінфекційного лікування внаслідок посилення печінкового метаболізму телітроміцину рифампіцином.

Тикагрелор

Значне зниження концентрації тикагрелору в плазмі крові внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином з ризиком зниження терапевтичного ефекту.

Уліпристал

Ризик зниження ефекту уліпристалу через підвищення його печінкового метаболізму рифампіцином. Слід віддати перевагу альтернативному лікарському засобу, на метаболізм якого рифампіцин не має впливу або має незначний вплив.

Вемурафеніб

Ризик зниження концентрації вемурафенібу в плазмі крові зі зниженням ефективності.

Цитотоксичні алкалоїди барвінку

Рифампіцин знижує концентрацію алкалоїдів барвінку в плазмі крові з можливим впливом на ефективність.

Вісмодегіб

Ризик зниження концентрації вісмодегібу в плазмі крові внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Зидовудин

Зниження концентрації зидовудину в плазмі крові вдвічі шляхом посилення його метаболізму рифампіцином. Якщо застосування комбінації неможливо уникнути, необхідний посилений клінічний та біологічний моніторинг.

Комбінації, щодо застосування яких є застереження

Взаємодії, що пов’язані з ізоніазидом

Галогеновмісні леткі анестетики

Потенціювання гепатотоксичної дії ізоніазиду з посиленням утворення токсичних метаболітів ізоніазиду. У разі планової операції, як запобіжний захід, слід припинити лікування ізоніазидом за тиждень до операції та відновити його лише через 15 днів.

Глюкокортикоїди (крім гідрокортизону в замісній терапії)

При одночасному застосуванні з преднізолоном спостерігалося зниження концентрації ізоніазиду в плазмі крові. Механізм виникнення взаємодії зумовлений підвищенням метаболізму ізоніазиду в печінці та зниженням рівня глюкокортикоїдів. Необхідний клініко-біологічний моніторинг.

Кетоконазол

Зниження концентрації кетоконазолу в плазмі крові.

Рекомендується розподілити дози обох протиінфекційних засобів принаймні на 12 годин. Необхідно слідкувати за концентрацією кетоконазолу в плазмі крові та, якщо потрібно, коригувати дозу.

Фенітоїн та фосфенітоїн

При одночасному застосуванні з ізоніазидом спостерігалося передозування фенітоїну (зниження метаболізму). Необхідний ретельний клінічний моніторинг, визначення концентрації фенітоїну в плазмі крові і, можливо, корекція його дози під час лікування ізоніазидом та після його припинення.

Піразинамід

При одночасному застосуванні можливе посилення гепатотоксичних ефектів. Необхідний клініко-біологічний моніторинг.

Рифампіцин

Посилення гепатотоксичної дії ізоніазиду (посилення утворення токсичних метаболітів ізоніазиду — див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Необхідний клінічний і біологічний моніторинг цієї комбінації. При гепатиті прийом ізоніазиду слід припинити.

Ставудин

Підвищений ризик виникнення периферичної нейропатії через приєднання побічних ефектів. Потрібен регулярний клінічний та біологічний моніторинг, особливо на початку лікування.

Взаємодії, що пов’язані з рифампіцином

Вальпроєва кислота та вальпромід

Ризик виникнення судомних нападів через підвищення печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. Необхідний клініко-біологічний моніторинг і, можливо, корекція дози протисудомного засобу під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Афатиніб

Зниження концентрації афатинібу в плазмі крові внаслідок посилення його метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування та через 1-2 тижні після його припинення.

Альбендазол

Значне зниження концентрації альбендазолу та його активного метаболіту в плазмі крові під дією рифампіцину з ризиком зниження ефективності. Необхідний клінічний моніторинг терапевтичної відповіді і може бути потрібна корекція дози альбендазолу під час сумісного застосування з рифампіцином та після його припинення.

Андрогени (андростанолон, норетандролон, тестостерон)

Ризик зниження концентрації андрогену в плазмі крові та, як наслідок, зниження його ефективності через посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний та біологічний моніторинг під час комбінованого лікування та через 1-2 тижні після припинення застосування рифампіцину.

Антагоністи кальцієвих каналів (крім німодипіну)

Зниження концентрації антагоніста кальцію в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму. Необхідне клінічне спостереження і, можливо, корекція дози антагоніста кальцію під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Антиаритмічні засоби класу IA (дизопірамід, гідрохінідин, хінідин)

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності антиаритмічного засобу (посилення його метаболізму в печінці).

Необхідний клінічний моніторинг, ЕКГ і, можливо, моніторинг концентрації антиаритмічного препарату в плазмі крові. Якщо є потреба, слід коригувати дози антиаритмічного препарату під час лікування рифампіцином та після його припинення (через ризик передозування антиаритмічного засобу).

Антагоністи вітаміну К (варфарин, аценокумарол, флуїндіон)

Зниження ефекту антагоніста вітаміну К шляхом підвищення його метаболізму в печінці рифампіцином. Необхідний більш частий контроль МНВ. Може бути потрібною адаптація дози антагоніста вітаміну К під час лікування рифампіцином і через 8 днів після його припинення.

Арипіпразол

Зниження концентрації арипіпразолу в плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження і може бути потрібним коригування дози арипіпразолу під час комбінованого лікування та через 1-2 тижні після припинення прийому рифампіцину.

Базедоксифен

Зниження плазмових концентрацій базедоксифену під дією рифампіцину. Необхідний моніторинг будь-яких ознак, що вказують на втрату ефективності (кровотеча).

Буспірон

Зниження концентрації буспірону в плазмі крові шляхом посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг спостереження і може бути потрібною корекція дози буспірону під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Карбамазепін

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності карбамазепіну внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг, контроль концентрації в плазмі крові та корекція дози карбамазепіну під час лікування рифампіцином і після його припинення.

Карведилол

Значне зниження концентрації карведилолу в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний регулярний клінічний моніторинг та корекція дози карведилолу під час лікування рифампіцином. Після припинення прийому рифампіцину існує ризик значного підвищення концентрації карведилолу в плазмі крові, що потребує зниження дози і ретельного клінічного спостереження.

