БУСУЛЬФАН АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БУСУЛЬФАН АККОРД

(BUSULFAN ACCORD)

Склад:

діюча речовина:бусульфан;

1 мл концентрату містить 6 мг бусульфану;

допоміжні речовини: диметилацетамід, макрогол 400.

Лікарська форма Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин у прозорому скляному флаконі. При спостереженні в належних умовах освітлення повинен бути практично вільним від сторонніх включень.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01A B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бусульфан - сильний цитотоксичний засіб і дифункціональний алкілуючий засіб.

У водному середовищі вивільнення метансульфонатних груп призводить до утворення карбонат-іонів, які можуть спричинити алкілування ДНК, що вважається важливим біологічним механізмом цитотоксичної дії цього засобу.

Клінічна ефективність і безпека

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом

Дорослі

Дані щодо безпеки та ефективності застосування бусульфану в комбінації з циклофосфамідом у схемі БуЦи2 перед проведенням стандартної алогенної та/або аутологічної ТГКП отримані у двох клінічних дослідженнях (OMC-BUS-4 і OMC-BUS-3).

Два проспективних тимчасових відкритих неконтрольованих дослідження фази II були проведені у групі пацієнтів із гематологічним захворюванням, більшість з яких перебували на пізній стадії захворювання.

У дослідження були включені пацієнти з гострим лейкозом після першої ремісії, під час першого або наступного рецидиву, під час першої ремісії (високий ризик) або після невдалої індукції; при хронічному мієлолейкозі у хронічній або запущеній стадії; з первинною рефрактерною або рецидивуючою рефрактерною хворобою Ходжкіна або неходжкінською лімфомою, а також із мієлодиспластичним синдромом.

Пацієнти отримували бусульфан 0,8 мг/кг маси тіла у вигляді інфузії кожні 6 годин, усього 16 доз, а потім циклофосфамід у дозі 60 мг/кг маси тіла один раз на добу протягом двох днів (режим БуЦи2). Основними параметрами ефективності в цих дослідженнях були пригнічення кісткового мозку, прийом трансплантата, рецидив і виживання.

В обох дослідженнях всі пацієнти отримували бусульфан за схемою 16/16 доз. Жоден пацієнт не був виключений з дослідження через побічні ефекти, пов’язані із застосуванням бусульфану.

Усі пацієнти зазнали глибокого пригнічення кісткового мозку. Час збільшення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) вище 0,5 x 109/л становив 13 днів (діапазон 9-29 днів) у пацієнтів після алогенних трансплантацій (OMC-BUS-4) і 10 днів (діапазон 8-19 днів) у пацієнтів після аутологічних трансплантацій (OMC-BUS-3). Усі пацієнти, яких оцінювали, були направлені на трансплантацію. Первинного або вторинного відторгнення трансплантата не спостерігалося. Летальний наслідок від усіх причин і безрецидивний летальний наслідок через більш як 100 днів після алогенних трансплантацій становили 13 % (8/61) і 10 % (6/61), відповідно. У реципієнтів аутологічних трансплантацій летальних наслідків за той же період не спостерігалося.

Діти та підлітки

Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану у поєднанні з циклофосфамідом у режимі БуЦи4 або мелфаланом у режимі БуМел до стандартної алогенної та/або аутогенної ТГКП отримані з клінічного дослідження F60002 IN 101 G0.

Пацієнти отримували схему дозування, описану в у розділі «Спосіб застосування та дози».

У всіх пацієнтів спостерігалося глибоке пригнічення кісткового мозку. Час збільшення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) вище 0,5 х 109/л становив 21 день (діапазон

12-47 днів) у пацієнтів після алогенних трансплантацій та 11 днів (діапазон 10-15 днів) у пацієнтів після аутогенних трансплантацій. У всіх дітей трансплантати були прийняті.

Первинного або вторинного відторгнення трансплантата не спостерігалося. Повний химеризм спостерігався у 93 % пацієнтів після алогенних трансплантацій. За перші 100 днів і до року після трансплантації летальних наслідків, пов’язаних з лікуванням, не виявлено.

Бусульфан у комбінації з флударабіном (ФБ)

Дорослі

Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану в комбінації з ФБ перед алогенною ТГКП отримані з огляду літератури семи опублікованих досліджень з участю 731 пацієнта з мієлоїдними і лімфоїдними пухлинами, в яких повідомляється, що бусульфан вводили внутрішньовенно один раз на добу замість чотирьох доз на добу.

Пацієнти отримували режим кондиціонування, заснований на введенні флударабіну з прямим наступним введенням одноразової дози бусульфану, що становить 3,2 мг/кг, протягом 2 або 3 днів поспіль. Загальна доза бусульфану для пацієнта варіювала від 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбіноване введення ФБ дозволило провести достатню абляцію кісткового мозку, модульовану інтенсивністю режиму кондиціонування шляхом зміни кількості днів інфузії бусульфану. У більшості досліджень швидка і повна імплантація була досягнута у 80-100 % пацієнтів. У більшості публікацій повідомляли про повний химеризм на +30 день у 90-100 % пацієнтів. Довгострокові результати підтвердили, що ефективність зберігалася без несподіваних ефектів.

