НАБОТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Набота

  (Nabota® )

Склад:

діюча речовина:Clostridium botulinum toxin type A;

1 флакон містить ботулінічного токсину типу А 100 одиниць;

допоміжні речовини:людський альбумін, натрію хлорид.

Лікарська форма Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до жовтуватого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Ботулінічний токсин типу А блокує периферичне виділення ацетилхоліну у пресинаптичних холінергічних нервових закінченнях шляхом розщеплення SNAP-25, невід’ємної частини зчеплення та виділення ацетилхоліну везикулами, розташованими у нервових закінченнях.

Після ін’єкції відбувається первинне швидке зв’язування токсину поверхневими рецепторами певних клітин. Після цього відбувається передача токсину через мембрану плазми за допомогою опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Потім токсин виділяється у цитозоль, що супроводжується поступовим уповільненням виділення ацетилхоліну. Клінічні ознаки проявляються упродовж 2–3 днів, максимальний ефект можна побачити через  4 тижні після ін’єкцій.

Відновлення після внутрішньом’язової ін’єкції відбувається упродовж 12 тижнів, оскільки нервові закінчення відростають і відновлюють зв’язок із кінцевою пластинкою.

Дані клінічних досліджень.

Глабелярні зморшки

У європейське/канадське клінічне дослідження було включено 540 пацієнтів з помірними та вираженими глабелярними зморшками, які спостерігалися при максимальному насупленні. Пацієнти відчували, що їхні глабелярні зморшки мали важливий психологічний вплив на настрій, тривожність / депресивні симптоми.

За оцінкою дослідника, Набота суттєво зменшувала вираженість глабелярних зморшок протягом 139 днів на 1 бал або більше при максимальному насупленні.

             Таблиця 1

Первинна кінцева точка ефективності за шкалою оцінки глабеллярних зморшок 0 (відсутні) або 1 (легкі) на 30-й день за оцінкою дослідника при максимальному скороченні у групі пацієнтів, що завершили участь в дослідженні відповідно до протоколу (РР-популяція).

Шкала оцінки глабелярних зморшок (GLS): 0 – відсутні, 1 – легкі, 2 – помірні, 3 – значні.

Через два дні після ін’єкції 12,2% (6/49) учасників групи плацебо,  57,0% (139/244) пацієнтів, які отримували препарат порівняння,та 54,2% (130/240) пацієнтів, які отримували Набота, були оглянуті дослідниками щодо відповіді на лікування (зморшки відсутні або легкого ступеня тяжкості при максимальному насупленні).

            Таблиця 2

Експлоративна кінцева точка ефективності - Шкала оцінки глабелярних зморшок від 0 (відсутні) або 1 (легкі) на 30-й день за оцінкою дослідника при максимальному скороченні м’язів для учасників категорії на момент включення в дослідження ІТТ-популяції, які отримували препарат Набота.

Шкала оцінки глабелярних зморшок (GLS): 0 – відсутні, 1 – легкі, 2 – помірні, 3 –значні.

Домінантні показники засновані на кількості учасників із зазначеним ступенем тяжкості на момент включення в дослідження при максимальному скороченні, які також мали як оцінку вихідного стану, так і на 30-й день за шкалою глабелярних зморшок (GLS) при максимальному скороченні за оцінкою дослідника.

            Таблиця 3

Експлоративна кінцева точка ефективності - Шкала оцінки глабелярних зморшок від 0 (відсутні) або 1 (легкі) на 30-й день за оцінкою дослідника при максимальному скороченні м’язів для учасників, які отримували препарат Набота, для категорії на момент включення в дослідження у стані спокою ІТТ-популяції

Шкала оцінки глабелярних зморшок (GLS): 0 – відсутні, 1 – легкі, 2 – помірні, 3 – значні.

Домінантні показники засновані на кількості учасників із зазначеним вихідним ступенем тяжкості у стані спокою, які також мали як оцінку стану пацієнта на момент включення в дослідження, так і на 30-й день за шкалою глабелярних зморшок (GLS) при максимальному скороченні за оцінкою дослідника.

