БІОФЕРОН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(bioferon)

Склад:

діюча речовина: interferon alfa-2b;

1 флакон містить інтерферону альфа-2b рекомбінантного людини 3 млн МО або 5 млнМО;

допоміжні речовини: гліцин, альбумін людини, натрію фосфат однозаміщений безводний, натрію фосфат двозаміщений дванадцятиводний.

Лікарська форма Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору, однорідний та компактний.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L03A В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Інтерферон альфа-2b рекомбінантний людини відноситься до групи ендогенних низькомолекулярних білків, які мають противірусні, імуномодулюючі та антипроліферативні властивості. Активний інгредієнт препарату Біоферон - інтерферон альфа-2b рекомбінантний людини - високоочищений протеїн, який складається з 165 амінокислот з молекулярною вагою 19000 дальтон. Препарат одержують з клонуE.coli шляхом плазмідної гібридизації з геном людських лейкоцитів, які кодують синтез інтерферону.

Противірусна дія препарату зумовлена взаємодією зі специфічними мембранними рецепторами, індукцією синтезу мРНК і, врешті-решт, синтезом білків, які перешкоджають нормальній репродукції вірусу або його звільненню. Імуномодулююча активність препарату пов’язана з активацією фагоцитозу, що стимулює утворення антитіл та лімфокінів. Препарат також чинить антипроліферативну дію на клітини злоякісних новоутворень.

Фармакокінетика

Надходження в організм: при введенні безпосередньо у патологічну зону концентрація інтерферону у плазмі крові, як правило, нижче рівня виявлення, хоча і при цьому способі уведення інколи відзначають системні ефекти. При внутрішньом’язовому і підшкірному введенні в системний кровоток надходить понад 80 % введеної кількості препарату.

Біотрансформація: повна біотрансформація проходить у нирках. Інтерферон альфа фільтрується в клубочках і піддається швидкому протеолітичному розщепленню при реабсорбції в канальцях.

Час напіввиведення становить: 2-3 години при внутрішньом’язовому або підшкірному введенні. При щоденному внутрішньом’язовому введенні можлива кумуляція.

Час досягнення максимальної концентрації - 3-12 годин при одноразовому внутрішньом’язовому або підшкірному введенні.

Виведення відбувається в основному нирками; метаболіти практично цілком піддаються зворотному всмоктуванню у ниркових канальцях. Лише незначна кількість введеного інтерферону альфа залишається в системному кровотоці у незміненому вигляді.

Клінічні характеристики

Показання.

Хронічний гепатит В

Лікування дорослих пацієнтів та дітей віком від 1 року з хронічним гепатитом В, який пов’язаний із наявністю реплікації вірусу гепатиту В (наявність ДНК вірусу гепатиту В (HBV-DNA) та антигену вірусу гепатиту В (HBeAg), підвищеного рівня аланін-амінотрансферази (AЛТ) та гістологічно доведеного активного запалення печінки та/або фіброзу).

Хронічний гепатит С

У дорослих:компенсована форма хронічного гепатиту С у хворих з підвищеною активністю сироваткових трансаміназ і при наявності в сироватці крові РНК вірусу гепатиту С (HCV) або антитіл проти HCV.

Зазвичай для лікування хронічного гепатиту С, хворим із компенсованими захворюваннями, які раніше не отримували препарати інтерферону альфа, Біоферон треба застосовувати у поєднанні з рибавірином.

У дітей: Біоферон у поєднанні з рибавірином показаний для лікування дітей віком від 3 років із хронічним гепатитом С за умови, що ураження печінки має компенсований характер, раніше такої терапії не проводили, а в сироватці крові виявляється РНК HCV. Рішення про застосування такої терапії слід приймати на індивідуальній основі, беручи до уваги ознаки прогресування захворювання, що проявляється у вигляді запалення печінки і фіброзу, а також з урахуванням прогностичних факторів відповіді на терапію, генотипу НCV і показника вірусного навантаження.

Волосоклітинний лейкоз

Волосоклітинний лейкоз у пацієнтів віком від 18 років, яким була проведена або не проведена спленектомія.

Хронічний мієлоїдний лейкоз

Монотерапія: хронічний мієлоїдний лейкоз у дорослих пацієнтів при наявності філадельфійської хромосоми або транслокації bcr/abl.

Комбінована терапія: застосування Біоферону у поєднанні з цитарабіном (Ara-C) протягом перших 12 місяців призводить до достовірного збільшення частоти значних цитогенетичних відповідей та суттєво збільшує трирічну виживаність хворих порівняно з такою при монотерапії інтерфероном альфа-2b.

Множинна мієлома

Як засіб підтримуючої терапії хворих на множинну мієлому після досягнення об'єктивної ремісії (зниження вмісту мієломного білка більш ніж на 50 %) в результаті проведення індукційної хіміотерапії.

Фолікулярна лімфома

Фолікулярна лімфома у хворих віком від 18 років при високому пухлинному навантаженні, як ад’ювантний засіб в комбінованій індукційній хіміотерапії (наприклад по схемі CHOP).

Під високим пухлинним навантаженням розуміють наявність у пацієнта хоча б однієї з таких ознак: масивне пухлинне утворення (більше 7 см); залучення у пухлинний процес як мінімум трьох вузлів (кожен більше 3 см); наявність системної симптоматики (зниження маси тіла більш ніж на 10 %, висока температура вище 38 °C протягом більше 8 днів, надмірне нічне потовиділення); спленомегалія (межа селезінки нижче пупка); компресія життєво важливих органів; залучення у процес орбітальної або епідуральної ділянки; наявність серозного випоту; лейкемізація процесу.

Карциноїдні пухлини

Карциноїдні пухлини з метастазами у лімфовузли або печінку та «карциноїдний синдром».

Злоякісна меланома

Злоякісна меланома у хворих віком від 18 років при наявності високого ступеня ризику системного рецидиву (протягом 56 днів після операції), тобто при первинному або рецидивуючому залученні у процес лімфовузлів, як засіб ад’ювантної терапії при хірургічному лікуванні.

Гострокінцеві кондиломи

Гострокінцеві кондиломи, що захоплюють зовнішню поверхню статевих органів та періанальну ділянку, у пацієнтів віком від 18 років.

СНІД-асоційована саркома Капоші

СНІД-асоційована саркома Капоші у пацієнтів віком від 18 років. Імовірність відповіді на терапію Біофероном підвищується при відсутності у пацієнтів системних симптомів, при обмеженій лімфаденопатії і відносно інтактній імунній системі, з огляду на сумарну кількість CD4-клітин.

Протипоказання.

- Індивідуальна чутливість до препарату або його інгредієнтів, зазначених у розділі «Склад»

- захворювання серця в анамнезі, такі як неконтрольована застійна серцева недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, тяжкі аритмії;

- серйозні порушення функції нирок або печінки, включно з тими, що спричинені метастазами пухлин;

- епілепсія та/або порушення функції центральної нервової системи (ЦНС), див. розділ «Особливості застосування»

- хронічний гепатит з декомпенсованим цирозом печінки;

- хронічний гепатит у хворих, які одержують або недавно одержували імунодепресанти (за винятком короткочасного курсу кортикостероїдів);

- аутоімунний гепатит або аутоімунні захворювання в анамнезі, препарат протипоказаний реципієнтам трансплантованих органів, які отримують імунодепресанти;

- захворювання щитовидної залози, за винятком випадків, коли її функції контролюються загальноприйнятими засобами;

- комбінація Біоферону з телбівудином;

- тяжкі психічні захворювання в анамнезі, особливо тяжка депресія, суїцидальні настрої та спроби.

Комбіновану терапію інтерферон альфа-2b/рибавірин не слід застосовувати:

- при рівні креатиніну нижче 50 мл/хв.;

- вагітним жінкам або чоловікам, партнерки яких вагітні, - при наявності аутоімунного гепатиту.

Слід врахувати інформацію щодо безпеки рибавірину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При терапії Біофероном варто з обережністю призначати наркотичні, снотворні або седативні засоби. Взаємодія між Біофероном та іншими лікарськими засобами до кінця не оцінена. Також варто з обережністю застосовувати Біоферон у поєднанні з мієлодепресантами.

Інтерферони можуть впливати на процеси окисного метаболізму, що варто мати на увазі при одночасному застосуванні Біоферону з препаратами, які метаболізуються в організмі таким шляхом (наприклад, похідні ксантину - теофілін та амінофілін). При необхідності такої одночасної терапії з ксантинами необхідно відслідковувати вміст теофіліну в крові для того, щоб можна було за потреби відкоригувати його дозу.