Дані нещодавно завершеного багатоцентрового проспективного дослідження фази II з участю 80 пацієнтів у віці від 18 до 65 років, у яких були діагностовані різні гематологічні злоякісні новоутворення і які перенесли ФБ ало-ТГКП (3 дні прийому бусульфану), показали можливість зниження інтенсивності режиму кондиціонуючого лікування. У цьому дослідженні всі пацієнти, крім одного, отримали трансплантат у середньому через

15 (10-23) днів після ало-ТГКП. Кумулятивна частота регенерації нейтрофілів на 28 день становила 98,8 % (95 % СІ, 85,7-99,9 %). Імплантація тромбоцитів відбувалася в середньому через 9 (від 1 до 16) днів після ало-ТГКП.

Загальна дворічна виживаність (ОС) становила 61,9 % (95 % СІ, 51,1-72,7 %)]. Через 2 роки кумулятивна частота NRM (летальність без рецидивів) становила 11,3 % (95 % СІ

5,5-19,3 %), а частота рецидивів або прогресування за допомогою ало-ТГКП становила 43,8 % (9,5 СІ, 31,1-55,7 %). Оцінка Каплана-Мейєра для DFS через 2 роки становила 49,9 % (95 % СІ, 32,6-72,7).

Фармакокінетика

Фармакокінетику бусульфану вивчено. Представлена інформація про метаболізм і виведення заснована на дослідженнях при пероральному застосуванні бусульфану.

Фармакокінетика у дорослих

Абсорбція

Фармакокінетика бусульфану при внутрішньовенному введенні була вивчена у 124 пацієнтів після двогодинної внутрішньовенної інфузії, загалом 16 доз протягом 4 днів. Після внутрішньовенної інфузії біодоступність дози бусульфану є негайною і повною. Подібні параметри крові спостерігалися при порівнянні концентрацій у плазмі крові у дорослих пацієнтів, які отримували бусульфан у дозі 1 мг/кг маси тіла перорально і внутрішньовенно в дозі 0,8 мг/кг маси тіла. У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у 102 пацієнтів, після впливу бусульфану спостерігалася невелика міжособистісна (CV = 21 %) і внутріособистісна варіабельність реакції (CV = 12 %).

Розподіл

Кінцевий обсяг розподілу VZ коливається від 0,62 до 0,85 л/кг.

Концентрації бусульфану у спинномозковій рідині можна порівняти з концентраціями у плазмі крові, хоча вони, імовірно, не є достатніми для індукції протипухлинної активності. Оборотне зв’язування бусульфану з білками плазми крові становить приблизно 7 %, водночас необоротне зв’язування, в основному з альбуміном, становить приблизно 32 %.

Метаболізм

Бусульфан метаболізується в основному шляхом кон’югації з глутатіоном (спонтанно або через глутатіон-S-трансферазу). Потім продукт кон’югації з глутатіоном метаболізується у печінці шляхом окислення. Вважається, що жоден із метаболітів істотно не впливає на ефективність або токсичність бусульфану.

Виведення

Повний плазмовий кліренс становить 2,25-2,74 мл/хв/кг. Період напіввиведення становить від 2,8 до 3,9 години.

Приблизно 30 % введеної дози виводиться із сечею протягом 48 годин, з яких 1 % залишається незміненим. Виведення з каловими масами є мінімальним. Необоротне зв’язування з білками плазми крові може пояснити неповне виведення. Не виключена і роль метаболітів тривалої дії.

Лінійність

Після внутрішньовенного введення бусульфану в дозах до 1 мг/кг маси тіла продемонстровано пропорційне дозі збільшення експозиції бусульфану.

У порівнянні зі схемами прийому чотири рази на добу, дозування один раз на добу характеризується більш високим зростанням концентрації, відсутністю накопичення препарату і періодом вимивання (без концентрації циркулюючого бусульфану) між введеннями. Огляд літератури дозволив порівняти ряд фармакокінетичних досліджень, проведених як у рамках одного дослідження, так і між дослідженнями, і показав незмінні, незалежні від дози фармакокінетичні параметри, незалежно від дози або схеми прийому. Рекомендована доза бусульфану для внутрішньовенного введення, що вводиться у вигляді одноразової інфузії (3,2 мг/кг) або розподілена на 4 інфузії (0,8 мг/кг), мабуть, забезпечувала еквівалентний щоденний вплив на плазму крові з аналогічною міжособистісною і внутрішньоособистісною варіабельністю.

У результаті контроль AUC внутрішньовенного бусульфану у терапевтичному вікні не змінюється, і цільова ефективність обох режимів схожа.

Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки

Літературні дані вказують на те, що терапевтичне вікно бусульфану для AUC знаходиться між 900 ммоль/л.хв і 1500 ммоль/л.хв на одне введення (що відповідає щоденному впливу від 3600 ммоль/л.хв до 6000 ммоль/л.хв). У клінічних випробуваннях із внутрішньовенним введенням бусульфану в дозі 0,80 мг/кг чотири рази на добу, 90 % пацієнтів AUCS були нижче верхньої межі AUC (1500 ммоль/л.хв) і принаймні 80 % перебували у межах цільового терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв). Аналогічні показники виходять при добовому впливі 3600-6000 ммоль/л.хв після внутрішньовенного введення бусульфану у дозі 3,2 мг/кг маси тіла один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

Розлади з боку функції печінки або нирок

Вплив розладів з боку нирок на долю внутрішньовенного бусульфану не вивчали.

Вплив розладів з боку печінки на долю бусульфану при внутрішньовенному введенні не вивчали.

Проте в цій популяції може бути підвищений ризик гепатотоксичності.

Немає даних про вплив віку на кліренс бусульфану, що вводиться внутрішньовенно, у пацієнтів віком від 60 років.