Каспофунгін

Зниження концентрації каспофунгіну в плазмі крові. При лікуванні рифампіцином з 2-го дня слід підтримувати дозу 70 мг на добу.

Кларитроміцин

Зниження концентрації в плазмі крові та ризик зниження ефективності кларитроміцину, особливо у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, у зв’язку з посиленням його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний регулярний клінічний і біологічний моніторинг.

Клозапін

Ризик неефективності антипсихотичної терапії (зниження концентрації клозапіну в плазмі крові через посилення його печінкового метаболізму). Потрібен клінічний моніторинг і може бути потрібне збільшення дози клозапіну під час лікування рифампіцином.

Ципротерон, що застосовується як антиандроген

Ризик зниження ефективності ципротерону. Необхідний клінічний моніторинг і може бути потрібне коригування дозування ципротерону під час комбінованого лікування та після його припинення.

Дапсон

Підвищений вплив метаболіту гідроксиламіну, який відповідальний за побічні ефекти, включаючи метгемоглобінемію, гемолітичну анемію, агранулоцитоз і гемоліз.

Деферасирокс

Ризик зниження концентрації деферасироксу в плазмі крові. Слід контролювати сироватковий феритин під час і після лікування рифампіцином. Рекомендоване коригування дози деферасироксу, якщо потрібно.

Дигоксин

Помірне зниження концентрації дигоксину. Необхідний клінічний моніторинг та ЕКГ.

Дизопірамід

Ризик зниження концентрації дизопіраміду рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися коригування дози дизопіраміду під час комбінованого лікування та через 1-2 тижні після припинення прийому рифампіцину.

Долутегравір, за відсутності резистентності до класу інгібіторів інтегрази

Коригування дози долутегравіру до 50 мг двічі на добу під час комбінованого лікування та через тиждень після його припинення.

Зниження концентрації долутегравіру в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином.

Ефавіренц

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності ефавіренцу внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний регулярний клінічний та біологічний моніторинг, особливо на початку комбінованого лікування.

Еналаприл

Зниження впливу активних метаболітів еналаприлу. Залежно від клінічного стану пацієнта, може потребуватися коригування доз.

Глюкокортикоїди

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності кортикостероїдів за рахунок посилення печінкового метаболізму рифампіцином; наслідки особливо значущі у хворих на аддісонію, які лікуються гідрокортизоном, і у разі трансплантації. Необхідний клінічний та біологічний моніторинг, корекція дозування кортикостероїдів під час лікування рифампіцином і після його припинення.

Існує ризик зниження ефективності гідрокортизону через посилення його метаболізму. Наслідки такого явища є серйозними, якщо гідрокортизон застосовують як замісну терапію або у разі трансплантації. Необхідний клінічний та біологічний моніторинг, а також корекція дози гідрокортизону під час комбінованого лікування і після відміни рифампіцину.

Галоперидол

Ризик зниження концентрації галоперидолу в плазмі крові та його терапевтичної ефективності через посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідне клінічне спостереження і може потребуватися корекція дози під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Тиреоїдні гормони

Ризик клінічного гіпотиреозу у пацієнтів з гіпотиреозом через посилення метаболізму гормонів Т3 та Т4. Необхідний моніторинг сироваткових концентрацій Т3 та Т4 і може потребуватися коригування дози тиреоїдних гормонів під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Імунодепресанти

Зниження концентрації в крові та ефективності імунодепресантів через посилення їх печінкового метаболізму рифампіцином. Рекомендоване збільшення дози імунодепресанту з контролем концентрації в крові та зниження дози після припинення прийому рифампіцину.

Ізоніазид

Підвищення гепатотоксичності ізоніазиду (посилення утворення токсичних метаболітів ізоніазиду). Необхідний клінічний і біологічний моніторинг цієї комбінації. При гепатиті прийом ізоніазиду слід припинити.

Івабрадин

Ризик зниження ефективності івабрадину внаслідок посилення метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг і корекція дози івабрадину під час комбінованого лікування та після відміни рифампіцину.

Левоноргестрел

При застосуванні левоноргестрелу для екстреної контрацепції спостерігається значне зниження концентрації левоноргестрелу в плазмі крові з ризиком втрати ефективності. Якщо індукційний препарат застосовували протягом останніх 4 тижнів, слід розглянути можливість застосування негормональної контрацепції (мідної внутрішньоматкової спіралі [ВМС]). Якщо застосування ВМС неможливе, слід призначати подвійну дозу левоноргестрелу.

Лінезолід

Ризик зниження ефективності лінезоліду внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися збільшення дози лінезоліду під час лікування рифампіцином.

Маравірок

Якщо одночасно не застосовується потужний інгібітор CYP3A4, спостерігається зниження концентрації маравіроку під дією рифампіцину. У такому разі дозу маравіроку слід збільшити до 600 мг двічі на день.

Метадон

Зниження концентрації метадону в плазмі крові з ризиком появи синдрому відміни за рахунок посилення його печінкового метаболізму. Слід збільшити частоту прийому метадону (2-3 рази на день замість одного разу).

Метронідазол

Зниження концентрації метронідазолу в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися корекція дози метронідазолу під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Мінералокортикоїди

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності кортикостероїдів за рахунок посилення їх печінкового метаболізму рифампіцином; наслідки особливо значущі у хворих на аддісонію, які лікуються гідрокортизоном, і у разі трансплантації.

Необхідний клінічний та біологічний моніторинг, а також корекція дозування кортикостероїдів під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Монтелукаст

Ризик зниження ефективності монтелукасту внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися коригування доз протиастматичних засобів під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Морфін

Зниження концентрації в плазмі крові й ефективності морфіну та його активного метаболіту. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися корекція дози морфіну під час лікування рифампіцином та після його припинення.

Нінтеданіб

Зниження концентрації нінтеданібу в плазмі крові через зниження абсорбції рифампіцину. Необхідний клінічний моніторинг під час застосування комбінації.