У пацієнтів, які отримували інтерферон альфа, рідко спостерігалися легеневі інфільтрати, пневмоніт та пневмонія, іноді з летальним наслідком. Етіологія невідома, але негативні наслідки частіше спостерігалися у пацієнтів, які одночасно з інтерфероном альфа отримували Шо-сайко-то (sho-saiko-to) - китайський препарат на рослинній основі. Введення Біоферону з іншими хіміотерапевтичними засобами може збільшити ризик токсичності. Слід врахувати інформацію щодо безпеки рибавірину, якщо Біоферон застосовують у комбінації з рибавірином. Клінічні випробування, які досліджують комбінацію телбівудину з пегільованим інтерфероном альфа-2а, вказують на те, що ця комбінація асоціюється з більш високим ризиком розвитку периферичної нейропатії. Механізм виникнення невідомий. Крім того, оскільки безпека та ефективність такої комбінації для лікування хронічного гепатиту В не встановлені, застосування Біоферону поєднанні з телбівудином протипоказане.

Додаткова інформація з приводу одночасного застосування інтерферону альфа-2b та рибавірину міститься в інструкції про застосування рибавірину.

Особливості застосування.

Інтерферон альфа-2b може спричиняти або посилювати нейропсихіатричні, аутоімунні, ішемічні та інфекційні захворювання, які у деяких випадках можуть загрожувати життю хворого. Тому протягом терапії інтерфероном необхідне ретельне клінічне та лабораторне спостереження за пацієнтом. При тяжких станах або прогресуванні симптоматики застосування препарату необхідно припинити. У багатьох випадках, хоча і не завжди, після припинення застосування препарату симптоми зникають.

Застосування інтерферону альфа-2b може призводити до пригнічення кровотворення у кістковому мозку і тяжкої цитопенії, вкрай рідко можливий розвиток апластичної анемії, тому до початку та в процесі терапії рекомендується проводити аналіз вмісту формених елементів крові. Застосування препарату варто припинити при вмісті нейтрофілів нижче 0,5 × 109/л або при вмісті тромбоцитів нижче 25 × 109/л.

Побічні явища з боку центральної нервової системи (ЦНС)

При застосуванні інтерферону альфа-2b можливі серйозні ускладнення з боку центральної нервової системи, розвиток депресивних та суїцидальних станів. Ці явища можуть зберігатися після припинення терапії, переважно протягом 6-місячного періоду спостереження. У дітей, які одержували інтерферон альфа-2b у комбінації з рибавірином, такі ускладнення були частішими, ніж у дорослих (у тому числі протягом 6-місячного періоду після завершення терапії). Як і у дорослих пацієнтів, у дітей спостерігалися інші психічні побічні явища (депресія, емоційна лабільність та сонливість), а також інші реакції з боку центральної нервової системи, включаючи агресивну поведінку (часто спрямовану проти інших людей), біполярні розлади, манію, сплутаність свідомості та зміну психічного статусу. Необхідний ретельний нагляд за хворими з метою своєчасного виявлення таких побічних явищ. З появою таких явищ треба оцінити їхню небезпеку та необхідність відповідної терапії. При погіршенні психічної симптоматики або виявленні суїцидальних явищ застосування препарату варто припинити та призначити відповідне психіатричне лікування.

Застосування препарату психічно хворим або із психічними порушеннями в анамнезі

Якщо лікування інтерфероном альфа-2b вважається необхідним для дорослих пацієнтів із психічними захворюваннями або з їх наявністю в анамнезі, за такими пацієнтами слід уважно спостерігати для виявлення будь-яких симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми з’являються, лікар повинен зважати на їхню потенційну серйозність та обміркувати необхідність адекватного лікування (див. розділ «Протипоказання»).Застосування інтерферону альфа-2b протипоказане дітям із серйозними психічними захворюваннями або їх наявністю в анамнезі.

Пацієнти, із залежністю від наркотичних речовин

Під час лікування інтерфероном альфа у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С, які зловживають алкоголем, канабісом тощо, підвищується ризик розвитку психічних розладів або погіршення тих станів, що вже існували. Якщо пацієнту з такими характеристиками потрібне лікування інтерфероном альфа-2b, слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи звернення до спеціаліста з питань психічного здоров’я або до нарколога - для оцінки стану пацієнта, його лікування та подальшого моніторингу. За пацієнтом потрібно суворо наглядати як під час, так і після завершення лікування.

Застосування препарату хворим із хронічним гепатитом С та В

Інтерферон альфа-2b не слід застосовувати при декомпенсованих захворюваннях печінки, при аутоімунному гепатиті або аутоімунних захворюваннях в анамнезі. Препарат не слід застосовувати хворим, які одержують імунодепресивну терапію після проведеної трансплантації. Існують дані, що застосування інтерферону альфа-2b може погіршити перебіг захворювань печінки, спричинити жовтяницю, печінкову енцефалопатію, печінкову недостатність та мати летальний наслідок. З появою ознак печінкової недостатності застосування препарату варто припинити.

У хворих на хронічний гепатит В із порушеннями синтетичних процесів у печінці підвищений ризик розвитку клінічно декомпенсованих станів. У таких пацієнтів необхідно стежити за підвищенням активності сироваткової АЛТ, а також контролювати протромбіновий час, вміст лужної фосфатази, альбуміну та білірубіну. При призначенні таким хворим інтерферону необхідно зважити можливий ризик та порівняти його з потенційним позитивним ефектом для кожного хворого. Одночасна терапія інтерфероном альфа-2b з рибавірином протипоказана при серйозних порушеннях функції нирок через можливий розвиток гемолітичної анемії, а при помірно виражених порушеннях необхідний ретельний нагляд за хворими.

Діти: ріст та розвиток (хронічний гепатит C)

У ході курсу лікування інтерфероном (стандартного та пегільованого)/комбінованої з рибавірином терапії тривалістю до 48 тижнів серед пацієнтів віком від 3 до 17 років, звичайними явищами були втрата маси тіла та затримка росту. Дані стосовно більш тривалого лікування дітей, які проходили курс комбінованої терапії стандартним інтерфероном/ рибавірином, також свідчать про суттєві затримки росту (зменшення процентиля росту на > 15 процентилів порівняно з початковими показниками) у 21 % дітей, незважаючи на відсутність лікування більше 5 років.

Інформація про остаточний зріст 14 дорослих з цих дітей через 10-12 років після закінчення лікування інтерфероном альфа 2b вказала на те, що у 12 з них все ще спостерігався дефіцит росту відносно процентилів < 15.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі/ризику у дітей

Слід ретельно зважити очікувану користь від лікування порівняно з отриманими у ході клінічних досліджень даними щодо безпеки застосування дітям.

Ризик зниження остаточного зросту у дорослому віці слід оцінювати з урахуванням особливостей захворювання дитини та прогнозу відповіді на лікування:

- Слід взяти до уваги, що комбінована терапія спричиняє пригнічення росту, а оборотність цього процесу є сумнівною.

- Ступінь ризику слід оцінювати з огляду на симптоми прогресування захворювання (особливо фіброзу), супутні хвороби, які можуть негативно впливати на перебіг захворювання (наприклад, ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори відповіді (генотип та вірусне навантаження).

Як тільки це стає можливим, задля зменшення ризику пригнічення росту дитині після пубертатного стрибку росту слід пройти курс лікування. Немає даних про довготривалі ефекти щодо статевого дозрівання.

Реакції гіперчутливості

Гострі прояви реакцій гіперчутливості (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) при застосуванні інтерферону альфа-2b зустрічаються рідко. З появою таких реакцій необхідно негайно припинити терапію і вжити необхідних медичних заходів. Минуще висипання не є підставою для припинення терапії.

При розвитку порушень функції печінки у процесі лікування препаратом Біоферон необхідне спостерігати за станом пацієнта та припинити застосування препарату при прогресуванні симптомів.

Зміни функції печінки

У деяких випадках при застосуванні інтерферону альфа-2b відзначаються прояви гепатотоксичності.

За будь-яким пацієнтом, в якого під час лікування препаратом Біоферон розвивається порушення функції печінки, потрібно ретельно наглядати, а лікування слід припинити, якщо ознаки та симптоми зберігаються або прогресують. Біоферон збільшує ризик декомпенсації печінки та летального наслідку в пацієнтів з цирозом печінки. Ті пацієнти з хронічним гепатитом, у яких встановлено подовжений протромбіновий час або порушення інших показників згортання крові, повинні припинити лікування препаратом Біоферон. У пацієнтів, які отримували інтерферон альфа, спостерігалися летальні випадки в результаті гепатотоксичності. Побічні реакції середнього та тяжкого ступеня можуть вимагати зміни схеми дозування пацієнта. У деяких випадках може бути потрібне припинення лікування Біофероном. Хоча про такі випадки частіше повідомляли стосовно пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували інтерферон альфа, але вони також спостерігалися у пацієнтів з раком, які отримували інтерферон альфа.