Діти і підлітки

Встановлено постійну варіабельність кліренсу в діапазоні 2,52-3,97 мл/хв/кг у дітей у віці від < 6 місяців до 17 років. Кінцевий період напіврозпаду був у межах 2,24-2,5 години.

Між- і внутрішньоособистісна варіабельність впливу плазми крові була нижче 20 % і 10 % відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз був проведений у когорті з 205 дітьми з рівномірним розподілом за масою тіла (від 3,5 до 62,5 кг), біологічними характеристиками та основними захворюваннями (злоякісними і доброякісними), тобто репрезентативними для значної різнорідності дітей, що проходять ТГКП. У цьому дослідженні було показано, що маса тіла є основною коваріатою, відповідальною за варіабельність фармакокінетики бусульфану у дітей, залежно від площі поверхні тіла або віку.

Рекомендоване дозування для дітей дозволяло отримати значення концентрації у межах терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв) у більш як 70-90 % дітей з масою тіла ≥ 9 кг. Однак велика варіабельність спостерігалася у дітей з масою тіла < 9 кг, що призводило до концентрацій у межах терапевтичного вікна (900-1500 ммоль/л.хв) майже у 60 % дітей. У 40 % дітей з масою тіла < 9 кг з концентраціями за межами цільового діапазону значення AUC були рівномірно розподілені нижче або вище меж цільового діапазону, тобто 20 % мали значення <900 ммоль/л.хв і >1500 ммоль/л.хв після дози 1 мг/кг. Таким чином, у дітей з масою тіла <9 кг моніторинг рівнів бусульфану у плазмі крові (терапевтичний моніторинг лікарського засобу) для відповідного корегування дози може поліпшити досягнення цільових концентрацій лікарського засобу, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених.

Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки

Успішна трансплантація у всіх пацієнтів у дослідженнях фази II вказує на достовірність прийнятих значень AUCS. Виникнення VOD не було пов’язано з передозуванням. Зв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою було продемонстровано для зв’язку між частотою стоматиту і AUCS у пацієнтів з аутологічною трансплантацією, а також між збільшенням білірубіну і AUCS в об’єднаному аналізі пацієнтів з аутологічною та алогенною трансплантаціями.

Клiнiчнi характеристики.

Показання

Бусульфан з подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) показаний у межах кондиціонуючої терапії перед класичною трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) у дорослих пацієнтів, коли комбінація вважається найкращим доступним варіантом лікування.

Бусульфан показаний після застосування ФБ у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) у дорослих пацієнтів, які є кандидатами на режим кондиціонування низької інтенсивності (КНІ).

Бусульфан із подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) або мелфаланом (БуМел) показаний у межах кондиціонуючої терапії перед стандартною трансплантацією клітин-попередників кісткового мозку (ТКПКМ) у дітей і підлітків.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних конкретних клінічних досліджень для оцінки лікарської взаємодії між внутрішньовенним введенням бусульфану і ітраконазолу не проводили. Згідно з опублікованими дослідженнями у дорослих, застосування ітраконазолу пацієнтам, які отримують високі дози бусульфану, може призвести до зниження кліренсу бусульфану. Також помідомляли про випадки збільшення рівня бусульфану в плазмі крові після застосування метронідазолу. При використанні ітраконазолу для протигрибкової профілактики у поєднанні з внутрішньовенним введенням бусульфану пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря щодо ознак токсичності бусульфану.

Опубліковані результати досліджень, що проводилися у дорослих, показують, що кетобемідон (протибольовий засіб) може підвищувати концентрацію бусульфану у плазмі крові. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих лікарських засобів.

Повідомляли, що під час лікування за схемою БуЦи2 у дорослих інтервал між останньою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфану може призвести до розвитку токсичності. Спостерігалося послаблення оклюзійного захворювання печінкової вени (VOD) та інших токсичних ефектів, пов’язаних із цією схемою лікування у пацієнтів, у яких інтервал між останньою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфаміду був більше 24 годин.

Між бусульфаном і флударабіном немає загального метаболічного шляху.

Опубліковані дослідження у дорослих із використанням режиму ФБ не показали взаємодії між внутрішньовенним введенням бусульфану і флударабіну.

У дітей і підлітків під час застосування схеми БуМел було виявлено, що введення мелфалану менш як через 24 години після останньої пероральної дози бусульфану може спричиняти токсичність.

Парацетамол знижує рівні глутатіону в крові і тканинах і, отже, може призвести до зниження кліренсу бусульфану при застосуванні в комбінованій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних випробуваннях бусульфану для внутрішньовенного введення пацієнтам вводили фенітоїн або бензодіазепіни для запобігання судом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Одночасне застосування фенітоїну пацієнтам, які отримували високі дози бусульфану перорально, збільшувало кліренс бусульфану через індукції глутатіон-S-трансферази. Не було виявлено взаємодій при застосуванні бензодіазепінів, таких як діазепам, клоназепам і лоразепам, для профілактики судом під час лікування високими дозами бусульфану.

Дані про бусульфан не показують будь-яких доказів індукційного ефекту фенітоїну. Клінічне випробування фази II було проведено для оцінки впливу профілактичної протисудомної терапії на фармакокінетику бусульфану при внутрішньовенному введенні. У цьому дослідженні 24 дорослі пацієнти отримували клоназепам (0,025-0,03 мг/кг маси тіла/добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії) в якості протисудомної терапії. Фармакокінетичні дані цих пацієнтів порівнювалися з даними анамнезу, зібраними у пацієнтів, які отримували фенітоїн. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних показав відсутність відмінностей у кліренсі бусульфану при внутрішньовенному введенні у лікуванні фенітоїном і клоназепамом, і, отже, незалежно від типу застосовуваного протисудомного профілактичного лікування були отримані аналогічні концентрації бусульфану у плазмі крові.

