ПРЕВИМІС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕВИМІС

Склад:

діюча речовина:letermovir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 240 мг летермовіру;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; повідон 25; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай® ІІ жовтий (гіпромелоза 2910; титану діоксид (Е171); лактоза, моногідрат; триацетин; заліза оксид жовтий (Е172)), віск карнаубський.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:овальні таблетки жовтого кольору з тисненням «591» на одному боці та логотипом «Merck»на іншому.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Летермовір інгібує комплекс цитомегаловірусної (ЦМВ) ДНК-термінази, який необхідний для відщеплення та пакування ДНК вірусного потомства. Летермовір впливає на формування геномів належної довжини та перешкоджає дозріванню віріону.

Противірусна активність

Середнє значення напівмаксимальної ефективної концентрації (EC50) летермовіру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМВ в моделі клітинної культури інфекції становило 2,1 нМ (діапазонвід 0,7нМ до 6,1 нМ, n=74).

Вірусна стійкість

У клітинній культурі

Гени ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджено наявність мутантів ЦМВ зі зниженою чутливістю до летермовіру. Значення EC50 для рекомбінантних мутантів ЦМВ із заміщеннями, що відображаються на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були в 1,6 - <10 разів вищими, ніж значення для референтного вірусу дикого типу; ці заміни навряд чи будуть клінічно значущими. Значення EC50 для рекомбінантних мутантів ЦМВ, що експресують pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10-9300 разів вищими, ніж у референтного вірусу дикого типу; деякі з цих заміщень спостерігались у пацієнтів з неефективною профілактикою в клінічних дослідженнях.

У клінічних дослідженнях

У фазі 2b дослідження, в якому оцінювали застосування летермовіру у дозах 60, 120 або 240мг/добу або плацебо протягом 84 днів у 131 реципієнта з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), аналіз послідовності ДНК вибраної області UL56 (амінокислоти від 231 до 369) проводили на зразках від 12 пацієнтів, які отримували лікування летермовіром, у яких була неефективною профілактика та зразки яких були доступні для аналізу. Один пацієнт (який отримував 60 мг на добу) мав резистентний до летермовіру генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідження (P001) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувались летермовіром, у популяції для повного аналізу (FAS), у яких була неефективною профілактика та для яких були доступні зразки для аналізу. У двох пацієнтів були виявлені стійкі до летермовіру генотипні варіанти, обидва із заміщеннями, що відображаються на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, а інший - заміщення E237G. У одного додаткового пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включений в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлені після припинення прийому летермовіру.

Перехресна резистентність

Перехресна резистентність малоймовірна для лікарських засобів з іншим механізмом дії. Летермовір повністю активний проти вірусних популяцій із заміщеннями, що дають резистентність до інгібіторів ДНК-полімерази ЦМВ (ганцикловір, цидофовір та фоскарнет). Панель рекомбінантних штамів ЦМВ із заміщеннями, що дають резистентність до летермовіру, була повністю сприйнятливою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикловіру, за винятком рекомбінантного штаму із заміщенням pUL56 E237G, який передбачає зниження чутливості до ганцикловіру у 2,1 раза порівняно з диким типом.

Електрофізіологія серця

Вплив летермовіру в дозах до 960 мг, що вводяться внутрішньовенно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізованому, із застосуванням разової дози, плацебо та активно контрольованому (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-періодному перехресному дослідженні впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летермовір не подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньовенного застосування у дозі 960 мг. При цьому концентрація у плазмі крові приблизно в 2 рази перевищує таку при застосуванні дози 480 мг внутрішньовенно.