Пірексія

Підвищення температури може бути пов’язане з грипоподібним синдромом, однак при цьому необхідно виключити інші можливі причини пропасниці, якщо лихоманка залишається.

Пацієнти з псоріазом та саркоїдозом

Оскільки застосування інтерферону альфа-2b може погіршити перебіг передіснуючих псоріазу та саркоїдозу у хворого, призначення таким хворим Біоферону рекомендується тільки в тому випадку, якщо потенційна користь виправдує потенційний ризик.

Пацієнти з наявними серцевими розладами

Біоферон варто призначати з обережністю при наявності серцево-судинних захворювань в анамнезі. Потрібен постійний нагляд за дорослими пацієнтами з анамнестичними або клінічними даними про застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, аритмію (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні інтерферону альфа-2b можливі явища з боку серцево-судинної системи, включаючи гіпотензію, аритмію або тахікардію (більше 150 ударів/хв). Зрідка повідомляли про кардіоміопатію, інфаркт міокарда. У деяких випадках ці явища виникають у хворих і у разі відсутності серцево-судинних патологій в анамнезі. Відомі випадки кардіоміопатії при лікуванні СНІД-асоційованої саркоми Капоші у хворих, які отримували рекомбінантний інтерферон альфа-2b. Протягом 2 днів після введення інтерферону альфа-2b можливий розвиток гіпотензії, що може потребувати відповідної підтримуючої терапії, включаючи інфузіонну терапію для підтримування об’єму крові. Зрідка відзначають випадки суправентрикулярної аритмії, імовірніше, пов’язані з передіснуючою патологією та попереднім застосуванням кардіотоксичних агентів. При розвитку цих явищ може бути потрібне коригування дози або застосування специфічної терапії, або припинення терапії.

Гіпотензія

Під час лікування препаратом Біоферон може здатна виникнути гіпотензія, яка може потребувати підтримуючого лікування, включаючи інфузійну терапію для підтримання внутрішньосудинного об’єму.

Потреба в належній гідратації

У деяких пацієнтів, які отримували інтерферон альфа 2b, спостерігалася гіпотензія внаслідок зневоднення. Необхідно підтримувати належну гідратацію. У разі гіпотонії необхідна інфузійна терапія.

Пацієнти з тяжкими захворюваннями

Біоферон варто призначати з обережністю хворим з тяжкими захворюваннями, такими як захворювання легень в анамнезі (наприклад, із хронічними обструктивними захворюваннями легень), а також цукровий діабет з ризиком розвитку кетоацидозу. Варто проявляти обережність при призначенні інтерферону альфа-2b хворим із порушеннями згортання крові (тромбофлебіт, емболія легень) та у виражених мієлодепресивних станах.

Легеневі патології

Рідко застосування інтерферону альфа-2b супроводжується появою інфільтратів у легенях, розвитком пневмоніту та пневмонії, іноді з летальним наслідком. Причини таких ускладнень залишаються нез'ясованими. Але зазначені прояви спостерігалися частіше у пацієнтів з хронічним гепатитом С, онкологічними захворюваннями та у хворих, які приймали Шо-сайко-то (sho-saiko-to) (китайський препарат на рослинній основі) одночасно з інтерфероном альфа (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). З появою кашлю, порушень дихання, підвищенні температури або будь-яких інших симптомів порушення дихання хворим необхідно виконати рентгенографію грудної клітки. За хворими, у який виявлено інфільтрати у легенях або інші порушення функції легень, за хворими необхідно встановити ретельний нагляд. При необхідності інтерферон альфа-2b відмінити.

Швидке припинення введення інтерферону альфа та лікування кортикостероїдами, вірогідно, призводило до швидкого усунення побічних явищ у легенях.

Аутоантитіла та аутоімунні зміни

При лікуванні інтерфероном альфа-2b можливий розвиток аутоімунних станів. Пацієнти, які схильні до розвитку аутоімунних змін, можуть мати високий ризик; однак у цих випадках не повідомлялося про зниження біологічної активності інтерферону. У таких випадках необхідний ретельний нагляд за хворими та оцінка співвідношення ризик/користь щодо продовження лікування інтерфероном.

Повідомлялося про випадки синдрому Фогта - Коянаги - Харада (ФКХ) (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)) серед пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували інтерферон альфа. Цей синдром є грануломатозним запальним розладом, що вражає очі, органи слуху, мозкові оболонки та шкіру. При підозрі на ФКХ необхідно припинити противірусне лікування та оцінити необхідність терапії кортикостероїдами.

Порушення вуглеводного обміну

Рідко у пацієнтів, які отримували ін’єкцію рекомбінантного інтерферону альфа 2b, спостерігався цукровий діабет та гіперглікемія. Пацієнтам з симптомами потрібно контролювати рівень глюкози в крові та проводити відповідне спостереження. Хворим на цукровий діабет може бути потрібне коригування протидіабетичної дієти.

Гіпертригліцеридемія

У пацієнтів, які отримували інтерферон, спостерігався високий рівень тригліцеридів, що необхідно лікувати в клінічних умовах. У деяких випадках при застосуванні інтерферонів можливе підвищення вмісту тригліцеридів, що, у свою чергу, може призвести до панкреатиту. При тривалому утриманні показника тригліцеридів на рівні > 1000 мг/дл і наявності симптомів панкреатиту (біль у животі, нудота, блювання) застосування Біоферону варто припинити.

Захворювання щитовидної залози

Рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b можливий розвиток аномалій щитовидної залози (гіпо- або гіпертиреоз), при цьому механізм такого явища залишається невідомим. При наявності порушень функції щитовидної залози, що не вдається контролювати за допомогою препаратів, призначення Біоферону не показане. Перед призначенням препарату необхідно перевірити вміст ТТГ в крові. З появою дисфункцій щитовидної залози у процесі терапії необхідно провести відповідні дослідження і призначити лікування. Якщо функцію щитовидної залози нормалізувати не вдається, застосування препарату варто припинити. При цьому у деяких випадках такі порушення функцій щитовидної залози не минають при відміні Біоферону.

Мієлосупресія

Лікування інтерфероном альфа 2b викликає мієлосупресію, що призводить до тяжкої цитопенії, включно з менш частими випадками виникнення апластичної анемії. Перед початком лікування рекомендується проводити повний аналіз крові та регулярний контроль під час лікування. Лікування препаратом Біоферон необхідно припинити пацієнтам зі зниженням кількості нейтрофілів (< 0,5 × 109 /л) або тромбоцитів (< 25 × 109 /л).

Розлади зору

Лікування інтерфероном альфа 2b або іншим інтерфероном альфа може призводити до появи або посилення таких явищ, як погіршення або втрата зору, ретинопатія, включно з макулярним набряком, тромбозом вен або артерій сітківки, крововиливи у сітківку, поява «ватяних плям» на сітківці, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва. Перед призначенням інтерферону альфа-2b необхідне проведення офтальмологічного дослідження. При наявності патології (наприклад діабетичної або гіпертонічної ретинопатії) необхідне проведення періодичних офтальмологічних досліджень у процесі терапії, а при розвитку офтальмологічної симптоматики або погіршенні попередніх станів застосування препарату варто припинити.

Порушення свідомості та енцефалопатія

У деяких пацієнтів спостерігалася психічна скутість, значуща сплутаність свідомості та кома, включаючи випадки енцефалопатії, особливо у пацієнтів літнього віку, які отримували високі дози. Загалом ці явища оборотні, хоча в деяких випадках для відновлення може бути потрібно до трьох тижнів. Вкрай рідко застосування інтерферону альфа-2b може супроводжуватися судомними нападами.

Відторгнення трансплантованих нирок і печінки

Попередні дані показують, що терапія інтерфероном альфа може бути пов'язана зі збільшенням частоти відторгнення трансплантата нирки. Також повідомлено про відторгнення трансплантованої печінки.

Хронічний гепатит С.

Лікування в комбінації з рибавірином.

Для того, щоб визначити, чи потрібна підтвердна біопсія печінки, перед початком лікування інтерфероном альфа та рибавірином необхідне узгодження з чинними протоколами лікування. Деякі пацієнти з генотипами 2 і 3 можуть почати лікування без гістологічного підтвердження.