Парацетамол

Одночасне застосування парацетамолу і рифампіцину підвищує ризик гепатотоксичності.

Піоглітазон

Зниження концентрації глітазону в плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний та біологічний моніторинг, а також корекція дози глітазону під час лікування рифампіцином та після його відміни.

Неконтрацептивні прогестини (з естрогеном або без)

Зниження ефективності прогестагену. Необхідний клінічний моніторинг і може потребуватися корекція дози гормонального лікування під час прийому індуктора та після його припинення.

Пропафенон

Зниження концентрації пропафенону в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Потрібен клінічний моніторинг та ЕКГ. Може бути потрібним коригування дози пропафенону під час комбінованого лікування та після припинення прийому рифампіцину.

Тербінафін

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності тербінафіну за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Необхідний клінічний моніторинг. Може бути потрібною корекція дози тербінафіну під час лікування рифампіцином.

Теофілін та амінофілін

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності теофіліну (посилення метаболізму шляхом індукції ферментів).

Рекомендоване клінічне спостереження. При необхідності слід коригувати дозу теофіліну під час лікування рифампіцином та після його відміни.

Тіагабін

Зниження концентрації тіагабіну в плазмі крові шляхом посилення його печінкового метаболізму. При поєднанні з рифампіцином може потребуватися збільшення дози тіагабіну.

Вітамін D

При лікуванні рифампіцином спостерігалося зниження концентрації вітаміну D. Може бути необхідною корекція дозування вітаміну D.

Золпідем

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності золпідему внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг. По можливості слід використовувати інший снодійний лікарський засіб.

Зопіклон

Зниження концентрації в плазмі крові та ефективності зопіклону через посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Необхідний клінічний моніторинг. По можливості слід застосовувати інший снодійний лікарський засіб.

Взаємодії, які потрібно брати до уваги

Взаємодії, що пов’язані з рифампіцином

Бортезоміб

Зниження концентрації цитотоксичного препарату через посилення його метаболізму рифампіцином з ризиком зниження ефективності.

Кабазитаксел

Зниження концентрації цитотоксичного препарату через посилення його метаболізму рифампіцином з ризиком зниження ефективності.

Екземестан

Ризик зниження ефективності екземестану через посилення його печінкового метаболізму рифампіцином.

Метформін

Зниження концентрації метформіну під впливом рифампіцину.

Метопролол, пропранолол

Зниження концентрації та ефективності бета-блокатора в плазмі крові (посилення його печінкового метаболізму).

Перампанель

Значне зниження (до двох третин) концентрації перампанелю.

Тамоксифен

Ризик неефективності тамоксифену через посилення метаболізму рифампіцином.

Піразинамід

Небажані реакції взаємодії можуть виникнути при поєднанні з такими препаратами:

Інші взаємодії

Піразинамід може протидіяти препаратам із урикозуричними властивостями, таким як аскорбінова кислота та контрастні речовини. В такому разі рекомендований ретельний контроль за станом пацієнта. Під час лікування піразинамідом не слід вживати алкоголь, а також слід бути обережними при одночасному застосуванні потенційно гепатотоксичних засобів, оскільки в обох випадках ризик гепатотоксичності підвищується.

Етамбутолу гідрохлорид

На ефективність етамбутолу впливають такі лікарські засоби: гідроксид алюмінію і подібні антациди уповільнюють та/або зменшують усмоктування етамбутолу.

Описано послаблення терапевтичного ефекту етамбутолу сперміном, спермідином, магнієм.

Інші взаємодії

Пацієнти, які страждають на алкоголізм та лікуються дисульфірамом, мають підвищений ризик ураження зору при лікуванні етамбутолом.

Вплив на лабораторні дослідження

При достатній концентрації в сироватці крові етамбутол реагує з фентоламіном і дає хибнопозитивні результати при діагностиці феохромоцитоми.

Особливості застосування.

Рифампіцин та ізоніазид

Застосування рифампіцину та ізоніазиду може викликати порушення функції печінки.

Ізоніазид може викликати судоми у разі передозування (у повільних ацетиляторів) або у пацієнтів, схильних до виникнення судом. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів та у разі необхідності застосовувати протисудомні засоби.

Ізоніазид може підвищити рівень фенітоїну в крові та спричинити ознаки токсичності, що супроводжуються ністагмом, атаксією, сплутаністю свідомості (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування і навіть протягом кількох місяців після лікування ізоніазидом може виникнути гепатит в тяжкій формі, іноді з летальним наслідком. Ризик розвитку гепатиту залежить від віку пацієнта.

Лікування слід негайно припинити, якщо з’являються ознаки та симптоми ураження печінки, такі як: відчуття втоми, слабкість, нездужання, анорексія, нудота або блювання. Продовження лікування може спричинити серйозне ураження печінки. При застосуванні ізоніазиду слід здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами з хронічним захворюванням печінки або тяжкою нирковою недостатністю.

Повідомлялося про випадки помірного та тяжкого холестазу під час лікування рифампіцином. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо у них з’являються такі симптоми, як свербіж, втрата апетиту, нудота, блювання, біль у животі, жовте забарвлення склери або шкіри, потемніння сечі. У разі підтвердження холестазу застосування препарату слід припинити.

Серйозні бульозні реакції: повідомлялося про випадки серйозних бульозних реакцій, таких як синдром Стівенса — Джонсона (ССД), синдром Лаєлла (токсичний епідермальний некроліз або ТЕН), іноді з летальним наслідком, під час лікування протитуберкульозними засобами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити про ознаки та симптоми шкірних реакцій і ретельно спостерігати за їх станом. У разі появи симптомів ССД або ТЕН (прогресуючий висип, який часто супроводжується появою пухирів та ураженнями слизової оболонки) пацієнту потрібно негайно звернутись до лікаря. Лікування препаратом слід остаточно припинити, якщо неможливо встановити етіологію таких проявів.