Не спостерігалося жодної взаємодії при застосуванні бусульфану у поєднанні з флуконазолом (протигрибковий препарат) і з протиблювальними засобами, що впливають на 5-HT3, такими як ондансетрон і гранісетрон.

Підвищений вплив бусульфану спостерігався при одночасному застосуванні бусульфану і деферасіроксу. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, повністю не з’ясований. Рекомендовано регулярно контролювати концентрацію бусульфану у плазмі крові і за необхідності корегувати дозу бусульфану для пацієнтів, які на цей час або нещодавно отримували деферасірокс.

Особливості застосування

Лікування бусульфаном у рекомендованій дозі і схемі призводить до вираженої мієлосупресії у всіх пацієнтів. Можуть з’являтися важка гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія або будь-яка їхня комбінація. Під час лікування і до моменту одужання слід часто виконувати загальний аналіз крові, включаючи визначення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Слід розглянути питання про профілактичне або емпіричне застосування протиінфекційних препаратів (антибактеріальних, протигрибкових, противірусних) для профілактики та лікування інфекцій, пов’язаних із нейтропенією. Залежно від медичних показань, можна застосовувати препарати тромбоцитів і еритроцитів, а також фактори росту, такі як фактор, що стимулює колонії гранулоцитів (G-CSF).

У дорослих пацієнтів загальна кількість нейтрофілів у середньому через 4 дні після трансплантації становила <0,5 x 109/л у 100 % і нормалізувалася в середньому через 10 і

13 днів відповідно, після аутологічної та алогенної трансплантації (середня тривалість нейтропенії становила, відповідно, 6 і 9 днів). Тромбоцитопенія (<25 x 109/л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала в середньому через 5-6 днів у 98 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 69 % пацієнтів.

У дітей і підлітків абсолютна кількість нейтрофілів у середньому через 3 дні після трансплантації становила <0,5 x 109/л у 100 % пацієнтів і нормалізувалася в середньому через 5 і 18,5 дня після аутологічної та алогенної трансплантації відповідно. У дітей тромбоцитопенія (<25 x 109/л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала у 100 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 100 % пацієнтів.

У дітей з масою тіла <9 кг в окремих випадках може знадобитися терапевтичний моніторинг лікарських засобів, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клітини анемії Фанконі надчутливі до зшиваючих агентів.

Клінічний досвід застосування бусульфану як кондиціонуючої терапії перед трансплантацією кісткового мозку у дітей з анемією Фанконі обмежений. Таким чином, лікарський засіб Бусульфан Аккорд слід застосовувати з обережністю в цій групі пацієнтів.

Дисфункція печінки

Застосування бусульфану у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчали. Оскільки бусульфан в основному метаболізується у печінці, слід дотримуватися обережності при його призначенні пацієнтам з уже існуючим порушенням функції печінки, особливо при тяжкому порушенні функції печінки. Для ранньої діагностики гепатотоксичності слід регулярно вимірювати активність амінотрансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові протягом 28 днів після трансплантації.

Оклюзійне захворювання печінкової вени - серйозне ускладнення, яке може виникнути під час лікування лікарським засобом Бусульфан Аккорд. Пацієнти, які раніше отримували променеву терапію, не менше трьох або більше курсів хіміотерапії, або пройшли трансплантацію клітин-попередників, можуть мати підвищений ризик до цього захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід з обережністю застосовувати парацетамол перед (менше 72 годин) або під час лікування лікарським засобом Бусульфан Аккорд, оскільки метаболізм бусульфану може бути сповільнений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У клінічних дослідженнях не спостерігалося тампонади серця або іншої специфічної кардіотоксичності, пов’язаної з бусульфаном. Однак у пацієнтів, які отримують бусульфан, слід регулярно контролювати серцеву функцію (див. розділ «Побічні реакції»).

У дослідженнях з бусульфаном був зареєстрований один летальний випадок гострого респіраторного дистрес-синдрому з подальшою дихальною недостатністю, пов’язаною з інтерстиціальним фіброзом легень, але етіологія цього синдрому не з’ясована. Крім того, бусульфан може спричиняти легеневу токсичність, що може посилювати дію інших цитотоксичних агентів. Тому слід звертати увагу на будь-які респіраторні симптоми у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію середостіння або легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час застосування лікарського засобу Бусульфан Аккорд слід розглянути можливість періодичного моніторингу функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про судоми під час застосування високих доз бусульфану. Особливу обережність слід проявляти при призначенні рекомендованих доз лікарського засобу Бусульфан Аккорд пацієнтам із судомами в анамнезі. Слід призначити відповідну протисудомну профілактику. У дорослих і дітей всі дані досліджень щодо профілактики судом при лікуванні бусульфаном відносяться до фенітоїну або бензодіазепіну. Вплив цих протисудомних засобів на фармакокінетику бусульфану оцінювався в дослідженнях фази II (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти повинні бути проінформовані про підвищений ризик розвитку вторинного неопластичного захворювання. Ґрунтуючись на дослідженнях на людях, бусульфан був класифікований Міжнародним агентством з вивчення раку (IARC) як канцероген для людини. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визнала причинний зв’язок між впливом бусульфану і раком. У пацієнтів з лейкемією, які отримували бусульфан, спостерігалося безліч різних цитологічних відхилень, а в деяких розвинувся рак. Бусульфан вважається лейкемогенним.