Клінічна ефективність та безпека

Дорослі ЦМВ-серопозитивні реципієнти [R+] алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Для оцінки профілактики летермовіром як превентивної стратегії щодо ЦМВ-інфекції (ЦМВІ) або захворювання визначали ефективність летермовіру в багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 3 фази (P001) у дорослих ЦМВ‑серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного ТГСК. Пацієнти були рандомізовані (2:1), щоб отримувати або летермовір у дозі 480 мг один раз на добу, скориговану до 240 мг при одночасному застосуванні з циклоспорином, або плацебо. Рандомізація була стратифікована за центром дослідження та ризиком (високий проти низького) реактивації ЦМВ під час вступу в дослідження. Застосування летермовіру починали після ТГСК (0-28 день після трансплантації) і продовжували протягом 14 тижнів після трансплантації. Летермовір застосовували перорально або внутрішньовенно; доза летермовіру була однаковою незалежно від способу застосування. За станом пацієнтів спостерігали до 24-го тижня після трансплантації щодо первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням до 48-го тижня після трансплантації.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щотижня до 14-го тижня після трансплантації, а потім кожні 2 тижні до 24-го тижня після трансплантації, починаючи стандартну превентивну терапію ЦМВ, якщо ДНК-емія ЦМВ вважалася клінічно значущою. Пацієнти продовжували перебувати під подальшим спостереженням до 48-го тижня після трансплантації.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 пацієнти отримували летермовір (у тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрішньовенну дозу) та 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрішньовенну дозу). Середній час до початку лікування летермовіром становив 9 днів після трансплантації. У 37% пацієнтів було приживлення на початковому рівні. Середній вік становив 54 роки (діапазон від 18 до 78 років); 56 (15,0%) учасників були віком від 65 років: 58% - чоловіки; 82% - європеоїдної раси; 10% - азіати; 2% - негроїдної раси або африканціі 7% - іспанці або латиноамериканці. На вихідному рівні 50% пацієнтів отримували мієлоаблятивне лікування, 52% отримували циклоспорин і 42% отримували такролімус. Найпоширенішими та основними причинами трансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (38%), мієлобластний синдром (15%) та лімфома (13%). Дванадцять відсотків (12%) учасників були позитивними щодо ДНК ЦМВ на початковому рівні.

На вихідному рівні 31% пацієнтів мали високий ризик реактивації, як визначено одним або кількома з таких критеріїв: донор, пов’язаний з людським лейкоцитарним антигеном (HLA) (брат або сестра), принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена HLA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному зчотирьох локусів гена HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання без-Т-клітинних трансплантатівex vivo; реакція трансплантат проти господаря (РТПХ) 2 ступеня або вище, що потребує застосування системних кортикостероїдів.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинна кінцева точка ефективності клінічно значущої ЦМВІ у дослідженні P001 визначалася частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунтовує превентивну терапію (PET) проти ЦМВ або виникнення ЦМВ-захворювання у органі-мішені. Був використаний підхід незавершення=неефективність (NC=F), згідно з яким результат у пацієнтів, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, враховувався як «неефективність».

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 1. Розрахункова різниця в лікуванні -23,5 % була статистично значущою (однобічне р-значення <0,0001).

Таблиця 1

P001: Результати ефективності у реципієнтів ТГСК (підхід NC=F, популяція FAS)

Фактори, пов’язані з ДНК-емією ЦМВ після 14-го тижня після трансплантації, в учасників, які лікувались летермовіром, включали високий ризик реактивації ЦМВ на початковому рівні, РТПХ, застосування кортикостероїдів та ЦМВ-негативний донорський серологічний статус.

Кумулятивна пропорція пацієнтів з ЦМВ ДНК-емією або захворюванням (%)	Летермовір проти плацебо Стратифікований логарифмічний тест, двобічне р-значення <0,0001 Летермовір
	Тиждень 0 Тиждень 14 Тиждень 24
	Тижнів після трансплантації

Рис. 1. P001: Графік Каплана - Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивної терапії або початку ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації у реципієнтів ТГСК (популяція FAS).

Не було різниці між частотою або часом приживлення трансплантата у групах застосування препарату Превиміс та плацебо.

Ефективність летермовіру послідовно підвищувалась в усіх підгрупах, включаючи низький та високий ризик реактивації ЦМВ, схеми кондиціонування та супутні схеми застосування імунодепресантів (див. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Діаграма частки учасників, які почали превентивну терапію проти ЦМВ або які мали ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації, по вибраних підгрупах (підхід NC=F, популяція FAS).

Незавершення = неефективність (NC=F). При підході NC = F результати учасників, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, зараховувались як «неефективність».

Фармакокінетика

Фармакокінетика летермовіру була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування здоровим добровольцям та реципієнтам ТГСК. Експозиція летермовіру зростала більше ніж пропорційно дозі при його пероральному або внутрішньовенному введенні. Механізм, ймовірно, полягає у сатурації/автоінгібуванні OATP1B1/3.