Під час лікування протитуберкульозними препаратами спостерігалися тяжкі системні реакції гіперчутливості, включаючи випадки з летальним наслідком, такі як медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Побічні реакції»).

Важливо зазначити, що можуть виникати ранні симптоми проявів гіперчутливості, такі як лихоманка, лімфаденопатія або відхилення лабораторних показників (включаючи гіпереозинофілію, порушення функції печінки), без явних проявів висипу.

У разі появи таких ознак або симптомів пацієнту необхідно негайно звернутися до лікаря.

Лікування препаратом слід припинити, якщо неможливо встановити причину появи вказаних симптомів.

Лікарський засіб, як правило, не слід застосовувати у комбінації з такими препаратами:

абіратерон, апіксабан, атоваквон, апреміласт, апрепітант, аторвастатин, бедаквілін, бозентан, деякі препарати, що розріджують кров, такі як клопідогрель (щодо антагоністів вітаміну К див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), карбамазепін, циклофосфамід, ципротерон (застосовується як гормональний контрацептив), дабігатран, дисульфірам, доцетаксел, долутегравір (тільки у разі резистентності до інгібіторів інтегрази), дронедарон, етопозид, фентаніл, флуконазол, іделалізиб, дутастерид, фінастерид, метаболізовані інгібітори тирозинкінази, іринотекан, ітраконазол, івакафтор, кетоконазол, мацитентан, міансерин, мідазолам, налоксегол, невірапін, німодипін, олапариб, оксикодон, паклітаксел, посаконазол, кветіапін, хінін, ралтегравір, ранолазин, регорафеніб, симвароксабан, ривафоралін, теамід, апітант, тикагрелор, телітроміцин, уліпристал, комбіновані гормональні та прогестинові контрацептиви, вемурафеніб, цитотоксичні алкалоїди барвінку, вісмодегіб, зидовудин, ривароксабан, ролапітант, сертралін, симвастатин, тенофовір алафенамід (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Парадоксальна реакція

Після початкового покращення під час лікування симптоми туберкульозу можуть знову погіршитися. У цих пацієнтів спостерігалося клінічне або рентгенологічне погіршення наявних туберкульозних уражень або розвиток нових уражень. Ці реакції спостерігалися протягом перших тижнів або місяців після початку протитуберкульозного лікування. Посіви зазвичай негативні, і такі реакції зазвичай не вказують на неефективність лікування.

Причина цієї парадоксальної реакції досі невідома, але ймовірною причиною є перебільшена імунна реакція. У разі підозри на парадоксальну реакцію слід, якщо необхідно, розпочати симптоматичне лікування для зниження надмірної імунної реакції. Крім того, рекомендується продовжити планове протитуберкульозне лікування.

Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо їхній стан погіршується. Симптоми зазвичай характерні для уражених тканин. Можливі загальні симптоми включають кашель, гарячку, втомлюваність, задишку, головний біль, втрату апетиту, втрату ваги або слабкість (див. розділ «Побічні реакції»).

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ) / пневмонія

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень або пневмонії у пацієнтів, які приймали рифампіцин та ізоніазид для лікування туберкульозу. ІЗЛ/пневмонія є небезпечними для життя станами. Для підтвердження діагнозу ІЗЛ/пневмонії слід провести ретельне обстеження всіх пацієнтів із раптовим початком та/або незрозумілим посиленням легеневих симптомів (задишка із сухим кашлем) і гарячкою. Якщо встановлено діагноз ІЗЛ/пневмонія, у разі тяжких проявів (дихальної недостатності та гострого респіраторного дистрес-синдрому) прийом препарату слід припинити назавжди і, якщо потрібно, розпочати відповідне лікування.

Рифампіцин є потужним індуктором транспортерів і ферментів, відповідальних за метаболізм лікарських засобів. Це може зменшити або збільшити вплив лікарських засобів, що застосовуються одночасно і, отже, вплинути на їх ефективність і безпеку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому пацієнтам не рекомендується приймати будь-які інші лікарські засоби без попередньої консультації лікаря.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки препарат слід призначати лише у разі крайньої необхідності, з обережністю та під ретельним медичним наглядом.

Слід проводити регулярне клінічне та біологічне спостереження за пацієнтами через ризик посилення печінкової токсичності при застосуванні комбінації ізоніазиду і рифампіцину:

загальний аналіз крові (в т. ч. контроль кількості тромбоцитів), наприклад на 8-й день, в кінці 1-го місяця, потім з більшими інтервалами (раз на 2 місяці), моніторинг функції печінки (трансамінази, білірубін).

При появі ознак клітинного ураження печінки (гепатиту) лікування препаратом слід припинити.

Оскільки випадки гепатиту, пов’язані із застосуванням ізоніазиду, частіше зустрічаються у пацієнтів віком від 35 років, цій категорії пацієнтів рекомендується вимірювати концентрацію трансаміназ на початку лікування, а потім принаймні 1 раз на місяць протягом лікування.

Існують інші фактори, що підвищують ризик розвитку гепатиту, включаючи щоденне вживання алкоголю, хронічне захворювання печінки, внутрішньовенне введення ліків, приналежність жінок до африканської та латиноамериканської етнічних груп.

У деяких випадках гіпербілірубінемія може виникнути в перші дні лікування внаслідок конкуренції на клітинному рівні між рифампіцином і білірубіном за печінкову екскрецію. Ізольована та помірна гіпербілірубінемія сама по собі не є показанням для припинення лікування; рішення про припинення застосування препарату слід приймати після повторного тестування на основі спостережуваних тенденцій та з урахуванням клінічного статусу пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»).

Зміна забарвлення зубів, сечі, поту, мокротиння та сліз

Рифампіцин може спричинити зміну забарвлення на жовтий, оранжевий, червоний, коричневий колір зубів, сечі, поту, мокротиння та сліз, про що слід попередити пацієнта. Рифампіцин може постійно забарвлювати контактні лінзи.