Фертильність

Бусульфан може знизити фертильність. Тому чоловікам, які застосовували лікарський засіб Бусульфан Аккорд, рекомендовано не планувати батьківство під час лікування і до 6 місяців після лікування, а також розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик незворотного безпліддя в результі лікування препаратом Бусульфан Аккорд. Пригнічення функції яєчників, аменорея і менопауза часто виникають у жінок перед менопаузою. Лікування бусульфаном у дівчаток препубертатного віку уповільнювало дозрівання через недостатність функції яєчників. Повідомляли про чоловічу імпотенцію, безпліддя, втрати сперми і атрофії яєчок. Розчинник диметилацетамід (DMA) також може погіршити фертильність. DMA знижує фертильність у самців і самок гризунів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

ТГКП протипоказана вагітним жінкам; тому використання лікарського засобу Бусульфан Аккорд у період вагітності протипоказано. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (загибель ембріона і плода та виникнення вад розвитку) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Даних про використання бусульфану і DMA вагітним жінкам немає або вони обмежені. Повідомляли про декілька випадків вроджених аномалій при пероральному застосуванні низьких доз бусульфану, але зв’язок з активною речовиною встановлено не було. Також був зроблений висновок, що вплив у ІІІ триместрі вагітності може спричинити порушення внутрішньоутробного розвитку плода.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції як під час лікування, так і протягом 6 місяців після припинення лікування.

Годування груддю

Невідомо, чи проникають бусульфан і DMA у грудне молоко. З огляду на канцерогенний потенціал бусульфану, підтверджений дослідженнями на людях і тваринах, під час лікування бусульфаном слід припинити грудне годування.

Фертильність

Бусульфан і DMA можуть погіршити чоловічу і жіночу фертильність. З цієї причини чоловікам рекомендується використовувати заходи для запобігання зачаття під час лікування і протягом періоду до 6 місяців після завершення лікування, а також розглянути можливість кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість незворотного безпліддя (див. розділ «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не застосовувати.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб Бусульфан Аккорд застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників.

Лікарський засіб Бусульфан Аккорд призначати перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).

Дозування

Бусульфан Аккорд у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Дорослі

Рекомендована доза і схема застосування:

- 0,8 мг/кг маси тіла бусульфану у вигляді двогодинної інфузії кожні 6 годин протягом 4 днів поспіль, загалом 16 доз;

- потім циклофосфамід у дозі 60 мг/кг маси тіла/добу протягом 2 днів; починаючи не менш як через 24 години після 16-ї дози лікарського засобу Бусульфан Аккорд (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти і підлітки (від 0 до 17 років)

Рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Аккорд становить:

Далі:

- циклофосфамід у 4 циклах у дозі 50 мг/кг маси тіла (БуЦи4) або

- разова доза мелфалану 140 мг/м2 площі тіла (БуМел);

починаючи прийом не менш як через 24 години після 16-ї дози лікарського засобу Бусульфан Аккорд (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Бусульфан Аккорд вводити протягом 2 годин кожні 6 годин протягом 4 днів поспіль, усього 16 доз, перед введенням циклофосфаміду або мелфалану і трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 50 років (n = 23) терапія лікарським препаратом Бусульфан Аккорд була успішною без коригування дози. Однак для пацієнтів віком від 60 років є лише обмежена інформація про безпеку застосування препарату Бусульфан Аккорд.

Пацієнтам літнього віку, як і дорослим пацієнтам (< 50 років) слід застосовувати такі самі дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Бусульфан Аккорд у поєднанні з ФБ

Дорослі

Рекомендована доза і схема прийому:

- Флударабін вводити у вигляді одноразової погодинної інфузії 30 мг/м2 протягом 5 днів поспіль, або 40 мг/м2 площі тіла протягом 4 днів поспіль.

- Бусульфан Аккорд призначати у дозі 3,2 мг/кг маси тіла у вигляді одноразової тригодинної інфузії одразу після флударабіну протягом 2 або 3 днів поспіль.

Діти і підлітки (від 0 до 17 років)

Безпека та ефективність використання ФБ у дітей і підлітків не встановлені.

Пацієнти літнього віку

Застосування схеми з ФБ у пацієнтів літнього віку не вивчали. Однак у публікаціях повідомляли про понад 500 пацієнтів віком ≥ 55 років, які отримували схему кондиціонуючої терапії з ФБ, і результати ефективності були аналогічні результатам у більш молодих пацієнтів. Коригування дози не було потрібним.

Пацієнти з ожирінням

Дорослі

У пацієнтів з ожирінням слід розглянути можливість дозування на основі скоригованого індексу маси тіла (СІМТ).

Індекс маси тіла (ІМТ) розраховується так:

ІМТ для чоловіків (кг) = 50 + 0,91 x (ріст у см - 152);

ІМТ для жінок (кг) = 45 + 0,91 x (ріст у см - 152).

Скоригований індекс маси тіла (СІМТ) розраховується так:

СІМТ = ІМТ + 0,25 x (фактична маса тіла - ІМТ)

Діти і підлітки

Цей лікарський препарат не рекомендовано застосовувати дітям і підліткам, які страждають ожирінням, з індексом маси тіла: вага (кг)/(м2 площі тіла) > 30 кг/м2, поки не будуть доступні додаткові дані.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Дослідження з участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили, однак, оскільки бусульфан помірно виводиться із сечею, корекція дози для цих пацієнтів не рекомендується.