У здорових осіб середні геометричні значення загальної експозиції (AUC) та максимальних рівнів (Cmax) у рівноважному стані становили 71500 нг×год/мл та 13000 нг/мл відповідно при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу.

Летермовір досягає рівноважного стану через 9-10 днів із коефіцієнтом накопичення 1,2 для AUC та 1,0 для Cmax.

У реципієнтів ТГСК показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 (див. таблицю 2). Відмінності в експозиції залежно від схеми лікування не є клінічно значущими; ефективність була послідовною в усьому діапазоні експозицій у дослідженні P001.

Таблиця 2

Значення AUC летермовіру (нг×год/мл) у реципієнтів ТГСК

Абсорбція

Летермовір швидко абсорбується із середнім часом досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (Tmax) 1,5-3,0 години та знижується двофазно. У реципієнтів ТГСК біодоступність летермовіру становить приблизно 35 % при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу без циклоспорину. Міжіндивідуальна мінливість біодоступності становила приблизно 37%.

Вплив циклоспорину

У реципієнтів ТГСК одночасне застосування циклоспорину збільшувало концентрацію летермовіру в плазмі крові через інгібування OATP1B. Біодоступність летермовіру становила приблизно 85% при пероральному застосуванні 240 мг летермовіру 1 раз на добу одночасно з циклоспорином. Якщо летермовір призначають одночасно з циклоспорином, рекомендована доза летермовіру становить 240 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральний прийом разової дози летермовіру 480 мг зі стандартною їжею з високим вмістом жиру та з високим вмістом калорій не впливав на загальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальних рівнів (Cmax) летермовіру приблизно на 30%. Летермовір можна застосовувати перорально незалежно від прийому їжі, як це було зроблено в клінічних дослідженнях (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить 45,5 л після внутрішньовенного введення реципієнтам ТГСК. Летермовір значною мірою (98,2%) зв’язується з білками плазми крові людининезалежно від діапазону оцінених концентрацій (від 3 до 100 мг/л)in vitro. Спостерігалась деяка сатурація при менших концентраціях. Співвідношення летермовіру у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить від діапазону оцінених концентрацій (0,1-10 мг/л)in vitro

У доклінічних дослідженнях розподілу летермовір розподіляється по органах і тканинах з найвищими концентраціями в шлунково-кишковому тракті, жовчних протоках та печінціі низькими концентраціями в головному мозку.

Біотрансформація

Більшість пов’язаних з летермовіром компонентів у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненому вигляді (96,6%). У плазмі крові не виявлено основних метаболітів. Летермовір частково виводиться шляхом глюкуронідації, опосередкованої UGT1A1/1A3.

Виведення

Середній видимий кінцевий період напіввиведення летермовіру становить приблизно 12годин у здорових добровольців при внутрішньовенному введенні 480 мг летермовіру. Основними шляхами виведення летермовіру є екскреція з жовчю, а також безпосередня глюкуронідація. Процес включає транспортери печінкового захоплення OATP1B1 та 3 з подальшою каталізованою глюкуронідацією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, очевидний кліренс летермовіру у рівноважному стані становить 4,84 л/год після внутрішньовенного введення у дозі 480 мг реципієнтам ТГСК. Міжіндивідуальна мінливість кліренсу оцінюється у 24,6 %.

Виведення

Після перорального прийому радіоактивно міченого летермовіру у фекаліях було виявлено 93,3% радіоактивності. Більша частина летермовіру виводилась з жовчю у незміненому вигляді та незначна кількість (6% від дози) - у вигляді метаболіту ацилглюкуроніду з фекаліями. Ацилглюкуронід нестійкий у фекаліях. Виведення летермовіру з сечею було незначним (<2% від дози).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Порушення функції печінки

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 81% і в 4 рази вищим у пацієнтів із помірним (клас B за шкалою Чайлда - П’ю, бал 7-9) та тяжким (клас С за шкалою Чайлда - П’ю, бал 10-15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості не є клінічно значущими.

У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості у поєднанні з помірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції незв’язаного летермовіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 115 і 81 % вищим у пацієнтів із помірним (розрахована швидкість клубочкової фільтрації - від 31,0 до 56,8мл/хв/1,73м2) та тяжким (розрахована швидкість клубочкової фільтрації - від 11,9 до 28,1мл/хв/1,73м2) порушенням функції нирок відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру внаслідок помірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) не вивчались.