Периферичні нейропатії

Щоб запобігти виникненню периферичних нейропатій, слід проводити регулярний диспансерний неврологічний огляд пацієнтів, дотримуватись особливої обережності при призначенні пацієнтам, що зловживають алкоголем.

Застосування піридоксину (вітамін B6) запобігає або усуває рідкісні випадки нейропатії, спричиненої дією препарату, особливо у пацієнтів літнього віку або пацієнтів, що недоїдають.

Порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»)

Повідомлялося про випадки порушення згортання крові під час застосування рифампіцину, особливо у комбінації з препаратами класу цефалоспоринів (включаючи цефазолін). У пацієнтів з групи ризику (пацієнти з факторами ризику, що спричиняють дефіцит вітаміну К або впливають на інші механізми згортання крові) слід здійснювати відповідний моніторинг. Може бути потрібним додаткове введення вітаміну К (наприклад, при встановленому дефіциті вітаміну К, гіпопротромбінемії).

Переривчасте лікування

Прояви гіперчутливості часто, якщо не виключно, пов’язані з періодичним (переривчастим) застосуванням або повторним припиненням застосування рифампіцину (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на функцію надниркових залоз

Прийом препарату може декомпенсувати латентну недостатність надниркових залоз, що контролюється призначенням кортикостероїдів (див. розділ «Побічні реакції»). Тому рекомендується спостерігати за станом таких пацієнтів та робити аналіз функції кори надниркових залоз у разі найменшого сумніву.

Вплив на результати клінічних досліджень

Рифампіцин може уповільнювати виведення з жовчю контрастних речовин, які використовуються для рентгенологічного дослідження жовчного міхура.

Під час лікування рифампіцином не можна застосовувати мікробіологічні методи визначення концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В12 у плазмі крові.

Рифампіцин тимчасово конкурує з білірубіном і бромсульфофталеїном (BSP). Щоб уникнути хибнопозитивних результатів, тест з бромсульфофталеїном слід проводити вранці перед прийомом рифампіцину.

Оскільки повідомлялося про перехресну реакцію з хибнопозитивними результатами аналізу сечі на опіати у пацієнтів, які отримували рифампіцин, зокрема під час виявлення методом KIMS (кінетична взаємодія мікрочастинок у розчині), рекомендується перевірити результати за допомогою таких методів, як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

Піразинамід

Пацієнтам, які страждають на подагру, піразинамід слід застосовувати лише за невідкладних показань.

При зниженні функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв) піразинамід слід застосовувати 3 рази на тиждень. В таких випадках рекомендується застосовувати окремі препарати етамбутолу, ізоніазиду, піразинаміду та рифампіцину.

Оскільки у пацієнтів, що перебувають на діалізі, може спостерігатись накопичення піразинаміду в крові, слід контролювати його рівень у таких пацієнтів.

Під час застосування піразинаміду у хворих на цукровий діабет можуть виникати труднощі з контролем рівня цукру, показники в сироватці крові можуть бути нестабільним.

Пригнічення канальцевої екскреції сечової кислоти через застосування піразинаміду може призводити до гіперурикемії (див. розділ «Побічні реакції»). У рідкісних випадках такий ефект може призвести до артралгії, особливо у чутливих пацієнтів. Тому слід регулярно (кожні 3-4 тижні) визначати концентрацію сечової кислоти в крові. При дуже високому рівні сечової кислоти в крові може бути необхідним лікування урикозуричними засобами, наприклад бензбромароном.

Під час лікування піразинамідом може виникнути фотосенсибілізація (див. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнтам, які застосовують піразинамід, слід уникати впливу прямих сонячних променів.

Існує підвищений ризик гепатотоксичних реакцій у пацієнтів, які регулярно вживають або зловживають алкоголем.

Перед початком та під час лікування слід регулярно проводити дослідження функції печінки та нирок (приблизно кожні 3-4 тижні).

У пацієнтів з порушенням функції печінки в анамнезі або підвищеною схильністю до ураження печінки (наприклад, алкоголізм), залежно від ступеня ураження, необхідно проводити перевірку відповідних лабораторних показників один або декілька разів на тиждень, що важливо в перші кілька місяців лікування. Також може потребуватися зниження дози піразинаміду. В разі необхідності коригування дози рекомендується застосовувати окремі препарати етамбутолу, ізоніазиду, піразинаміду та рифампіцину.

Якщо значення рівня сироваткових трансаміназ принаймні в три рази перевищує гранично допустиме значення до лікування, слід розглянути можливість застосування лише одного або двох протитуберкульозних засобів через ризик виникнення гепатотоксичності. Якщо під час лікування спостерігається підвищення рівня трансаміназ > 100 ОД/л або концентрації білірубіну більше ніж у 2 рази перевищують верхнє значення норми, лікування піразинамідом слід перервати або припинити.

Внаслідок ураження паренхіми печінки, яке може виникнути при лікуванні піразинамідом, існує ймовірність подовження часу згортання крові за рахунок зниження синтезу факторів згортання крові.

Пацієнтів слід попередити, що прийом препарату слід негайно припинити у разі виникнення будь-яких продромальних ознак гепатотоксичності (наприклад, слабкість, анорексія, нудота, блювання) та проконсультуватися з лікарем.

Піразинамід може впливати на результати таких діагностичних тестів:

визначення рівня білірубіну, сечової кислоти та тироксину, а також протромбінового часу, активності амінотрансфераз сироватки крові та сироваткового заліза за допомогою аналізатора Ferrochem II.

Етамбутолу гідрохлорид

Етамбутол може спричинити одно- або двосторонній аксіальний ретробульбарний неврит зорового нерва, що проявляється погіршенням сприйняття червоного та зеленого кольорів, порушенням зору, центральною скотомою; періаксіальний неврит, що проявляється обмеженням зовнішніх меж поля зору. Необхідно проводити регулярні офтальмологічні огляди пацієнтів (візуальний контроль) перед початком лікування та з інтервалом один раз на 4 тижні протягом усього курсу лікування. Більш часте обстеження може бути необхідним для пацієнтів з нирковою недостатністю.