Монотерапія.

У дорослих, які отримували інтерферон альфа-2b, були виявлені рідкісні випадки розвитку змін щитовидної залози, такі як гіпотиреоз та гіпертиреоз. У клінічних дослідженнях щодо інтерферону альфа-2b у 2,8 % пацієнтів розвивалися порушення роботи щитовидної залози (див. «Захворювання щитовидної залози» розділу «Особливості застосування»).

Додаткове спостереження за щитовидною залозою, особливо у дітей

Приблизно у 12 % дітей, які отримували комбінацію інтерферону альфа 2b та рибавірину, спостерігався підвищений рівень ТТГ. Ще в 4 % продемонстровано тимчасове зниження до нормальних рівнів. Перед початком лікування Біофероном необхідно оцінити та за необхідності лікувати рівень ТТГ, а також будь-які зміни щитовидної залози. Лікування можна розпочати, якщо рівень ТТГ можна підтримувати в межах норми за допомогою ліків. Педіатричних пацієнтів необхідно обстежувати кожні 3 місяці у разі виявлення ознак дисфункції щитовидної залози.

Пацієнти з коінфекцією, спричиненою вірусом гепатиту С/вірусом гепатиту В (ВГС/ВГВ)

На фоні застосування інтерферону альфа повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В (деякі - з тяжкими наслідками) у пацієнтів, коінфікованих вірусом ВГС та ВГВ. Частота зазначеного явища реактивації, вірогідно, низька. Перед початком лікування гепатиту С за допомогою Біоферону всі пацієнти повинні пройти скринінг на наявність гепатиту В. Слід припинити лікування пацієнтів, у яких з’являються ознаки або симптоми печінкової недостатності. Пацієнти з хронічним гепатитом В з ознаками зниження функцій печінки можуть демонструвати високий ризик клінічної декомпенсації у разі підвищення рівня амінотрансферази під час лікування Біофероном. За станом цих пацієнтів, якщо значення АЛТ під час лікування Біофероном підвищуються через хронічний гепатит В, слід проводити ретельне спостереження, включаючи суворий моніторинг клінічних симптомів та аналізи функції печінки на рівень АЛТ, протромбінового часу, лужної фосфатази, альбуміну та білірубіну. Перед зазначеним лікуванням Біофероном у цих пацієнтів необхідно оцінити потенційні ризики щодо очікуваної користі від лікування. Комбіноване лікування Біофероном з рибавірином асоціювалося з гемолітичною анемією. Комбіноване лікування Біофероном з рибавірином не рекомендується пацієнтам із серйозними ураженнями нирок, і його слід з обережністю призначати пацієнтам з помірним ураженням нирок.

Застосування препарату для хворих на СНІД

У хворих, коінфікованих ВІЛ та гепатитом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Тому призначати їм додатково інтерферон альфа-2b з рибавірином варто з обережністю (слід врахувати інформацію щодо безпеки рибавірину). У коінфікованих пацієнтів із цирозом печінки, які отримують АРТ, високий ризик розвитку печінкової недостатності та летального наслідку. Одночасне застосування інтерферону альфа-2b та зидовудину може виявляти синергічний ефект щодо розвитку нейтропенії. При призначенні Біоферону рекомендується ретельно стежити за формулою крові у хворих із мієлосупресією та у хворих, які отримують мієлодепресанти.

Супутня хіміотерапія

Застосування інтерферону альфа-2b з хіміотерапевтичними препаратами (наприклад, Ara-C, циклофосфамід, доксорубіцин, тенипозид) може призводити до підвищення сумарної токсичності, до тяжких і навіть летальних випадків. При цьому підсилюються такі серйозні побічні явища, що становлять загрозу для життя чи призводять до летальних наслідків, як запалення слизової оболонки, діарея, нейтропенія, ниркова недостатність, порушення електролітного балансу. При одночасній терапії необхідно відкоригувати дозу Біоферону та супутніх хіміопрепаратів у зв’язку з ризиком підвищення токсичності. При застосуванні інтерферону альфа-2b з гідроксисечовиною може збільшитися частота та серйозність васкуліту шкіри.

Захворювання зубів та періодонту

Існують дані, що у хворих, які одержують одночасну терапію інтерфероном альфа-2b та рибавірином, відзначаються стоматологічні та парадонтологічні захворювання, що може призводити до втрати зубів. Сухість у роті, що виникає при тривалому застосуванні Біоферону та рибавірину, негативно впливає на стан зубів та слизової оболонки ротової порожнини. Рекомендується ретельно чистити зуби двічі на добу та регулярно обстежуватись у стоматолога. У деяких випадках як побічне явище при лікуванні інтерфероном з рибавірином виникає блювання. У випадку епізодів блювання необхідно ретельно полоскати ротову порожнину.

Грипоподібні реакції та інші системні ефекти

Ці побічні явища виникають найбільш часто (у 90 % пацієнтів), як правило, під час застосування перших доз. Пірексія зазвичай пов’язана з грипоподібним синдромом; однак якщо лихоманка зберігається, слід усунути інші причини. Втрата маси тіла також спостерігалася під час перших доз інтерферону. М’язові судоми та проблеми з опорно-руховим апаратом спостерігаються приблизно в 45 % пацієнтів.

Нейросенсорні розлади

Повідомлялося про зміни смаку, зору, слуху та запаху, що не вимагало переривання лікування.

Вплив препарату на лабораторні показники

Перед призначенням Біоферону та періодично в процесі терапії необхідно контролювати стандартні гематологічні показники, а також показники біохімії крові, включаючи електролітний баланс, ферменти печінки, сироваткові білки, білірубін та креатинін у сироватці крові.

При лікуванні хворих з гепатитом В та С рекомендується проводити дослідження на 1, 2, 4, 8, 12 та 16-й тижні лікування, а надалі - раз у два місяці. При збільшенні активності сироваткової аланінтрансамінази в два рази порівняно з початковим рівнем терапію Біофероном можна продовжувати при відсутності симптомів, що свідчать про порушення функції печінки. При цьому необхідно також проводити інші дослідження, включно з визначенням протромбінового часу, активності лужної фосфатази, вмісту альбуміну та білірубіну (раз на два тижні). При наявності попередньо існуючих захворювань серцево-судинної системи, а також у разі тяжких онкологічних захворювань необхідно проводити електрокардіографічне дослідження до початку лікування та у процесі лікування.

При безпосередньому введенні інтерферону альфа-2b у зону ураження можливі помірна лейкопенія та підвищення рівня активності печінкових ферментів, тому рекомендовано відстежувати значення цих показників. При наявності клінічних показань необхідне проведення рентгенографії грудної клітки. При лікуванні хворих зі злоякісною меланомою необхідно стежити за формулою крові та відслідковувати активність ферментів печінки (щотижня на етапі індукційної терапії та щомісяця при проведенні підтримуючої терапії). При підвищенні показників АЛТ необхідно контролювати функції печінки: АЛТ, протромбіновий час, лужну фосфатазу, альбумін та білірубін кожні два тижні.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

У Біоферону не було виявлено канцерогенних властивостей. Відомо, що інтерферон може знижувати фертильність. Так, інтерферон альфа впливає на менструальний цикл. У жінок, які одержували лейкоцитарний інтерферон, було відзначено зниження вмісту естрадіолу та прогестерону в сироватці крові. Тому при застосуванні Біоферону жінкам рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції. Біоферон варто з обережністю застосовувати фертильним чоловікам.

У дослідженнях інтерферону альфа-2b не було виявлено мутагенних властивостей.

Застосування пацієнтам віком від 65 років

Біоферон таким пацієнтам слід застосовувати з обережністю з огляду на зниження функції печінки і нирок, зменшення ефективності кровотворення, а також наявність супутніх захворювань і супутньої терапії. Ризик побічний реакцій особливо високий при порушенні функції нирок, оскільки Біоферон виводиться головним чином нирками. Застосування Біоферону пацієнтам віком від 65 років вимагає контролю стану функції нирок, при необхідності слід коригувати дозу з урахуванням симптоматики і результатів лабораторних досліджень.

Альбумін людини

Препарат містить у своєму складі альбумін людини. Оскільки при виробництві препарату здійснюється ретельний скринінг донорської крові, ризик передачі вірусних захворювань вкрай незначний. Ризик передачі збудника захворювання Крейцфельда - Якоба також оцінюється як вкрай низький. Випадків передачі вірусних інфекцій при застосуванні препарату Біоферон зареєстровано не було.