Маса тіла

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 18,7% нижче у пацієнтів із масою тіла 80-100 кг порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла 67 кг. Ця різниця не має клінічного значення.

Раса

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, значення AUC летермовіру на 33,2% вище у представників монголоїдної раси порівняно з такою у представників європеоїдної раси. Ця зміна не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, не спостерігається різниці у фармакокінетиці летермовіру у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінетику летермовіру. Корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікарський засіб Превиміс призначений для профілактики реактивації цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції та захворювання ЦМВ у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного трансплантата гематопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Слід враховувати офіційні вказівки щодо належного використання противірусних засобів.

Протипоказання.

· Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».

· Одночасне застосування з пімозидом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Одночасне застосування з препаратами звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Коли летермовір застосовується у комбінації з циклоспорином:

одночасне застосування дабігатрану, аторвастатину, симвастатину, розувастатину або пітавастатину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальна інформація про різницю в експозиції між різними схемами лікування летермовіром

Оцінена експозиція летермовіру в плазмі крові різниться залежно від схеми лікування (див. таблицю 2). Отже, клінічні наслідки взаємодій з іншими препаратами для летермовіру залежатимуть від того, яка схема лікування летермовіром застосовується та чи поєднується летермовір із циклоспорином.

Комбінація циклоспорину та летермовіру може призвести до більш вираженого або додаткового впливу на супутні лікарські засоби порівняно з застосуванням лише летермовіру (див. таблицю 3).

Вплив інших лікарських засобів на летермовір

Шляхами виведення летермовіруin vivo є екскреція з жовчю та глюкуронідація. Відносна важливість цих шляхів невідома. Обидва шляхи виведення передбачають активне захоплення в гепатоцитах за посередництвом печінкових транспортерів поглинання OATP1B1/3. Після поглинання глюкуронідація летермовіру опосередковується UGT1A1 та 3. Летермовір також піддається ефлюксу в печінку та кишечник, опосередкованому P-глікопротеїном та білком резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Індуктори ферментів або транспортерів, що метаболізують лікарські засоби

Не рекомендується одночасне застосування препарату Превиміс (з циклоспорином або без нього) із сильними та помірними індукторами транспортерів (наприклад, P-глікопротеїн) та/або ферментів (наприклад, UGT), оскільки це може призвести до субтерапевтичної експозиції летермовіру (див. таблицю 3).

Прикладами сильних індукторів є: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, звіробій (Hypericum perforatum), рифабутин та фенобарбітал.

Прикладами помірних індукторів є: тіоридазин, модафініл, ритонавір, лопінавір, ефавіренц та етравірин.

Одночасне застосування з рифампіцином призвело до початкового підвищення концентрації летермовіру в плазмі крові (за рахунок інгібування OATP1B1/3 та/або P-глікопротеїну), що не є клінічно значущим, з подальшим клінічно значущим зниженням концентрації летермовіру в плазмі крові (через індукцію P-глікопротеїну/UGT) при продовженні одночасного прийому рифампіцину (див. таблицю 3).

Додатковий вплив інших препаратів на летермовір при застосуванні у комбінації з циклоспорином

Інгібітори OATP1B1 або 3

Одночасне застосування препарату Превиміс з лікарськими засобами, які є інгібіторами транспортерів OATP1B1/3, може призвести до збільшення концентрації летермовіру в плазмі крові. Якщо препарат Превиміс призначають одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3), рекомендована доза препарату Превиміс становить 240 мг один раз на добу (див. таблицю 3 та розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Рекомендується з обережністю додавати інші інгібітори OATP1B1/3 до лікування летермовіром у поєднанні з циклоспорином.

Прикладами інгібіторів OATP1B1 є: гемфіброзил, еритроміцин, кларитроміцин та кілька інгібіторів протеази (атазанавір, симепревір).

Інгібітори P-глікопротеїну/білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ)

Результатиin vitro вказують на те, що летермовір є субстратом P-глікопротеїну/БРРМЗ. Зміни концентрацій летермовіру в плазмі крові внаслідок інгібування P‑глікопротеїну/БРРМЗ ітраконазолом не були клінічно значущими.