Ін’єкції Наботи також зменшували ступінь тяжкості глабелярних зморшок у стані спокою – експлоративна кінцева точка.

            Таблиця 4

Експлоративна кінцева точка ефективності - Шкала оцінки глабелярних зморшок>/=2 показники були кращі на 30-й день в стані спокою за оцінкою дослідника, у групі пацієнтів, що завершили участь в дослідженні відповідно до протоколу (РР-популяція)

Існують обмежені клінічні дані фази 3 щодо застосування Наботи пацієнтам віком понад 65 років.

Тривалість відповіді у дослідженні фази 3 становила 139 днів на основі покращення GLS на 1 бал.

Загалом 922 пацієнти взяли участь у двох 1-річних відкритих неконтрольованих дослідженнях, і протягом цих досліджень пацієнт в середньому пройшов 3 процедури.

Психологічний вплив глабелярних зморшок був підтверджений під час вступу пацієнтів у дослідження. І хоча неможливо оцінити сприятливий вплив на психологічний стан, продемонстровано значний вплив на емоційний стан. Пацієнти підтвердили позитивний результат порівняно з таким при застосуванні плацебо. Такий вплив Наботи на психологічний стан та результати, про які повідомляли пацієнти, були порівнянні з такими при застосуванні з препаратом порівняння, тобто з активним контролем, який використовувався в основному дослідженні.

Фармакокінетика

Наботу не виявлено в периферичній крові після внутрішньом’язової ін’єкції у рекомендованій дозі.

Дослідження абсорбції, розподілу, біотрансформації та виведення активної субстанції не проводилися через природу цього препарату.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат показаний для тимчасового поліпшення зовнішнього вигляду при від помірних до значно виражених вертикальних зморшках між бровами, що спостерігаються при максимальному насупленні (глабелярні зморшки), коли різка вираженість цих зморшок має сильний психологічний вплив на дорослих віком до 65 років.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Загальні розлади м’язової діяльності (наприклад міастенія гравіс або синдром Ітона – Ламберта). Наявні інфекційні або запальні процеси у місці майбутньої ін’єкції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вивчення взаємодії не проводилося.

Теоретично ефект ботулотоксину може посилюватися аміноглікозидними антибіотиками, спектиноміцином або іншими лікарськими засобами, які перешкоджають нервово-м’язовій передачі (наприклад нервово-м’язовими блокаторами).

Ефект від застосування різних серологічних типів нейротоксину ботуліну одночасно або з інтервалом у кілька місяців невідомий. Надмірна нервово-м’язова слабкість може бути посилена внаслідок застосування іншого токсину ботуліну до закінчення дії попередньо застосованого ботулотоксину.

Особливості застосування.

Загальні

При лікуванні глабелярних зморшок важливо дослідити анатомію обличчя пацієнта перед застосуванням лікарського засобу.

Слід уникати ін’єкцій у вразливі анатомічні структури, такі як нерви та судини.

З ін’єкцією можуть бути пов’язані біль в місці введення, запалення, парестезія, гіпестезія, чутливість, набряк, еритема, локалізована інфекція, кровотеча та/або синці. Біль, пов’язаний з голками, та/або занепокоєння можуть призвести до вазовагальних реакцій, включаючи тимчасову симптоматичну гіпотензію та синкопе.

Слід проявити обережність, якщо цільовий м’яз демонструє надмірну слабкість або атрофію.

Необхідно звернути увагу, щоб препарат не вводили в кровоносні судини в глобулярних зморшках, які спостерігаються при максимальному насупленні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Існує ризик птозу повіки при лікуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід бути обережними, якщо попередні ін’єкції  ботулінічного токсину спричиняли ускладнення.

Порушення згортання крові

Слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу Набота пацієнтам із порушенням згортання крові, оскільки ін’єкція може призвести до синців.

Місцева та поширена далі від місця інʼєкції  дія токсину

Дуже рідко повідомлялося про побічні реакції (дивіться розділ «Побічні реакції»), спричинені поширенням дії токсину далеко від місця введення.