У разі порушення функції нирок необхідна корекція дози залежно від визначення рівня етамбутолу в сироватці крові.

Етамбутол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гіперурикемією та подагрою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Рифампіцин

Дослідження на тваринах показали тератогенну дію високих доз на щурів і мишей.

Згідно з наявними на сьогодні обмеженими даними, застосування рифампіцину під час вагітності клінічно не спричиняло жодних особливих вад розвитку або фетотоксичних ефектів. Незважаючи на те, що рифампіцин проникає через плацентарний бар’єр і виявляється в пуповинній крові, необхідні подальші дослідження для оцінки наслідків впливу під час вагітності. Отже, застосування рифампіцину під час вагітності слід розглядати лише за відсутності терапевтичної альтернативи.

Ізоніазид

Дослідження на тваринах не виявили тератогенної дії ізоніазиду. За відсутності тератогенного ефекту у тварин не очікується мальформативного ефекту у людини. Відомо, що речовини, які викликають вади розвитку у людини, виявилися тератогенними у тварин під час проведених належним чином досліджень на двох видах. Застосування ізоніазиду обмеженій кількості вагітних жінок клінічно не виявило жодних особливих вад розвитку або фетотоксичних ефектів. Однак необхідні додаткові дослідження для оцінки наслідків впливу під час вагітності.

Отже, застосування цієї комбінації під час вагітності слід розглядати лише за необхідності, пам’ятаючи про те, що у вагітних жінок ефективне лікування активного туберкульозу слід продовжувати згідно з призначенням до вагітності. Препарат бажано одночасно застосовувати з піридоксином через ефекти ізоніазиду.

При застосуванні наприкінці вагітності ця комбінація може призвести до ранньої кровотечі у матері та новонародженого. При застосуванні рифампіцину підвищується ризик розвитку кровотечі. Профілактичний прийом вітаміну К1 матір’ю протягом місяця, що передує пологам, і відповідне застосування дитині після народження є ефективними. Рекомендоване одночасне застосування з піридоксином.

Піразинамід

Немає достатніх клінічних даних, які б підтверджували вплив піразинаміду на вагітних жінок.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.

Етамбутолу гідрохлорид

Етамбутол проникає через плаценту. Дані щодо обмеженої кількості вагітностей вказують на відсутність шкідливого впливу етамбутолу в терапевтичних дозах на вагітність або здоров’я плода/новонародженого. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність високих доз етамбутолу.

Період грудного годування

Рифампіцин та ізоніазид

Рифампіцин та ізоніазид проникають у грудне молоко.

Ізоніазид незначним чином зв’язується з білками плазми крові, тому було продемонстровано проникнення в грудне молоко з концентраціями, еквівалентними концентраціям у плазмі крові матері. З огляду на потенційний ризик дефекту ацетилювання у новонародженого та враховуючи нейротоксичність і гепатотоксичність ізоніазиду, грудне годування не рекомендується.

Піразинамід

Грудне вигодовування можливе під час лікування піразинамідом, оскільки концентрації, які дитина отримує з молоком, є надто низькими, щоб викликати небажані ефекти у немовляти.

Проте піразинамід під час вагітності та грудного вигодовування слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризику і користі.

Етамбутолу гідрохлорид

Етамбутол проникає в грудне молоко. Концентрації в грудному молоці відповідають рівням у крові матері.

Етамбутолу гідрохлорид під час вагітності та грудного вигодовування слід застосовувати лише після ретельного аналізу співвідношення ризику і користі.

Фертильність

Немає даних про вплив лікарського засобу на фертильність людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Рифампіцин та ізоніазид

Повідомлялось про такі побічні реакції, пов’язані із застосуванням ізоніазиду: запаморочення, розлади зору та психотичні реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі появи вищезгаданих симптомів вони не повинні керувати автомобілем, працювати з механізмами або займатися будь-якою діяльністю, де ці симптоми можуть наражати на небезпеку як самого пацієнта, так і інших.

Піразинамід, етамбутолу гідрохлорид

Навіть при застосуванні за призначенням піразинамід та етамбутолу гідрохлорид можуть змінити швидкість реакції до такої міри, що здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами погіршується. Прийом піразинаміду у поєднанні з алкоголем ще більше змінює швидкість реакції. Швидка та цілеспрямована реакція стає неможливою.

Крім того, здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами також погіршується у разі виникнення розладів зору, пов’язаних із застосуванням етамбутолу.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування.

Дорослим пацієнтам слід призначати одноразову добову дозу, бажано натщесерце, щонайменше за 30 хвилин до їди або через 2 години після їди:

пацієнтам з масою тіла менше 50 кг слід застосовувати 3 таблетки на добу; пацієнтам з масою тіла 50 кг і більше слід застосовувати 4 таблетки на добу.

Порушення функції нирок

Оскільки для пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) може потребуватися коригування дози, рекомендується застосовувати окремі препарати етамбутолу, ізоніазиду, піразинаміду та рифампіцину.

Порушення функції печінки

Деякі дані вказують на те, що фармакокінетика ізоніазиду та рифампіцину змінюється у пацієнтів з порушенням функції печінки. Тому за пацієнтами з порушенням функції печінки треба ретельно спостерігати щодо виникнення ознак токсичності. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти похилого віку

Спеціальний режим дозування не потрібен, але слід враховувати наявність печінкової або ниркової недостатності. Може бути необхідним додатковий прийом піридоксину (вітамінB6).

Переривання лікування

Якщо лікування було перервано з будь-якої причини, включаючи недотриманням режиму, лікарський засіб не слід застосувати для відновлення лікування. Для відновлення лікування етамбутол, ізоніазид, піразинамід і рифампіцин потрібно застосувати окремо, оскільки рифампіцин необхідно повторно застосовувати в меншій дозі. Слід ознайомитися з офіційними рекомендаціями щодо відновлення лікування протитуберкульозними препаратами.

Діти.

Лікарський засіб не застосовують дітям. Цій категорії пацієнтів слід застосовувати альтернативні лікарські засоби з відповідним дозуванням.