Однак під час застосування рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Побічні реакції» і розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування бусульфану у пацієнтів із порушенням функції печінки не вивчали.

Рекомендується дотримуватися обережності, особливо пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Запобіжні заходи, які необхідно вжити перед прийомом або введенням лікарського засобу

Бусульфан Аккорд, необхідно розвести перед введенням. Кінцева концентрація бусульфану повинна становити приблизно 0,5 мг/мл. Лікарський засіб Бусульфан Аккорд слід вводити внутрішньовенно через центральний катетер.

Інструкція з розведення лікарського засобу перед введенням

Підготовка лікарського засобуБусульфан Аккорд

Слід дотримуватися процедури належного приготування та утилізації протиракових лікарських засобів.

Всі процедури приготування вимагають суворого дотримання асептичних методів, переважно з використанням витяжної шафи з вертикальним ламінарним потоком.

Як і у випадку з іншими цитотоксичними сполуками, слід дотримуватися обережності при приготуванні і застосуванні бусульфану:

- рекомендовано використовувати рукавички і захисний одяг,

- при попаданні концентрату або розведеного розчину бусульфану на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно промити всю ділянку водою.

Розрахунок кількості лікарського засобуБусульфан Аккорд для розчинення і кількості розчинника

Перед введенням лікарський засібБусульфан Аккорд необхідно розвести 0,9 % розчином натрію хлориду (9 мг/мл) для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Кількість розчинника повинна бути в 10 разів більшою від обсягу лікарського засобуБусульфан Аккорд, щоб кінцева концентрація бусульфану становила приблизно 0,5 мг/мл. Наприклад:

Кількість лікарського засобуБусульфан Аккорд і розчинника слід розраховувати так:

для пацієнта з масою тіла Y кг:

• Кількість лікарського засобуБусульфан Аккорд:

Y: маса тіла пацієнта в кг

D: доза бусульфану

• Кількість розчинника:

(А( мл лікарського засобуБусульфан Аккорд)) x (10) = В (мл розчинника)

Щоб приготувати остаточний розчин для інфузій, слід додати (A) мл лікарського засобуБусульфан Аккорд до (B) мл розчинника (розчин натрію хлориду для ін’єкцій 0,9 % [9 мг/мл] або розчин глюкози для ін’єкцій 5 %).

Приготування розчину для інфузій

• Бусульфан Аккорд повинен бути приготовлений медичними працівниками з використанням стерильного обладнання. Використання шприца з неполікарбонату з голкою:

- вийняти з флакона розрахований об’єм лікарського засобуБусульфан Аккорд;

- ввести вміст шприца в інфузійний мішок (або шприц), який вже містить розрахований обсяг обраного розчинника. Лікарський засіб Бусульфан Аккорд завжди слід додавати в розчинник, а не розчинник до лікарського засобу. Лікарський засібБусульфан Аккорд не можна вводити в інфузійний мішок, який не містить 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

• Розведений розчин необхідно ретельно перемішати, перевернувши кілька разів.

Після розведення в 1 мл розчину для інфузій міститься 0,5 мг бусульфану.

Після розведення лікарський засібБусульфан Аккорд повинен бути прозорим безбарвним розчином.

Інструкції з використання

Слід промивати постійний венозний катетер приблизно з 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій до і після кожної інфузії.

Лікарський засіб, що залишився в трубці, не можна змивати, оскільки швидка інфузія бусульфану не вивчена і не рекомендована.

Всю вказану дозу лікарського засобуБусульфан Аккорд слід вводити протягом двох або трьох годин залежно від схеми кондиціонуючої терапії.

Невеликі обсяги можна вводити протягом 2 годин за допомогою електричного шприца. У цьому випадку перед застосуванням слід використовувати інфузійні набори з мінімальною місткістю для заповнення (наприклад, 0,3-0,6 мл), попередньо заповнені розчином лікарського засобу до початку фактичної інфузії, а потім промити 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій (9 мг/мл) або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Бусульфан Аккорд не можна вводити одночасно з іншими внутрішньовенними розчинами.

Шприци з полікарбонату не можна використовувати для введення лікарського засобуБусульфан Аккорд.

Тільки для одноразового використання. Використовувати тільки прозорий розчин, без помутніння.

Розведений розчин

Хімічна і фізична стабільність після розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій (9 мг/мл) підтверджена на період:

- протягом 4 годин (включаючи час інфузії) після розведення під час зберігання при температурі 20 °C - 25 °C,

- протягом 15 годин після розведення під час зберігання при температурі 2 °C - 8 °C, а далі протягом 3 годин при температурі 20 °C - 25 °C (включаючи час інфузії).

З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо не використовувати негайно, відповідальність за час і умови зберігання перед використанням несе користувач.

Невикористаний лікарський засіб або отримані з нього відходи слід утилізувати відповідно до місцевих правил для цитотоксичних препаратів.

Лікарський засіб Бусульфан Аккорд не слід вводити у вигляді болюсного внутрішньовенного введення або ін’єкції в периферичні вени.

Кожен пацієнт повинен отримати премедикацію протисудомним лікарським засобом для запобігання судом, про які повідомляється при прийомі високих доз бусульфану.

