ІРИНОТЕКАН ФАРЕС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Іринотекан ФаРес

( Irinotecan PhaRes )

Склад:

діюча речовина:іринотекану гідрохлориду тригідрат;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини:сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка жовтуватого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Іринотекан ФаРес ‒ це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення                 ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану або SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку, та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Були випадки, коли іринотекан та SN-38in vitro не розпізнавалися значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинили цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активностіin vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р388). Крім протипухлинної активності препарату Іринотекан ФаРес, найбільш значущою фармакологічною дією лікарського засобу є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

· У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату: 1 раз на 2 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 1 раз на тиждень. При режимі лікування 1 раз на 2тижні на 1-й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м2 поверхні тіла (1 раз на кожні 2тижні) проводити інфузії ФК (200 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м2 поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводити у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів після введення іринотекану в дозі 80 мг/м2 поверхні тіла проводять інфузії ФК (500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м2 поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

НЗ: Незначущий.

 *: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми 1 раз на тиждень частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм3) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального стану здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча незначущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

· У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.

 а - 5мг/кг через кожні 2тижні;

 б - порівняно з контрольною групою.

· У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом

Рандомізоване дослідження EMR 62 202‒013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій                          5-ФУ/ФК (599пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

· У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350мг/м2 поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250мг/м2 поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1‑6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0‑8,3 місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 115пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у     1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1 день кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні). Виживання без прогресування через 6місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

- Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3тижні для лікування більш ніж 980пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

 НЗ: не застосовно.

 *: Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні, виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хв щотижня протягом 4тижнів із подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

· У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у 2-х клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балів.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202‒007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

1 - частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

2 - частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні іринотекану (наприклад, лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку у ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Криглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти зі синдромом Криглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами потрібно спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Дотепер недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика

Всмоктування

Наприкінці інфузії при рекомендованій дозі 350 мг/м2 середні пікові концентрації іринотекану та SN-38 у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл та 56 нг/мл відповідно, а значення AUC становили 34 мкг/мл та 451 нг/мл відповідно. Для SN-38 спостерігається велика індивідуальна мінливість фармакокінетичних параметрів.

Розподіл

У дослідженні фази I у 60 пацієнтів (режимом дозування – 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія від 100 до 750 мг/м2 кожні три тижні) об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становив 157 л/м2. Зв’язування з білками плазмиin vitro для іринотекану та SN-38 становило приблизно 65 % та 95 % відповідно.

Біотрансформація

Більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % – з фекаліями (в основному через жовч) і 22 % – зі сечею.

На два метаболічні шляхи припадає приблизно по 12 % введеної дози:

• Гідроліз карбоксилестеразою до активного метаболіту SN-38, який переважно глюкуронізується, а далі виводиться з жовчю та нирками (менше 0,5 % дози іринотекану). SN-38-глюкуронід, ймовірно, гідролізується у кишечнику.

• Залежно від ферментів цитохрому P450 3A окиснення, що призводить до розкриття зовнішнього піперидинового кільця, призводить до утворення APC (похідне амінопентанової кислоти) та NPC (похідне первинного аміну).

Незмінний іринотекан є основною речовиною у плазмі крові, за ним у порядку зменшення концентрації йдуть APC, SN-38-глюкуронід і SN-38. Тільки SN-38 має значну цитотоксичну активність.

Виведення

У дослідженні фази I у 60 пацієнтів (режимом дозування – 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія від 100 до 750 мг/м2 кожні 3 тижні) іринотекан продемонстрував двофазний або трифазний профіль виведення. Середній плазмовий кліренс становив 15 л/год/м2. Середній період напіввиведення з плазми першої фази трифазної моделі становив 12 хвилин, другої фази – 2,5 години, а термін напіввиведення термінальної фази – 14,2 години. SN-38 продемонстрував двофазний профіль виведення зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів із білірубінемією в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми (ВМН). У цих пацієнтів іринотекан у дозі 200 мг/м2 призводить до концентрації препарату в плазмі крові, порівнянній з тією, що спостерігається у пацієнтів з онкологічними захворюваннями з нормальними показниками печінки у дозі 350 мг/м2.

Лінійність/нелінійність

Популяційний фармакокінетичний аналіз іринотекану був проведений у 148 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які отримували різні схеми лікування та в різних дозах під час досліджень фази II. Фармакокінетичні параметри, оцінені за допомогою моделі з трьома компартментами, були подібними до тих, що спостерігались у дослідженнях фази I. Усі дослідження показали, що експозиція іринотекану та SN-38 зростає пропорційно дозі введення іринотекану; їх фармакокінетика не залежить від кількості попередніх циклів та графіка прийому.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування пацієнтів із поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням                         5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іринотекан ФаРес можна застосовувати для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан ФаРес можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (із додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан ФаРес можна застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період годування груддю.

Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більше ніж у 3рази.

Тяжка недостатність кісткового мозку.

Стан здоров’я за індексом ВООЗ >2.

Супутнє лікування звіробоєм.

Застосування живих атенуйованих вакцин.

Повна інформація щодо протипоказань цетуксимабу або бевацизумабу, або капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан ФаРес протипоказано:

Вакцина проти жовтої гарячки: ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Звіробій звичайний: зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини:ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан ФаРес не рекомендовано:

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами або інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн):ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів – індукторів CYP3A4 – зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50% і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин):у результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 % та збільшення AUC метаболіту SN-38 на 109 % порівняно зі застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб): ризик збільшення системної експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб):ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю:

Антагоністи вітаміну K:підвищений ризик виникнення крововиливів та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. За наявності показань до застосування антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Одночасне застосування, що потребує уваги:

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус): надмірна імуносупресія з ризиком проліферації лімфоцитів.