Проблеми з ковтанням та диханням є серйозними і можуть призвести до смерті. Ін’єкції Наботи не рекомендуються пацієнтам з дисфагією та аспірацією в анамнезі.

Пацієнтів або їх опікунів потрібно попередити про необхідність негайного звернення по медичну допомогу у разі виникнення труднощів при ковтанні, порушень мовлення або функціонування органів дихання.

Ін’єкції пацієнтам, у яких раніше спостерігалися нервово-м’язові розлади

У пацієнтів з субклінічними нервово-м’язовими розладами можливий підвищений ризик клінічно значущих системних ефектів, включаючи важку дисфагію та порушення дихання від терапевтичних доз ботулінічного токсину типу А. У деяких із цих випадків дисфагія триває кілька місяців і вимагає встановлення шлункової зондної трубки (див. розділ «Протипоказання»).

Також слід з обережністю застосовувати ботулінічний токсин типу А для лікування пацієнтів з аміотрофічним бічним склерозом або з периферичними нервово-м’язовими розладами.

Реакції гіперчутливості

Дуже рідко можливе виникнення анафілактичних реакцій після ін’єкцій ботулінічним токсином. Тому повинні бути доступні засоби  антианафілактичної терапії.

Утворення антитіл

Антитіла до ботулінічного токсину типу А можуть розвинутися під час лікування у пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Деякі утворені антитіла нейтралізують дію токсину, що може призвести до невдалого лікування ботулінічним токсином типу А.

Лікарський засіб Набота з одного флакона слід застосовувати лише одному пацієнту під час однієї процедури.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ботулінічного токсину типу А вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Препарат Набота не рекомендується застосовувати вагітним, жінкам, які планують вагітність, та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептиви.

Годування груддю

Немає інформації щодо потрапляння препарату Набота у грудне молоко. Не рекомендується застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Немає достатніх даних щодо впливу ботулінічного токсину типу А на фертильність. Дослідження виявили затримку фертильності у тварин.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Існує потенційний ризик виникнення астенії, м’язової слабкості, запаморочення або порушень зору, які можуть тимчасово обмежувати здатність керувати автотранспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препаратповинен вводитись тільки лікарем відповідної кваліфікації, який має відповідний досвід лікування глабелярних зморшок і використовує під час лікування відповідне обладнання.

Дози.

Рекомендована доза на одну точку ін’єкції у м’язі – 4 ОД / 0,1 мл. 5 точок введення препарату (див. рисунок): по 2 ін’єкції в кожен м’яз -зморщувач брови (m.corrugator) (нижню медіальну та верхню медіальну порцію) та 1 ін’єкція у гордіїв м’яз (m.procerus), в загальній дозі 20 ОД. Одиниці ботулінічного токсину різних препаратів не є взаємозамінними. Рекомендовані дози інших препаратів ботулінічного токсину різняться. За відсутності побічних реакцій під час початкового лікування може бути проведений додатковий курс терапії з дотриманням мінімального інтервалу 3 місяці між початковим та повторним застосуванням. У разі недостатності лікування (не спостерігається помітного поліпшення стану глабелярних зморшок при максимальному насупленні) через місяць після першого курсу лікування можна вжити таких заходів:

• Вивчення причин неефективності, наприклад, невідповідна техніка ін’єкцій, неправильне введення ін’єкції в м’яз та утворення антитіл, що нейтралізують ботулінічний токсин

· Повторна оцінка доцільності лікування ботулінічним токсином типу А.

Ефективність та безпека повторних ін’єкцій, проведених через 12 місяців, не оцінювались.

Літні пацієнти

Існують обмежені клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років. Наботу не рекомендується застосовувати пацієнтам віком понад 65 років. Ніякої специфічної корекції дози не потрібно для застосовування літнім людям.

Діти.

Немає інформації про доцільність застосування препарату дітям.

Спосіб введення – внутрішньом’язово.

Після відновлення препарат з флакона слід застосовувати лише одному пацієнту протягом однієї процедури.