Рекомендовано вводити протисудомні препарати за 12 годин перед і до 24 годин після останньої дози лікарського засобу Бусульфан Аккорд.

Під час досліджень у дорослих пацієнтів, а також у дітей та підлітків, пацієнти отримували фенітоїн або бензодіазепіни для профілактики судом (див. розділ «Особливості застосування» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протисудомні препарати слід вводити перед першою дозою лікарського засобу Бусульфан Аккорд, і це лікування слід продовжувати за звичайною схемою відповідно до місцевих рекомендацій протягом усього періоду лікування.

Передозування

Основним токсичним ефектам є абляція кісткового мозку і панцитопенія значного ступеня, але також можуть виникати розлади ЦНС, печінки, легенів і шлунково-кишкового тракту.

Не існує відомого антидоту для бусульфану, крім трансплантації гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП). У разі відсутності ТГКП рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Аккорд може привести до передозування бусульфаном. Слід уважно стежити за гематологічним статусом пацієнта і проводити інтенсивну підтримуючу терапію за вказівками лікаря.

У двох повідомленнях зазначалося, що бусульфан піддається діалізу і тому його слід розглядати у разі передозування. Оскільки бусульфан метаболізується шляхом кон’югації з глутатіоном, можна розглянути можливість введення глутатіону.

Слід пам’ятати, що передозування лікарським засобом Бусульфан Аккорд також призводить до збільшення впливу DMA. У людей основні токсичні ефекти включають гепатотоксичність і вплив на ЦНС. Зміни в ЦНС передують виникненню інших, більш серйозних побічних ефектів. Не існує відомого специфічного антидоту для DMA. У разі передозування лікування включає загальні підтримувальні заходи.

Побічні реакції.

Резюме результатів дослідження безпечності лікарського засобу

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Дорослі

Дані про побічні реакції засновані на двох клінічних дослідженнях (n = 103) із застосуванням бусульфану.

Важка серцево-судинна, печінкова і респіраторна токсичність вважалася очікуваним наслідком режиму кондиціонування (абляції) і процесу трансплантації. До них відносяться інфекція і реакція «трансплантат проти господаря» (РТПГ), які, хоча і не пов’язані безпосередньо, але були найбільш важливими причинами захворюваності і летальності, особливо після алогенної ТГКП.

З боку крові та лімфатичної системи

Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія є бажаними терапевтичними ефектами у межах кондиціонуючої терапії. Таким чином, значна цитопенія спостерігалася у всіх пацієнтів: лейкопенія у 96 %, тромбоцитопенія у 94 % та анемія у 88 %. Середній час до настання нейтропенії становив 4 дні як у пацієнтів з аутологічною, так і з алогенною трансплантацією. Середня тривалість нейтропенії становила 6 днів і 9 днів для аутологічних і алогенних трансплантацій відповідно.

З боку імунної системи

Дані щодо частоти виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані в дослідженні OMC-BUS-4 (алогенні трансплантації) (n = 61). г-РТПГ виявлена в 11 пацієнтів (18 %). Частота г-РТПГ III ступеня становила 13 % (8/61), а III-IV ступенів - 5% (3/61). Гостра РТПГ вважалася важкою у 3 пацієнтів. Повідомляли про хронічну РТПГ (х-РТПГ), якщо вона була важкою або летальною (3 випадки закінчилися летальним наслідком).

Інфекції та паразитарні інфекції

Один або кілька епізодів інфекції мали 39 % пацієнтів (40/103), з яких 83 % (33/40) були класифіковані як легкі або помірні. Пневмонія закінчувалася летальними наслідками в 1 % (1/103) і вважалася небезпечною для життя у 3 % пацієнтів. Інші інфекції вважалися тяжкими у 3 % пацієнтів. Гарячка була зареєстрована у 87 % пацієнтів, 84 % з яких були класифіковані як легкі/помірні, а 3 % - як важкі. Озноб був зареєстрований у 47 % пацієнтів, він був легким/помірним у 46 % і важким в 1 %.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Гепатотоксичні реакції становили 15 % від тяжких побічних реакцій.

VOD вважається потенційним ускладненням кондиціонуючої терапії після трансплантації. VOD була виявлена у 6 з 103 пацієнтів (6 %). VOD виникала у 8,2 % (5/61) пацієнтів з алотрансплантатом (летальний наслідок у 2 пацієнтів) і у 2,5 % (1/42) пацієнтів з аутологічною трансплантацією. Також спостерігалося підвищення білірубіну (n = 3) і Аспартат-амінотрансферази (АсАт) (n = 1). Двоє з чотирьох вищезазначених пацієнтів із симптомами гепатотоксичності належали до групи пацієнтів з діагнозом VOD.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

У дослідженнях із застосуванням бусульфану в одного пацієнта було виявлено гострий респіраторний дистрес-синдром із подальшою летальною дихальною недостатністю в ході інтерстиціального легеневого фіброзу.

Діти і підлітки

Інформація про побочні реакції отримані в ході клінічного дослідження у дітей та підлітків (n = 55). Тяжкі токсичні реакції, що зачіпають печінку та дихальну систему, враховано за очікувані наслідки кондиціонуючої терапії та процесу трансплантації.

З боку імунної системи

Дані про частоту виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані у реципієнтів алотрансплантату (n = 28). У 14 пацієнтів (50 %) розвинулася г-РТПГ. Частота виникнення г-РТПГ I-II ступеня становила 46,4 % (13/28), а III-IV ступеня - 3,6 % (1/28). Про хронічну РТПГ повідомляли тільки тоді, коли вона була причиною летального наслідку: один пацієнт помер через 13 місяців після трансплантації.