Блокатори нейром’язової взаємодії: неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, лікарські засоби з антихолінестеразною дією можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію суксаметонію та нейром’язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів.

Інші комбінації

5-ФУ/ФК: одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб: результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб: інформація про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазначених випадках Іринотекан ФаРес необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- Для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ ‒ 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як засобу монотерапії його зазвичай призначають за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості») можна використовувати пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або які мають особливий ризик тяжкої нейтропенії.

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24години після застосування іринотекану, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні якнайшвидше повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію ділянки живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан ФаРес. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Іринотекан ФаРес.

Рекомендоване дотепер протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня, що вимагає регідратації внутрішньовенним шляхом;

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IVступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III–IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Протягом лікування препаратом Іринотекан ФаРес рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура >38 °C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5‑3рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Іринотекан ФаРес рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром

При відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25мг атропіну сульфату підшкірно.

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Іринотекан ФаРес рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади з боку дихальної системи

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іринотекан ФаРес слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати Іринотекан ФаРес до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функці ї нирок

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання або діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Розлади з боку серця

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікарі мають з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення         >25 % кісткового мозку протягом 6тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Інші фактори

Оскільки лікарський засіб містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Необхідно уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Цей лікарський засіб містить сорбіт. У разі встанрвлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Іринотекан ФаРес у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом періоду лікування та 1 місяць після лікування, а чоловікам – протягом періоду лікування та 3 місяці після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Іринотекан ФаРес годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24годин після застосування препарату Іринотекан ФаРес та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан ФаРес слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринотекан ФаРес із флакона та вводити дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату

При монотерапії препарат Іринотекан ФаРес зазвичай призначати 1 раз на 3тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес становить 350 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин через кожні 3тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування іринотекану в комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за такою схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»): іринотекан та 5-ФУ/ФК через кожні 2тижні. Рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес становить 180 мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30‒90 хвилин 1 раз на 2тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Щодо способу застосування та дози іринотекану у комбінації з бевацизумабом необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування щодо відповідного препарату, який містить бевацизумаб.

Щодо способу застосування та дози іринотекану у комбінації з капецитабіном необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування щодо відповідного препарату, який містить капецитабін.

Корекція дози

Іринотекан слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Іринотекан ФаРес та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1‒2тижні для зникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату Іринотекан ФаРес та/або 5-ФУ слід зменшити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑IVступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IVступеня));

- негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування

Лікування препаратом Іринотекан ФаРес слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функці ї печінки

Монотерапія

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іринотекан ФаРес  необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище ВМН не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів потрібно щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН не більш ніж у 1,5раза рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес становить 350мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5‒3рази рекомендована доза препарату Іринотекан ФаРес становить 200мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3рази не слід застосовувати Іринотекан ФаРес (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану в комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням и функці ї нирок

Застосовувати Іринотекан ФаРес пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування іринотекану такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного нагляду (див. розділ «Особливості застосування»).

Іринотекан ФаРес потрібно готувати до застосування подібно до інших протипухлинних препаратів та застосовувати з обережністю. Використання захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки негайно змити водою.

Утилізація

Усі матеріали, що застосовують для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Розчин препарату Іринотекан ФаРес у розчинах для інфузій (після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 12 годин при температурі 15‒25 °C та протягом 48 годин при неяскравому освітленні та температурі 2‒8 °C.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих і валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2‒8 °C не довше ніж 24години.

Діти.

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз іринотекану, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Іринотекан ФаРес не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Про нижчезазначені побічні реакції, що можливо або напевно були пов’язані із введенням іринотекану, повідомляли у 765пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350мг/м2 у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350мг/м2 кожні 3тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14%. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у 10% пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) спостерігався у 22,6% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 7,6% із кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 6,2% пацієнтів та 1,7% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3% пацієнтів (1,1% всіх циклів терапії); у двохвипадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Про анемію повідомляли приблизно у 58,7% пацієнтів (8% із рівнем гемоглобіну <8г/дл та 0,9% із рівнем гемоглобіну < 6,5г/дл).

Тромбоцитопенія(<100000клітин/мм³) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% всіх циклів терапії), серед яких у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £50000клітин/мм3.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22днів.

Гострий холінергічний синдром

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Астеніямала тяжкий перебіг у менше 10% пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений. Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні аналізи

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 9,2%, 8,1% та 1,8% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3% пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугрові висипання у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій:тромбоз/емболія.

Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій:реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів:фебрильна нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IVступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів:нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії IIIступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IVступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IVступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані зі застосуванням терапії, з боку таких класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що можливо або напевно були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м2 у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії іринотекану (за схемою 180мг/м2 кожні 2тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: пропасниця.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9%.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) був у 9,8% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3% пацієнтів кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 2,7% із кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 3,4% пацієнтів та 0,9% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії); у 1випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2% пацієнтів (2,1% із рівнем гемоглобіну <8г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000клітин/мм³) спостерігалася у 32,6% пацієнтів та 21,8% всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Пропасниця у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні аналізи

Транзиторне підвищення (I та IIступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15%, 11%, 11% та 10% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників IIIступеня тяжкості спостерігалося у 0%, 0%, 0% та 1% пацієнтів відповідно. Випадків IVступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1раз на тиждень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про наступні додаткові побічні реакції, пов’язані зі застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність***.

З боку судин: гіпотензія***.

З боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

Гепатобіларні розлади:стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***, ниркова недостатність***.

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізуючий герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Не заморожувати.

Несумісність.Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка .

По 2 мл, 5 мл, 15 мл або 25 мл концентрату у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Тимоорган Фармаціе ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.