Інформація для пацієнтів

Пацієнтів варто попередити про таке:

- у разі появи симптомів, що вказують на тяжкі побічні реакції, варто звернутися за медичною допомогою. До тяжких побічних реакцій належать - депресивний стан (спроби самогубства), явища з боку серцево-судинної системи, погіршання або втрата зору, що свідчить про офтальмологічну токсичність, панкреатит або коліт (супроводжуються сильним болем у шлунку), цитопенія (при якій відзначають персистуючу пропасницю, крововиливи, порушення дихання);

- деякі побічні реакції (підвищена втомлюваність, зниження концентрації уваги) можуть впливати на здатність виконувати певні види діяльності;

- застосування Біоферону у поєднанні з рибавірином пов’язано з підвищеним ризиком порушення розвитку плода, отже, жінкам та чоловікам слід використовувати протизаплідні засоби при протягом курсу терапії та впродовж 6 місяців після завершення лікування;

- на початку терапії не можна допускати зневоднення організму. При розвитку грипоподібних симптомів варто використовувати антипіретики.

Інформація щодо сполук натрію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції. Повідомлялося про зниження рівня естрадіолу та прогестерону у сироватці крові у жінок, які отримували лейкоцитарний інтерферон людини. Біоферон слід з обережністю застосовувати фертильним чоловікам. Застосування ефективних методів контрацепції рекомендується чоловікам, які перебувають на лікуванні інтерфероном альфа, а також їхнім партнеркам - жінкам репродуктивного віку.

Застосування у період вагітності. Категорія С(відповідно до рекомендацій FDA: дослідження на тваринах показали тератогенний або ембріотоксичний вплив лікарських засобів на плід, але контрольовані дослідження за участю людей не проводили)

В експериментальних дослідженнях на тваринах було показано, що інтерферон альфа-2b рекомбінантний при введенні сприяє індукції викиднів у вагітних мавп у дозах 18 та 30 млн МО/кг (що еквівалентно дозі для людини в 5 та 10 млн МО/кг, як зразок - поверхня тіла дорослої людини масою 60 кг). Адекватних досліджень у контрольованих умовах за участю вагітних жінок не проводили. Проте Біоферон у період вагітності можна застосовувати, тільки якщо потенційна користь від такого лікування виправдовує потенційний ризик для плода.

Застосування у період вагітності. Категорія Х(відповідно до рекомендацій FDA: дослідження на тваринах і людях виявили очевидну небезпеку для плода, пов’язану з високим ризиком розвитку вроджених аномалій або стійких уражень плода)

Цей пункт застосовується тільки для комбінованої терапії з рибавірином (слід врахувати інформацію щодо безпеки застосування рибавірину). Рибавірин чинить тератогенну дію, тому комбінована терапія інтерфероном альфа-2b та рибавірином при вагітності не допускається.

Застосування жінкам, які годують груддю

Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко жінок. У дослідженнях на мишах наявність інтерферону альфа-2b у молоці при його ін'єкційному надходженні в організм була доведена. Отже, у разі, якщо застосування інтерферону жінкам, які годують груддю, вкрай необхідне, то годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При застосуванні препарату Біоферон можливий розвиток втоми та сонливості. Тому особам, які приймають цей препарат, варто утриматися від керування автотранспортом та роботи з механізмами з підвищеною небезпекою.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначати підшкірно, внутрішньом’язово і внутрішньовенно. Розчинник - вода для ін’єкцій. При розчиненні необхідно змішувати порошок з водою, обережно обертаючи флакон, не струшуючи.

Після розчинення флакон з розчином Біоферону треба використати протягом двох годин, якщо препарат зберігається при кімнатній температурі, або протягом 24 годин - при зберіганні препарату в холодильнику. Препарат не містить стабілізаторів, тому не слід вилучати з флакона більше однієї дози, щоб запобігти інфікуванню препарату. Невикористаний залишок розчину викидати!

Внутрішньом’язове, підшкірне введення і введення у зону ураження

Вміст флакона розчиняти в 1 мл води для ін’єкцій. Набирати у шприц необхідну дозу препарату. У розчині не повинно міститися часточок нерозчиненого матеріалу.

Внутрішньовенна інфузія

Розчин для інфузії готується безпосередньо перед використанням. Вміст флакона розчиняти в 1 мл води для ін’єкцій, погойдуючи флакон до повного розчинення порошку. Необхідну кількість розчину додати до 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду для інфузії. Кінцева концентрація інтерферону альфа-2b в розчині для введення повинна бути не нижче 10 млн МО/100 мл.

Хронічний гепатит В

Для дорослих: рекомендована доза інтерферону альфа-2b для лікування хронічного гепатиту В становить 30-35 млн МО на тиждень при підшкірному або внутрішньом’язовому введенні (або по 5 млн МО щодня, або по 10 млн МО три рази на тиждень) протягом 4 місяців.

Для дітей віком від 1 року рекомендована доза інтерферону альфа-2b для лікування хронічного гепатиту В становить 3 млн МО/м2 три рази на тиждень протягом першого тижня, з підвищенням до 6 млн МО/м2 три рази на тиждень (максимум 10 млн МО три рази на тиждень) при підшкірному введенні протягом 16-24 тижнів.

Коригування дози.З появою виражених побічних реакцій або порушень лабораторних показників у процесі терапії препаратом Біоферон дозу препарату необхідно зменшити на 50% або тимчасово припинити застосування препарату до зникнення побічних явищ. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто відмінити.

При наявності гематологічних порушень дозу препарату варто зменшити на 50 % у таких випадках: при сумарному вмісті лейкоцитів менше 1,5 × 109/л, при вмісті гранулоцитів менше 0,75 × 109/л або при вмісті тромбоцитів менше 50 × 109/л. Застосування препарату варто припинити при сумарному вмісті лейкоцитів менше 1,0 × 109/л, при вмісті гранулоцитів менше 0,5 × 109/л або при вмісті тромбоцитів н менше 25 × 109/л. Після нормалізації гематологічних показників терапію Біофероном можна продовжити в тій же дозі, як і на початку лікування. Якщо після застосування препарату протягом 3-4 місяців при максимальній дозі, яку пацієнт добре переносить, поліпшення (за даними визначення ДНК HBV у сироватці крові) не настає, Біоферон варто відмінити.

Застосування препарату Біоферон призводить до вірусної ремісії (відсутність HbeAg у сироватці крові) і нормалізації рівня сироваткової АЛТ.

Перед початком лікування Біофероном рекомендується провести біопсію печінки, щоб з'ясувати ступінь її враження. Необхідно також з’ясувати наявність/відсутність компенсованого захворювання печінки. Клінічні ознаки стану компенсації:

- відсутність енцефалопатії, варикозних кровотеч, асциту та інших клінічних ознак декомпенсації;

- нормальний рівень білірубіну;

- стабільний рівень альбуміну у межах норми;

- подовження протромбінового часу не більше ніж на 3 секунди у дорослих, у дітей - не більше ніж на 2 секунди;

- вміст лейкоцитів не менше 4000/мм3;

- вміст тромбоцитів не менше 100 тис/мм3 у дорослих і не менше 150 тис/мм3 у дітей.

Інтерферон альфа-2b не варто застосовувати при хронічному гепатиті, який не є вірусним гепатитом В або С.

Перед початком лікування Біофероном варто провести повний аналіз крові з визначенням рівня тромбоцитів для того, щоб згодом можна було відслідковувати токсичність препарату у процесі лікування. Надалі такі аналізи повторюють через 1, 2, 4, 8, 12 та 16 тижнів. У ці ж терміни проводять функціональні печінкові проби (сироваткова АЛТ, альбумін та білірубін). HbeAg, HbsAg та АЛТ варто визначати після завершення терапії та через 3 і 6 місяців, оскільки вірусологічна відповідь у хворих може спостерігатися через 6 місяців після завершення лікування.

Хронічний гепатит С

Дорослим Біоферон вводити підшкірно або внутрішньом’язово, доза - 3 млн МО три рази на тиждень як засіб монотерапії або у поєднанні з рибавірином. При гарній переносимості препарату і при нормалізації через 16 тижнів після початку лікування АЛТ терапію слід продовжувати по тій же схемі до 18-24 місяців.

Якщо через 16 тижнів після початку лікування нормалізації АЛТ не відбувається, вірогідність отримання позитивної відповіді при подальшому продовженні терапії досить низька. У таких випадках подальше застосування препарату Біоферон недоцільно.

Дітям віком від 3 років Біоферон вводять підшкірно у дозі 3 млн МО/м2 три рази на тиждень у поєднанні з рибавірином у капсулах або в розчині для перорального застосування (добову дозу рибавірину розділити на 2 частини, приймати вранці та ввечері під час їди).