Інфекції та паразитарні інфекції

Інфекції (задокументована і незадокументована нейтропенія з гарячкою) виникали у

89 % пацієнтів (49/55). Легка/помірна гарячка відзначалася у 76 % пацієнтів.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Підвищення рівня трансаміназ 3 ступеня було виявлено у 24 % пацієнтів.

Оклюзійне захворювання печінкової вени (VOD) було зареєстровано у 15 % (4/27) і 7 % (2/28) аутологічних і алогенних трансплантатів відповідно. VOD не призводило до летальних наслідків, не протікало важко і було вирішено в усіх випадках.

Бусульфан у комбінації з ФБ

Дорослі

Профіль безпеки бусульфану в комбінації з ФБ був досліджений на основі огляду побічних реакцій в опублікованих даних клінічних досліджень за схемою RIC. У цих дослідженнях у цілому 1574 пацієнти отримували ФБ як кондиціонуючу терапію зниженої інтенсивності (RIC) перед трансплантацією гематопоетичних клітин-попередників.

Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія були бажаними терапевтичними ефектами кондиціонуючої терапії і тому не вважалися побічними ефектами.

Інфекції та паразитарні інфекції

Наявність інфекцій або активація умовно-патогенних інфекційних агентів відображає стан імунної системи пацієнта, який отримує кондиціонуючу терапію.

Найчастіше проявлялися такі інфекційні побічні ефекти як: активація цитомегаловірусу [діапазон: 30,7-80,0 %], активація вірусу Епштейна-Барра [діапазон: 2,3-61 %], бактеріальні інфекції [діапазон: 32,0-38,9 %] і вірусні інфекції [діапазон: 1,3-17,2 %].

З боку шлунково-кишкового тракту

Найвища частота проявів нудоти і блювання становила 59,1 %, а найвища частота стоматиту - 11 %.

З боку нирок та сечовидільної системи

Припускалося, що схеми кондиціонованого лікування, що містять флударабін, пов’язані з більш високою частотою опортуністичних інфекцій після трансплантації через імуносупресивну дію флударабіну. Пізній геморагічний цистит через 2 тижні після трансплантації, можливо, пов’язаний з вірусною інфекцією/активацією інфекції. Повідомляли про геморагічний цистит, включаючи геморагічний цистит, спричинений вірусною інфекцією, в діапазоні від 16 % до 18,1 % випадків.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Оклюзійне захворювання печінкової вени було зареєстровано в діапазоні від 3,9 % до 15,4 %.

Летальність, пов’язана з лікуванням/безрецедивна летальність (TRM/NRM), про яку повідомляли до 100 днів після трансплантації, також була проаналізована на основі огляду опублікованих даних клінічних випробувань. Вважалося, що летальний наслідок пов’язаний з вторинними небажаними явищами після РТПГ і не був пов’язаний з рецидивом/прогресуванням злоякісних новоутворень системи кровотворення.

Найчастішими причинами TRM/NRM були інфекція/сепсис, РТПГ, захворювання легенів і відмова органів.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомляли як про поодинокі випадки, зазначені нижче: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/1000 до <1/100), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

Частота небажаних реакцій, що виникають після виведення лікарського засобу на ринок, вказана у таблицях нижче у графі «частота невідома».

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Небажані реакції, про які повідомляли більш як у поодиноких випадках у дорослих і дітей, перераховані нижче за класифікацією систем і органів та частоти виявлення. У межах кожної групи частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції зазначені за зменшенням ступеня тяжкості в кожному діапазоні частоти виникнення.

* оклюзійне захворювання печінкової вени частіше виникає у дітей та підлітків

** повідомляли після виведення на ринок бусульфану з внутрішньовенним введенням

*** повідомляли після виведення на ринок бусульфану для перорального застосування

Бусульфан у поєднанні з ФБ

Частота окремих побічних реакцій, представлених у таблиці нижче, визначається відповідно до найбільшої частотою, що спостерігається в опублікованих клінічних випробуваннях з використанням схем RIC, у яких чітко визначена популяція пацієнтів, які отримували ФБ, незалежно від схем дозування бусульфану і кінцевих точок. Небажані реакції, про які повідомляли більш як у поодиноких випадках у дорослих і дітей, перераховано нижче за класифікацією систем і органів та частоти виявлення.

* повідомлялося в постмаркетинговому періоді

** включаючи геморагічний цистит, спричинений вірусною інфекцією

Повідомлення про підозру на побічні реакції.

Повідомлення про підозру на побічні реакції після видачі реєстраційного посвідчення на лікарський засіб є важливими. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Звертаємось із проханням до медичних працівників повідомляти про будь-які підозри щодо побічних реакцій до Департаменту моніторингу небажаних явищ лікарських засобів Відділу реєстрації лікарських засобів, медичних виробів і біоцидних препаратів

Ал. Єрозолімськє, 181С

02-222 м. Варшава

Тел.: + 48 22 49 21 301

Факс: + 48 22 49 21 309

Вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Також про побічні реакції можна повідомити власнику реєстраційного посвідчення.

Термін придатності.

18 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С.

Не заморожувати розведений розчин.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Через відсутність досліджень сумісності бусульфан не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не використовувати полікарбонатні шприци для введення лікарського засобу Бусульфан Аккорд.

Упаковка.

По 10 мл у флаконі, по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Місцезнаходження заявника.

Вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.