Застережні заходи, яких слід вжити перед маніпуляцією або введенням препарату, див. у розділі «Особливості застосування».

Препарат необхідно вводити з обережністю, щоб не потрапити у кровоносну судину, коли ін’єкція виконується у вертикальні зморшки між бровами, що спостерігаються при максимальному насупленні (також відомі як глабелярні зморшки). Слід уникати фізичних маніпуляцій, таких як розтирання місця ін’єкції після введення.

Інструкція щодо введення препарату в глабелярні зморшки, що спостерігаються при максимальному насупленні

Відновлений розчин (100 одиниць / 2,5 мл) вводять за допомогою стерильної голки розміру 30 (G). Для зменшення ризику ускладнення у вигляді птозу повік слід вжити таких заходів:

• Дві ін’єкції повинні бути проведені в кожний м’яз-зморщувач брови (нижню медіальну та верхню медіальну порцію) та 1 ін’єкція в гордіїв м’яз в загальній дозі 20 ОД.

• Необхідно уникати ін’єкцій біля м’яза, що піднімає верхню повіку, особливо у пацієнтів із більш вираженими зморшками, що опускають м’яз брови.

• Ін’єкції в м’язlateral corrugator слід робити принаймні на 1 см вище від кісткового краю орбіти.

Рисунок. Рекомендовані точки ін’єкції.

Відновлення розчину

Відновлення розчину повинно проходити відповідно до асептичних технічних умов. Наботу необхідно відновлювати 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Відповідно до таблиці 1, кількість розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій набирають у шприц, щоб отримати відновлений розчин у концентрації 4 одиниці / 0,1мл.

  Таблиця 1

Центральну частину гумової кришки слід продезінфікувати спиртом.

Розчин готують шляхом повільного введення розчинника у флакон, проколовши голкою  гумову пробку та обережно обертаючи флакон, щоб уникнути утворення бульбашок. Флакон потрібно утилізувати, якщо вакуум не втягує розчинник у флакон. Після відновлення розчин перед використанням слід візуально перевірити. Слід використовувати лише прозорий, безбарвний розчин без частинок.

Відновлений розчин (100 одиниць / 2,5 мл) вводять за допомогою стерильної голки розміру 30 (G). Чотири одиниці (4 ОД / 0,1 мл) вводять в кожне з 5 місць ін’єкції (див. рисунок): дві ін’єкції повинні бути введені в кожний м’яз-зморщувач брови (нижню медіальну та верхню медіальну порцію) та 1 ін’єкція в гордіїв м’яз в максимальній дозі 20 ОД.

Процедура безпечної утилізації флаконів, шприців

та використовуваних матеріалів

Відразу після використання та перед утилізацією невикористаний відновлений розчин Наботи у флаконі та/або шприці повинен бути інактивований 2 мл розведеного 0,5% або 1% розчину гіпохлориту натрію і утилізуватися згідно з місцевими вимогами.

Використані флакони, шприци та матеріали не слід спорожняти, їх слід викидати у відповідні контейнери та утилізувати як медичні біологічно небезпечні відходи відповідно до місцевих вимог.

Рекомендації у разі нещасного випадку при поводженні

 з ботулотоксином

У разі нещасного випадку під час поводження з препаратом у вакуумно-висушеному стані чи у відновленому слід негайно розпочати відповідні заходи, описані нижче.

· Токсин дуже чутливий до нагрівання та деяких хімічних речовин

· Будь-який витік повинен бути знищений: або абсорбуючим матеріалом, змоченим у розчині гіпохлориту натрію, у випадку висушеного у вакуумі продукту, або сухим абсорбуючим матеріалом у випадку відновленого продукту.

· Забруднені поверхні необхідно очистити абсорбуючим матеріалом, змоченим у розчині гіпохлориту натрію, а потім висушити.

· Якщо флакон пошкоджений, обережно зберіть шматочки скла і протріть флакон, як зазначено вище, уникаючи порізів шкіри.

· Якщо препарат потрапив на шкіру, змийте його розчином гіпохлориту натрію, а потім ретельно промийте шкіру великою кількістю води.