Дорослим при рецидиві Біоферон застосовують у поєднанні з рибавірином протягом 6 місяців.

Хворі, які раніше не одержували лікування:

У дорослих ефективність Біоферону підвищується при його одночасному застосуванні з рибавірином. Монотерапію Біофероном слід застосовувати при непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до нього. Комбінована терапія (Біоферон та рибавірин) рекомендується протягом як мінімум 6 місяців. Для пацієнтів з першим генотипом і при значному вірусному навантаженні до початку лікування у разі, якщо через 6 місяців лікування одержано негативний результат РНК HCV, лікування продовжують ще на 6 місяців (тобто сумарна тривалість лікування становить 1 рік). При вирішенні питання про продовження терапії до 12 місяців варто також враховувати інші негативні прогностичні фактори (вік понад 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

При застосуванні Біоферону як засобу монотерапії питання про оптимальну тривалість остаточно не вирішене, рекомендується проводити терапію протягом 12-18 місяців. Через 3-4 місяці від початку лікування рекомендується провести визначення РНК HCV та при негативному результаті лікування рекомендується продовжувати.

Дітям, для дітей, які раніше не одержували Біоферон для лікування хронічного гепатиту С, рекомендується таке застосування (у поєднанні з рибавірином):

- генотип 1: тривалість рекомендованого лікування - 1 рік. При відсутності вірусологічної відповіді через три місяці від початку терапії подальше продовження такого лікування недоцільне (негативний прогноз становить 96 %). Вірусологічну відповідь визначають як відсутність РНК HCV через 3 місяці від початку терапії;

- генотип 2/3: тривалість рекомендованого лікування - 6 місяців.

Кількість хворих, у яких через 1 рік проведеного лікування і півроку наступного спостереження РНК вірусу не виявляється, становить 36 % у випадку генотипу 1 та 81 % у випадку генотипів 2/3/4.

Коригування дози.З появою виражених побічних реакцій у процесі терапії Біофероном дозу препарату необхідно зменшити на 50 % або тимчасово припинити його застосування до припинення побічних явищ. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто відмінити.

Для підтвердження діагнозу хронічного гепатиту слід проводити біопсію печінки, а також тестування щодо виявлення антитіл до HCV. Інтерферон альфа-2b не варто застосовувати при хронічному гепатиті невірусної етіології, наприклад при аутоімунному гепатиті. Перед початком лікування необхідно переконатися в тому, що ураження печінки має компенсований характер. Для того щоб почати лікування Біофероном, хворий з хронічним гепатитом С повинен задовольняти такі критерії:

- відсутність енцефалопатії, варикозних кровотеч, асциту та інших клінічних ознак декомпенсації;

- вміст білірубіну не перевищує 2 мг/дл;

- стабільний вміст альбуміну у межах норми;

- подовження протромбінового часу не більше, ніж на 3 секунди;

- вміст лейкоцитів не менше 3000/мм3;

- вміст тромбоцитів не менше 70 тис/мм3.

- нормальний або близький до нормального рівень креатиніну в сироватці крові.

Перед початком лікування Біофероном варто провести повний аналіз крові з визначенням тромбоцитів для того, щоб можна було відслідковувати токсичність препарату в процесі лікування. Такі аналізи слід повторювати через 1 і 2 тижні після початку терапії, далі - один раз на місяць. Приблизно раз на три місяці потрібно досліджувати активність сироваткової АЛТ, щоб оцінити характер відповіді на проведену терапію.

При наявності аномалій щитовидної залози препарат Біоферон можна призначати, якщо комплекс застосовуваних ліків дає змогу підтримувати на рівні норми вміст ТТГ. Вміст ТТГ повинен бути у межах норми до моменту початку терапії, повторне тестування вмісту ТТГ необхідно проводити через 3 та 6 місяців.

Волосоклітинний лейкоз

Рекомендована доза - 2 млн МО/м2 три рази на тиждень внутрішньом’язово або підшкірно протягом 6 місяців для пацієнтів з або без спленектомії. При вмісті тромбоцитів менше 50x109/л препарат не слід вводити внутрішньом’язово. У більшості хворих нормалізація одного або декількох гематологічних показників досягається через 1-2 місяці після початку застосування препарату. Для нормалізації за трьома гематологічними показниками (гранулоцити, тромбоцити та гемоглобін) може бути потрібно шість і більше місяців.

Коригування дози.З появою виражених побічних реакцій у процесі терапії Біофероном дозу препарату необхідно зменшити на 50 % або тимчасово припинити застосування до зниження побічних явищ. Потім введення препарату можна продовжити у дозі, що становить 50 % (1 млн МО/м2) від початкової. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто відмінити. Терапію Біофероном припиняють, якщо після 6 місяців застосування не спостерігається ніякої відповіді на препарат.

Хронічний мієлоїдний лейкоз

Рекомендована доза - 4-5 млн МО/м2 підшкірно щодня. У ряді випадків ефективність лікування підвищується при одночасній терапії Біофероном, доза - 5 млн МО/м2 1 раз на добу підшкірно), та цитарабіном (Ara-C) у дозі 20 мг/м2 підшкірно десять днів на місяць при максимальній добовій дозі 40 мг. Після нормалізації вмісту лейкоцитів для підтримки стану гематологічної ремісії потрібно застосовувати максимальну переносиму дозу Біоферону (4-5 млн МО/м2 1 раз на день підшкірно). Якщо протягом 8-12 тижнів не досягається хоча б часткова гематологічна ремісія, застосування препарату варто припинити.

У більшості хворих після такого лікування відзначається виражена гематологічна та цитогенетична відповідь. Відповідь вважається значною при зниженні кількості Ph+ клітин у кістковому мозку нижче 34 %. Незначною вважається відповідь при кількості Ph+ клітин від 34% до 90 %.

Множинна мієлома

У хворих, які досягли стадії плато (більш ніж на 50 % зниження вмісту мієломного білка), після початкової індукційної хіміотерапії проводиться підтримуюча терапія Біофероном у дозі 3 млн МО/м2 три рази на тиждень підшкірно.

Фолікулярна лімфома

Рекомендована доза - 5 млн МО підшкірно три рази на тиждень протягом 18 місяців у поєднанні з курсом хіміотерапії препаратами антрациклінового ряду.

Коригування дози:

- при додаванні інтерферону альфа до схеми комбінованої терапії дозу мієлосупресантів зменшують на 25 % порівняно з повною дозою, передбаченою схемою СНОР, а тривалість циклу терапії збільшують на 33 % (наприклад, з 21 до 28 днів);

- при зменшенні кількості нейтрофілів нижче 1500/мм3 або кількості тромбоцитів нижче 75000/мм3 проведення чергового циклу хіміотерапії відкладають;

- при п'ятикратному перевищенні верхньої межі норми активності сироваткової АСТ або при збільшенні вмісту сироваткового креатиніну до понад 2,0 мг/дл застосування Біоферону варто припинити;

- застосування Біоферону варто припинити, якщо вміст нейтрофілів нижче 1000/мм3 або вміст тромбоцитів нижче 50000/мм3;

- якщо кількість нейтрофілів вище 1000/мм3, але нижче 1,5 × 109/л, дозу Біоферону варто знизити на 50 % (2,5 млн МО три рази на тиждень). Дозу Біоферону можна знову підвищити до початкової (5 млн МО три рази на тиждень) тільки після того, як кількість нейтрофілів стане вище 1,5 × 109/л.

Карциноїдні пухлини

Початкова доза - 5 млн МО (від 3 до 9 млн МО) три рази на тиждень підшкірно. При прогресуючому захворюванні дозу можна підвищити до 5 млн МО/добу. На час операції та у післяопераційний період застосування Біоферону слід припинити. Терапію можна проводити поки зберігається клінічна відповідь на інтерферон альфа-2b.

Злоякісна меланома

Для індукційної терапії препарат Біоферон застосовують у дозі 20 млн МО/м2 п’ять разів на тиждень внутрішньовенно протягом 4 тижнів. Препарат вводять інфузійно після розчинення в ізотонічному розчині хлористого натрію протягом 20 хвилин.

Для підтримуючої терапії рекомендована доза становить 10 млн МО/м2 підшкірно три рази на тиждень протягом 48 тижнів.