Передозування.

Рифампіцин та ізоніазид

Симптоми.У дорослих повідомлялося про прояви передозування при прийомі 9 г рифампіцину та про випадки летального передозування при прийомі 14 г рифампіцину.

Симптоми, що спостерігаються, найчастіше пов’язані з передозуванням ізоніазиду, летальна доза якого становить 200 мг/кг.

Ознаки та симптоми передозування виникають протягом 30 хвилин — 3 годин після прийому і включають: нудоту, блювання, запаморочення, розлади зору, галюцинації, почервоніння шкірних покривів та сечі (через вміст рифампіцину), гіпербілірубінемію, збільшення печінки, помірне підвищення рівнів лужної фосфатази і трансаміназ.

При передозуванні рифампіцину повідомлялося про випадки артеріальної гіпотензії, синусової тахікардії, шлуночкової аритмії, судом і зупинки серця, деякі з них із летальним наслідком. Спостерігалися набряки обличчя або періорбітальний набряк. Мінімальна гостра летальна або токсична доза точно не встановлена. Мінімальна летальна доза дуже різниться, зокрема залежить від наявності супутніх захворювань (печінкова недостатність, зловживання алкоголем). Можливе виникнення судом, коми та гіпоксії, яка може призвести до летального наслідку.

Типовими лабораторними проявами при передозуванні є метаболічний ацидоз, кетонурія та гіперглікемія.

Лікування. Необхідне промивання шлунка в спеціалізованому закладі, заходи, спрямовані на боротьбу з ацидозом, серцево-легенева реанімація, призначення протисудомних засобів і високих доз піридоксину. У важких випадках лікування може проводитися за допомогою гемодіалізу.

Піразинамід

Симптоми. Специфічні симптоми передозування піразинаміду невідомі. Були повідомлення про гостре ураження функції печінки та гіперурикемію. Крім того, можливе посилення проявів відомих побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

У дослідженнях спостерігалося виражене почервоніння та свербіж по всій поверхні шкіри відразу після прийому 4 г піразинаміду, що повністю зникало протягом декількох годин і не мало наслідків.

Лікування. В екстрених випадках показані всі необхідні заходи інтенсивної терапії, включаючи промивання шлунка. Специфічного антидоту не існує.

Піразинамід та його метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу.

Етамбутол

Симптоми.Втрата апетиту, блювання, шлунково-кишкові розлади, гарячка, головний біль, сплутаність свідомості та галюцинації.

Лікування. специфічного антидоту не існує.

Через швидке всмоктування заходи щодо виведення етамбутолу з організму є доцільними лише через короткий час після передозування.

Подальше лікування залежить від симптомів передозування. Для лікування неврологічних і офтальмологічних побічних ефектів рекомендується застосування вітамінів В1, В6 та В12, калікреїну та стероїдних лікарських засобів.

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням рифампіцину та ізоніазиду.

Рифампіцин та ізоніазид зазвичай добре переносяться у рекомендованих дозах.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Часто: парадоксальна реакція (повторна поява або поява нових симптомів туберкульозу, клінічних і рентгенологічних ознак у пацієнта, у якого раніше спостерігалося покращення після відповідного протитуберкульозного лікування). Така реакція діагностується після виключення поганого дотримання пацієнтом режиму та схеми лікування, резистентності до лікування, побічних реакцій від лікування туберкульозу і вторинних бактеріальних/грибкових інфекцій).

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням рифампіцину.

Реакції на рифампіцин, що виникають під час безперервного або періодичного лікування:

Інфекції та інвазії

Частота невідома: псевдомембранозний коліт, грипоподібний синдром та біль у кістках, які найчастіше виникають між 3-м і 6-м місяцями лікування. Частота синдрому різна, але може виникати у 50 відсотків пацієнтів, які отримують лікування один раз на тиждень у дозах 25мг/кг або більше.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Часто: тромбоцитопенія з пурпурою або без неї, зазвичай пов’язана з періодичним лікуванням. Це явище є оборотним, якщо лікування призупинити при перших проявах пурпури.

Нечасто: лейкопенія.

Частота невідома: дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, іноді з летальним наслідком; еозинофілія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, порушення згортання крові.

З боку імунної системи

Частота невідома: анафілактичні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), анафілактичний шок.

Ендокринні порушення

Частота невідома: декомпенсація латентної надниркової недостатності або компенсованої лікуванням кортикостероїдами з проявами гострої надниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку обміну речовин і харчування

Частота невідома: втрата апетиту.

Психічні розлади

Частота невідома: окремі випадки психічних або психологічних розладів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Частота невідома: відомо про випадки летальних церебральних крововиливів у разі продовження або відновлення застосування при розвитку пурпури — в такому разі застосування рифампіцину слід припинити.

З боку органів зору

Частота невідома: зміна забарвлення слізної рідини. Рифампіцин може остаточно забарвити контактні лінзи.

З боку судин

Частота невідома: шок, вазомоторні реакції, васкуліт, крововиливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Частота невідома: задишка, респіраторні та астматичні розлади, аномальне забарвлення мокротиння, інтерстиціальне захворювання легенів (включаючи пневмонію).

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання.

Нечасто: діарея.

Частота невідома: інші шлунково-кишкові розлади, такі як біль у животі, метеоризм, зміна кольору зубів (може бути необоротною).

Гепатобіліарні розлади

Частота невідома: гепатит, гіпербілірубінемія, холестаз (див. розділ «Особливості застосування»).

Ураження печінки або гепатит можуть спостерігатися як симптом реакції гіперчутливості на рифампіцин найчастіше протягом першого місяця лікування. Можуть з’явитися прояви прямої печінкової токсичності рифампіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

У перші дні лікування може виникнути транзиторна гіпербілірубінемія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Частота невідома: мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування»), реакції гіперчутливості шкіри, свербіж з висипом або без нього, кропив’янка, алергічний дерматит, пемфігоїд, зміна забарвлення поту.