· При потраплянні в очі ретельно промийте їх великою кількістю води або розчином для промивання очей.

При пораненні (порізі, уколі) необхідно виконати дії, описані вище, та вжити відповідних медичних заходів. Цих вказівок щодо використання, поводження та утилізації потрібно суворо дотримуватися.

Діти

Немає інформації про доцільність застосування препарату дітям.

Передозування.

Симптоми передозування

Симптоми передозування не з’являються одразу ж після ін’єкції. У разі випадкової ін’єкції чи проковтування препарату пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом кілька днів, щоб виявити прогресуючі ознаки загальної слабкості або параліч м’язів. Слід розглядати питання госпіталізації пацієнтів із симптомами отруєння ботулотоксином типу А (загальна слабкість, птоз, диплопія, порушення ковтання та мовлення абопарез дихальноїмускулатури).

Занадто часті або надмірні ін’єкції можуть збільшити ризик утворення антитіл. Утворення антитіл може призвести до невдалого лікування.

Передозування препаратом Набота залежить від введеної дози, зони ін’єкції та основних властивостей лікарського засобу. Жодних повідомлень про випадки системної токсичності внаслідок випадкової ін’єкції ботулінічним токсином типу А не було.

Перевищення дози може стати причиною локалізованого або поширеного та часткового або повного нервово-м’язового паралічу. Випадки проковтування ботулінічного токсину типу А невідомі.

Лікування передозування

У разі передозування пацієнт повинен бути під медичним контролем щодо наявності надмірної м’язової слабкості або м’язового паралічу. За необхідності слід розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Серйозні побічні реакції, які можуть виникнути після лікування лікарським засобом Набота, включають птоз повік, імунну відповідь, поширення токсину, розвиток або загострення нервово-м’язового розладу та реакції гіперчутливості. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції під час лікування: головний біль, який спостерігається у 9,0% пацієнтів, птоз повік, що спостерігається у 1,0% пацієнтів.

У таблиці 2 побічні реакції подано за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), рідко (>1/10 000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000).

Примітка. Побічні реакції, які виникали рідко, траплялися лише у 1 з 1659 суб’єктів, які отримували Наботу. Нечасті побічні реакції траплялись у 2–7 суб’єктів.

Опис вибраних побічних реакцій

Побічні реакції, пов’язані з процедурою

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням, про які повідомлялося після введення Наботи, є нечастими та індивідуальними, загальні, часті побічні реакції – синці у місці введення ін’єкції, біль у місці ін’єкції та набряк у місці ін’єкції. Рідко повідомлялося про такі побічні реакції, як еритема, парестезія, свербіж, біль та нездужання.

Побічні реакції пов’язані з діючою речовиною класу ботулотоксину типу А

Атрофія м’язів

Атрофія м’язів очікується при багаторазовому лікуванні ботуліном і є вторинною щодо периферичного паралічу м’яза, в який зроблено ін’єкцію.

Поширення токсину

Дуже рідко при застосуванні ботулотоксину повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з поширенням токсину далі від місця введення (наприклад, м’язова слабкість, утруднення дихання, дисфагія або запор) (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості

Дуже рідко можливе виникнення анафілактичних реакцій після ін’єкцій ботулінічного токсину. Тому повинні бути доступні адреналін (адреналін) або будь-які інші антианафілактичні засоби.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозру на побічні реакції є важливим. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції через національну систему звітування описані в Додатку VI.

Термін придатності3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 °C .

Хімічна та фізична стабільність після розведення розчину була продемонстрована протягом 72 годин при температурі 2–8 °C.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати негайно.

Якщо препарат не використовувати негайно, час та умови зберігання є відповідальністю користувача. Як правило, стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо відновлення/розведення розчину відбулося у контрольованих та затверджених асептичних умовах.

Несумісність.

Оскільки вивчення сумісності не проводилося, цей препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Дейвон Фармасьютікал Ко. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

35-14 Джеякгундан 4-гіл, Хяннам-ап, Хвасон-сі, КР-18623, Республіка Корея.