При розвитку тяжких побічних явищ, особливо при зменшенні кількості гранулоцитів (<500/мм3) або при підвищенні активності сироваткової аланінтрансамінази понад п'ятикратну верхню межу норми, варто тимчасово припинити застосування препарату до зникнення побічних явищ. Після цього препарат призначають у дозі, зменшеній на 50 %. Якщо непереносимість препарату зберігається і після такого зниження дози, а також у випадках, коли кількість гранулоцитів зменшується нижче рівня 250/мм3 або ж рівень сироваткової АЛТ/АСТ десятикратно перевищує верхню межу норми, препарат варто відмінити.

Гострокінцева кондилома (Condilloma acuminatum)

Препарат вводити місцево у зону ураження. Рекомендована доза - 1 млн МО на одну кондилому (не більше 5 кондилом за один курс лікування). Введення здійснюється в зону кондиломи три рази на тиждень, в дні, що чергуються, протягом 3 тижнів. Додатковий курс може бути проведений на 12-16 тижні.

Коригувати дозу не потрібно.

Методика введення.Для введення використовувати туберкуліновий шприц з голкою 25-30 калібру. Препарат вводити по направленню до центру основи кондиломи і майже паралельно до площини шкіри (приблизно так само, як і при виконанні туберкулінової проби). У такий спосіб інтерферон надходить у серцевину зони ураження та інфільтрує його, спричиняючи місцеву реакцію. Необхідно стежити за тим, щоб препарат не був введений у занадто глибокі шари. Препарат не слід вводити підшкірно, нижче основи кондиломи. Однак недостатньо глибоке введення призведе до того, що інфільтруватися буде лише ороговілий шар, а не серцевина кондиломи в шарі дерми.

Саркома Капоші, асоційована зі СНІД

Рекомендована доза Біоферону - 30 млн МО/м2 три рази на тиждень підшкірно або внутрішньовенно до досягнення максимальної відповіді протягом 16 тижнів. Нерідко при проведенні терапії доводиться знижувати дозу.

Коригування дози:

- при розвитку серйозних побічних реакцій терапію призупинити або дозу Біоферону знизити на 50 %;

- після припинення побічних реакцій можна продовжити застосування препарату у зниженій дозі;

- при поновленні побічних реакцій при зниженій дозі препарат варто відмінити.

Діти

Безпека та ефективність застосування інтерферону альфа-2b дітям не встановлені, за винятком таких випадків:

- при хронічному гепатиті В безпека та ефективність встановлені для лікування хворих віком 1-17 років (див. розділи «Показання» та «Спосіб застосування та дози»). Безпека та ефективність інтерферону альфа-2b для дітей з хронічним гепатитом В віком до 1 року не встановлені;

- Біоферон у поєднанні з рибавірином показаний для лікування дітей віком від 3 років із хронічним гепатитом С за умови, що ураження печінки має компенсований характер, раніше такої терапії не проводили, а в сироватці крові виявляється РНК HCV.

Передозування.

Наявна обмежена інформація про випадки передозування інтерфероном альфа-2b. Як правило, первинні ефекти такого передозування цілком схожі з ефектами, що спостерігаються при застосуванні терапевтичних доз препарату. Так, описані такі симптоми передозування як порушення ферментів печінки, ниркова недостатність, крововиливи, інфаркт міокарда. При заковтуванні інтерферону альфа-2b токсичних ефектів не спостерігають, оскільки інтерферон практично не надходить у кровотік при пероральному прийомі.

Специфічного антидоту на випадок передозування інтерферону альфа-2b не існує. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз у разі передозування інтерферону альфа-2b малоефективні.

Лікування - симптоматичне.

Побічні реакції.

Більшість побічних реакцій, за винятком грипоподібного синдрому (проявляється у вигляді пропасниці, втоми, головного болю, міалгії) є дозозалежними. Зазвичай вони мають слабковиражений або помірний характер при дозах нижче 10 млн МО на день.

Зниження артеріального тиску часто виникає при системному застосуванні, але рідко супроводжується суб’єктивними симптомами; артеріальна гіпотензія може виникнути під час застосування лікарського засобу або протягом двох днів після лікування, що іноді потребує застосування підтримуючої терапії, включаючи інфузійну, для підтримання об’єму циркулюючої крові. Інколи виникає гіпертензія, вона, як правило, слабковиражена та минуща.

При терапії інтерфероном альфа-2b можуть утворюватись нейтралізуючі антитіла (слід врахувати інформацію щодо безпеки рибавірину стосовно непередбачуваних ефектів на фоні комбінованого застосування з Біофероном).

Вкрай рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b (монотерапія або у поєднанні з рибавірином) може розвинутися апластична анемія.

Побічні явища з боку серцево-судинної системи, в основному аритмії, частіше виникають при наявності супутньої серцево-судинної патології, а також при попередньому застосуванні кардіотоксичних препаратів. Вкрай рідко може розвинутися кардіоміопатія, яка носить оборотний характер у пацієнтів без попередніх ознак серцевих захворювань за умови тимчасового припинення інтерферону альфа.

Повідомлялося про широкий спектр аутоімунних та опосередкованих змін імунної системи під час лікуння альфа-інтерферонами, таких як розлади функції щитовидної залози, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит (новий або початок загострення), ідіопатична та тромботична тромбоцитопенічна пурпура, васкуліт та нейропатії, включаючи мононейропатії.

Реакції гіперчутливості, зокрема кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію, при застосуванні інтерферону альфа-2b спостерігаются рідко.

Зміни лабораторних показників, які можуть мати клінічне значення, частіше можливі при дозах інтерферону альфа-2b що перевищують 10 млн МО на добу. Це може бути лейкопенія, еритропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, підвищення активності лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), сироваткових креатиніну та азоту сечовини. Підвищення рівня АЛТ/АСТ може спостерігатись у деяких пацієнтів, які не хворіють на гепатит, а також у хворих хронічним гепатитом В, що збігається з кліренсом вірусної ДНК.

Побічні реакції, наведені нижче, включають ті, про які повідомлялося під час клінічних випробувань та у постмаркетинговий період. Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (частоту не можна встановити з доступних даних).

У кожній групі побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Побічні реакції при застосуванні препарату Біоферон

Дуже часто

Інфекції та інвазії: вірусні інфекції*, фарингіт*;

з боку обміну речовин: анорексія;

психічні розлади: депресія, безсоння, тривожні стани, порушена психічна орієнтованість, ажитація, емоційна лабільність*;

з боку нервової системи: запаморочення, головний біль, зниження концентрації уваги, сухість у роті;

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: порушення дихання, диспное*, кашель*;

з боку органів зору: нечіткість зору;

з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, стоматит, диспепсія;

з боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, свербіж, сухість шкіри, висипання;

з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у м'язах і кістках;

загальні реакції і реакції у місці введення: запалення у місці введення, реакція в області місця ін’єкції, дратівливість, біль у грудях, грипоподібні симптоми, астенія, слабкість, пропасниця, озноб;

з боку кровотворної та лімфоїдної системи: лейкопенія;

додаткові дослідження: втрата маси ваги.

Часто

Інфекції та інвазії: стійка до лікування інфекція, спричинена вірусом герпесу;

з боку обміну речовин: гіперурикемія, гіпокальціємія, спрага, дегідратація;

психічні розлади: збудження, нервовість, порушення сну, зниження статевого потягу;

з боку нервової системи: посилене потовиділення, гіпестезія, сплутаність свідомості, парестезія, тремор, мігрень, порушення сльозовиділення, почервоніння шкіри, сонливість, перверзії смаку;

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: бронхіт, непродуктивний кашель, носова кровотеча, закладеність носа, риніт, нежить, синусит, порушення дихання;

з боку шлунково-кишкового тракту: запор, зневоднення, гінгівіт, глосит, рідке випорожнення, виразковий стоматит, біль у правому верхньому квадранті живота;

з боку шкіри та підшкірної тканини: екзема, псоріаз (який знову з’явився або загострення передіснуючого стану), еритематозний висип, макулопапулярний висип, еритема;

з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: артрит;

загальні реакції та реакції у місці введення:загальне погіршення здоров'я, біль у місці введення, реакції у місці введення;

з боку серцево-судинної системи: серцебиття, тахікардія, гіпертензія;

з боку кровотворної та лімфоїдної системи: тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфаденопатія, лімфопенія, анемія;

з боку ендокринної системи: гіпертиреоз§, гіпотиреоз§

з боку органів зору: нечіткість зору, кон'юнктивіт, біль в очах, порушення зору;

з боку органів слуху: вертиго, шум у вухах;

з боку печінки та жовчного міхура: гепатомегалія;

з боку видільної системи: часте сечовипускання;

з боку статевих органів, молочних залоз: аменорея, біль у молочних залозах, порушення менструації, дисменорея, менорагія, вагінальні розлади, патологія піхви.