З боку кістково-м’язової системи

Частота невідома: м’язова слабкість, міопатія, біль у кістках.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Частота невідома: гостра ниркова недостатність, як правило внаслідок некрозу ниркових канальців або тубулоінтерстиціального нефриту, хроматурія (зміна забарвлення сечі). Кортикальний некроз.

Вагітність, післяпологовий та перинатальний періоди

Частота невідома: післяпологова кровотеча.

З боку репродуктивних органів і молочних залоз

Частота невідома: порушення менструального циклу.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Частота невідома: порфірія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: фебрильні епізоди (лихоманка), озноб.

Частота невідома: набряк.

Вплив на результати лабораторних тестів

Часто: підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ).

Частота невідома: зниження артеріального тиску, підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня печінкових ферментів в плазмі крові.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням ізоніазиду.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Гінекомастія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування»), висипання, акне, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), синдром Стівенса — Джонсона (див. розділ «Особливості застосування»), ексфоліативний дерматит, пухирчатка.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, блювання, біль в епігастрії.

Частота невідома: панкреатит.

Гепатобіліарні порушення

Гепатотоксичність: відносно часте підвищення рівня трансаміназ, білірубінурія, рідкісні гострі гепатити (з жовтяницею або без неї), деякі з яких можуть бути з тяжким перебігом та іноді з летальними наслідками.

Гепатотоксичність посилюється при взаємодії з рифампіцином за рахунок механізму індукції ферментів. Інші індуктори ферментів можуть мати такий же ефект (барбітурати).

Судинні розлади

Частота невідома: васкуліт.

З боку нервової системи

Нейротоксичність (ймовірно, у зв’язку з дефіцитом піридоксину): периферичні нейропатії, що проявляються дистальними парестезіями, які виникають особливо у повільних ацетиляторів, пацієнтів з розладами харчування та пацієнтів, які страждають на алкоголізм.

Судоми.

Психічні розлади

Психічні розлади за типом нервово-психічного збудження: гіперактивність, ейфорія, безсоння.

У разі існування схильності, особливо під час супутнього застосування етіонаміду, спостерігались маніакальні напади, гострі марення або депресії.

Анорексія.

З боку органів зору

Неврит і атрофія зорового нерва.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Гарячка.

З боку кістково-м’язової системи

Міалгія, артралгія.

В особливих випадках: ревматоїдний синдром, альгодистрофія (синдром «плече — кисть»), вовчакоподібий синдром.

З боку імунної системи

Багато токсичних ефектів пов’язані з гіперчутливістю та/або застосуванням високих доз (більше 10 мг/кг).

Реакції гіперчутливості

Рідко: гарячка, висипання, акне, жовтяниця або гепатит, лімфаденія, еозинофілія, дискразія крові.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням піразинаміду.

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Дуже рідко: розлади системи кровотворення, сидеробластна анемія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості.

Ендокринні порушення

Дуже рідко: порушення функції надниркових залоз (виведення 17-кетостероїдів із сечею).

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: гіперурикемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко: напади подагри, порфірії, пелагри.

З боку нервової системи

Рідко: головний біль, запаморочення, збудливість, безсоння.

З боку судин

Дуже рідко: артеріальна гіпертензія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: втрата апетиту, нудота, блювання, печія, судоми внизу живота, втрата ваги.

З боку печінки та жовчних шляхів

Часто: підвищення сироваткових трансаміназ, порушення функції печінки.

Рідко: виражена гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: фотосенсибілізація.

Рідко: гістамініндуковані припливи.

Дуже рідко: мультиформна еритема.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток:

Рідко: артралгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів:

Дуже рідко: тубулоінтерстиціальний нефрит.

Побічні ефекти, пов’язані із застосуванням етамбутолу гідрохлориду.

З боку нервової системи

Часто — дуже часто: неврит зорового нерва (див. також розділ «Особливості застосування») виникає, залежно від дози та тривалості лікування, після появи перших симптомів і більшою мірою у разі ниркової недостатності. Симптоми зазвичай оборотні після припинення або переривання терапії, а час, необхідний для одужання, залежить від ступеня пошкодження зорового нерва. Однак відомо також про необоротні пошкодження.

Часто спостерігаються порушення чутливості (оніміння кінцівок), головні болі, запаморочення, сплутаність свідомості, дезорієнтація та галюцинації, тремор пальців.

З боку нирок

Нечасто: нефротоксичні ефекти.

Підвищений рівень сечової кислоти в крові спостерігається приблизно у 50 % пацієнтів, які проходили лікування, особливо у хворих на подагру. Передбачається наявність конкуруючого механізму у виведенні сечової кислоти в канальцевому апараті. Таке явище може виникнути вже через 24 години після одноразової дози або через 90 днів терапії і може посилюватися при одночасному застосуванні ізоніазиду та піридоксину.

Алергічні реакції

Нечасто: екзантема, свербіж, лихоманка, лейкопенія, синдром Стівенса — Джонсона, тяжкі гострі симптоми гіперчутливості, в тому числі анафілактичний шок (див. підрозділ «Заходи у разі проявів тяжких реакцій гіперчутливості» нижче).

З боку шлунково-кишкового тракту

Метеоризм, відчуття переповненості, дискомфорт у животі та нудота.

З боку шкіри та її похідних

Свербіж, екзантема та лишай.

З боку печінки і підшлункової залози

Нечасто: порушення функції печінки, особливо при високих дозах етамбутолу.

З боку системи крові

Рідко: зміни показників крові, наприклад тромбоцитопенія.

Заходи у разі проявів тяжких реакцій гіперчутливості

У разі тяжких гострих реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія) лікування етамбутолу гідрохлоридом слід негайно припинити та розпочати необхідні невідкладні заходи, наприклад: застосування антигістамінних засобів, кортикостероїдів, симпатоміметиків і, якщо потрібно, проведення вентиляції легень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосування цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Захищати від дії світла і вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у блістері. По 24 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЛЮПІН ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

A-28/1, МІДС Індастріал Еріа, Чікалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Індія.