Нечасто

Інфекції та інвазії: бактеріальні інфекції

з боку нервової системи: периферична нейропатія;

з боку серцево-судинної системи: перикардит.

Рідко

Інфекції та інвазії: сепсис;

психічні розлади: суїцидальні думки;

з боку органів зору: крововиливи у сітківку§, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), обструкція артерій або вен сітківки§, порушення гостроти зору або полів зору, неврит зорового нерва, сосочковий набряк, білі плями;

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: пневмонія.

з боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія;

Дуже рідко

З боку імунної системи: розвиток або загострення саркоїдозу;

з боку ендокринної системи: розвиток або загострення цукрового діабету;

з боку обміну речовин: гіперглікемія, гіпертригліцеридемія §, підвищення апетиту;

психічні розлади: самогубство, спроба вчинення суїциду, агресивна поведінка (іноді по відношенню до інших людей), психоз, включаючи галюцинації, ідеї вбивства, зміна психічного стану, манія, біполярні розлади;

з боку нервової системи: порушення свідомості, невропатія, поліневропатія, судомні явища, енцефалопатія, ішемія судин головного мозку, крововиливи у головний мозок, криз;

з боку органів слуху: порушення або втрата слуху;

з боку серцево-судинної системи: ішемія серця, інфаркт міокарда, гіпотензія§, периферична ішемія;

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: інфільтрація легенів§, пневмоніт§

з боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, підвищений апетит, кровотеча з ясен, коліт, головним чином виразковий та ішемічний;

з боку печінки та жовчного міхура: гепатотоксичність, що може призвести до летального наслідку;

з боку шкіри та підшкірної тканини: мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некролізис;

з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз, іноді у тяжкій формі, судоми ніг, біль у спині, міозит;

з боку видільної системи: нефротичний синдром, ниркова недостатність;

з боку кровотворної та лімфоїдної систем: апластична анемія;

загальні реакції і реакції у місці введення: некроз в місці введення, набряк обличчя.

Невідома частота

Інфекції та інвазії: реактивація гепатиту В у пацієнтів з коінфекцією, спричиненою вірусом гепатиту С/вірусом гепатиту В (ВГС/ВГВ);

з боку кровотворної та лімфоїдної систем: істинна еритроцитарна аплазія кісткового мозку, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура;

з боку імунної системи: системний червоний вовчак, васкуліт, ревматоїдний артрит (новий або початок загострення), синдром Фогта - Коянагі - Харада, гострі реакції гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію§

з боку серцево-судинної системи: застійна серцева недостатність, перикардіальний випіт, аритмії.

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: фіброз легенів, легенева артеріальна гіпертензія #;

з боку шлунково-кишкового тракту: пародонтальний розлад неуточнений, стоматологічний розлад неуточнений §, пігментація язика.

з боку нервової системи: мононейропатія, кома§

з боку органів зору: серозне відшарування сітківки.

* Ці реакції були поширені лише при монотерапії інтерфероном альфа.

§ Див. розділ «Особливості застосування».

# На основі інструкцій для медичного застосування засобів, що містять інтерферон.

Клінічно значущі лабораторні відхилення, що виникають частіше при дозах, які перевищують 10 млн МО на день, включають зменшення кількості гранулоцитів та лейкоцитів; зниження рівня гемоглобіну та кількості тромбоцитів; підвищення рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), креатиніну сироватки крові, азоту сечовини сироватки крові. Підвищення сироваткового рівня АЛТ / АСТ (сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа (SGPT) / сироваткова глутамінова щавлевооцтова трансаміназа (SGOT)) спостерігалося у деяких пацієнтів без гепатиту, а також у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В при зниженні вірусного навантаження ДНК

Побічні реакції у дітей

Загалом спектр побічних реакцій у дітей аналогічний такому у дорослих. Є і специфічні реакції - уповільнення росту та зниження маси тіла. Також суїцидальні думки та наміри у період лікування та шестимісячного періоду після лікування у дітей виникають частіше, ніж у дорослих пацієнтів. Як і у дорослих, у дітей можуть розвиватися депресія, емоційна лабільність, сонливість. У дітей частіше, ніж у дорослих, відзначають пропасницю, анорексію, блювання, реакцію у місці ін’єкції. При анемії та нейтропенії у дітей частіше виникає потреба в корегуванні дози препарату.

Побі чні реакції, які спостерігались у дітей

Дуже часто

Інфекції та інвазії:вірусні інфекції, фарингіт;

з боку кровотворної та лімфоїдної систем: анемія, нейтропенія;

з боку ендокринної системи: гіпотиреоз§

психічні розлади: депресія, емоційна лабільність, безсоння;

з боку нервової системи: головний біль, запаморочення;

з боку метаболізму та травлення: анорексія;

з боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, нудота, блювання;

з боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, висипання;

з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини: артралгія, міалгія, болі у м’язах і кістках;

загальні реакції і реакції у місці введення: запалення у місці введення, алергічна реакція у місці введення, реакції у місці введення, втома, озноб, пропасниця, грипоподібні симптоми, загальне нездужання, дратівливість.

додаткові дослідження:зниження індексу росту (зменшення росту та/або маси тіла відносно віку)§.

Часто

Інфекції та інвазії: грибкові інфекції, бактеріальні інфекції, абсцес зуба, простий герпес, отит середнього вуха, легенева інфекція, інфекції сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит;

доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): новоутворення (неуточнені);

з боку кровотворної та лімфоїдної систем: тромбоцитопенія, лімфаденопатія, синці;

з боку ендокринної системи: гіпертиреоз§, вірилізм;

з боку метаболізму та травлення: гіпертригліцеридемія§, гіперурикемія, гіпотиреоїдизм§, підвищений апетит§

психічні розлади: збудження, сонливість, агресивна поведінка, нервозність, апатія, розлади поведінки, зниження концентрації уваги, розлади сну, порушення сновидіння, відчуття тривожності, сомнамбулізм, суїцидальні думки;

з боку нервової системи: тремор, сплутаність свідомості, гіперкінезія, дисфонія, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, порушення концентрації, сонливість;

з боку органів зору: кон’юнктивіт, біль в очних яблуках, порушення зору, дисфункція слізних залоз;

з боку судинної системи: хвороба Рейно, почервоніння, блідість;

з боку органів дихання, торакальні та медіастинальні розлади: кашель, задишка, закладеність носа, подразнення слизової оболонки носа, легенева інфекція, риніт, чхання, тахіпное;

з боку шлунково-кишкового тракту: запор, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкові розлади, глосит, діарея, виразки в роті, ректальні розлади, стоматити, в тому числі виразкові та виразково-гангренозні, зубний біль, дентальні порушення, біль у правому верхньому квадранті живота;

з боку печінки та жовчного міхура: порушення функції печінки;

з боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, акне, екзема, ураження шкіри, ураження нігтів, сухість шкіри, реакції фоточутливості, макулопапульозний висип, порушення пігментації, вугри, шкірні захворювання, розлади нігтів, зміна кольору шкіри, еритема, підвищене потовиділення, гематома;

з боку нирок та сечовивідних шляхів:енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз:жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні розлади/патології; чоловіки: тестикулярний біль;

загальні реакції і реакції у місці введення: біль у грудях, біль у місці введення, астенія, почервоніння, набряки;

травматичні ушкодження та інтоксикація: розрив шкіри.

Клінічні дослідження, проведені протягом усього періоду застосування Біоферону показали належний профіль безпеки у відповідно до інших препаратів інтерферону альфа-2b як для дорослих осіб, так і для педіатричних пацієнтів.

Якщо Біоферон потрібно призначати у комбінації з рибавірином пацієнтам з хронічним гепатитом С, слід врахувати інформацію щодо безпеки рибавірину щодо побічних реакцій, пов’язаних із його застосуванням.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Важливо надавати інформацію про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу і далі контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні реакції згідно з місцевими вимогами.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у місцях, недоступних для дітей, при температурі від 2 до 8 °С, не заморожувати.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід вводити одночасно з будь-якими іншими медикаментами.

Необхідна особлива увага щодо одночасного застосування з лікарськими засобами, описаними в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

БІОФЕРОН для ін’єкцій слід розводити лише стерильною водою для ін’єкцій.

Упаковка.По 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Біосідус С.A. /

Biosidus S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Констітусьон 4234 (поштовий індекс C1254ABX), м. Буенос-Айрес, Республіка Аргентина /

Constitucion 4234 (zip code C1254ABX), of the City of Buenos Aires, Argentine Republic.