Вплив летермовіру на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, які в основному виводяться шляхом метаболізму або під впливом активного транспорту

Летермовір є загальним індукторомin vivo ферментів та транспортерів. Якщо окремий фермент або транспортер також не інгібується (див. нижче), можна очікувати індукції. Отже, летермовір може потенційно призвести до зменшення експозиції у плазмі крові та, можливо, зниження ефективності супутніх лікарських засобів, які переважно виводяться за допомогою метаболізму або активного транспорту.

Вираженість індукційного ефекту залежить від способу введення летермовіру та від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.

Повний індукційний ефект можна очікувати через 10-14 днів лікування летермовіром. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації.

In vitro летермовір є інгібітором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 та OAT3 при відповідних концентраціяхin vivo. Є дослідженняin vivo, що вивчають чистий вплив на CYP3A4, P-глікопротеїн, OATP1B1/3, додатково на CYP2C19. Чистий впливin vivo на інші перелічені ферменти та транспортери невідомий. Детальна інформація представлена нижче.

Невідомо, чи може летермовір впливати на експозицію піперациліну/тазобактаму, амфотерицину В та мікафунгіну. Потенційна взаємодія між летермовіром та цими лікарськими засобами не досліджувалась. Існує теоретичний ризик зменшення експозиції внаслідок індукції, але вираженість ефекту і, отже, клінічна значимість дотепер невідома.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A

Летермовір є помірним інгібітором CYP3Ain vivo. Одночасне застосування препарату Превиміс з пероральним мідазоламом (субстратом CYP3A) призводить до 2-3-кратного збільшення концентрації мідазоламу в плазмі крові. Одночасне застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмових концентрацій субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Прикладами таких лікарських засобів є: певні імунодепресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, сиролімус), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та аміодарон (див. таблицю 3). Пімозид та алкалоїди ріжків протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).

Вираженість інгібуючого ефекту CYP3A залежить від способу застосування летермовіру та від того, чи застосовується одночасно циклоспорин.

Через залежне від часу інгібування та одночасну індукцію чистий інгібуючий ефект ферменту може бути досягнутий не раніше ніж через 10-14 днів. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану певного задіяного лікарського засобу, також впливатиме на час, необхідний для досягнення повного впливу на плазмові концентрації. Після лікування потрібно 10-14 днів, щоб інгібуючий ефект зник. Якщо необхідний моніторинг, його рекомендується проводити перші 2 тижні після початку та припинення застосування летермовіру (див. розділ«Особливості застосування»), а також після зміни способу застосування летермовіру.

Лікарські засоби, що транспортуються OATP1B1/3

Летермовір є інгібітором транспортерів OATP1B1/3. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого збільшення плазмової концентрації лікарських засобів, що застосовуються одночасно та є субстратами OATP1B1/3.

Прикладами таких лікарських засобів є: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фексофенадин, репаглінід та глібурид (див. таблицю 3). Порівнюючи схему застосування летермовіру, що призначається без циклоспорину, ефект є більш вираженим після внутрішньовенного введення, ніж перорального прийому.

Вираженість інгібування OATP1B1/3 лікарських засобів, що застосовуються одночасно, вірогідніше, більша тоді, коли препарат Превиміс застосовується одночасно з циклоспорином (потужним інгібітором OATP1B1/3). Це потрібно враховувати, коли схема застосування летермовіру змінюється під час лікування субстратом OATP1B1/3.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9 та/або CYP2C19

Одночасне застосування препарату Превиміс із вориконазолом (субстратом CYP2C19) призводить до значного зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові, вказуючи на те, що летермовір є індуктором CYP2C19. Можливо, також індукується CYP2C9. Летермовір може зменшити експозицію субстратів CYP2C9 та/або CYP2C19, що потенційно може призвести до субтерапевтичних рівнів.

Прикладами таких лікарських засобів є: варфарин, вориконазол, діазепам, лансопразол, омепразол, езомепразол, пантопразол, тилідин, толбутамід (див. таблицю 3).

Очікується, що ефект буде менше виражений у разі перорального застосування летермовіру без циклоспорину, ніж у разі внутрішньовенного застосування летермовіру з циклоспорином або без нього або перорального застосування летермовіру з циклоспорином. Це потрібно враховувати при зміні схеми застосування летермовіру під час лікування субстратом CYP2C9 або CYP2C19. Див. вище також загальну інформацію про індукцію щодо часової динаміки взаємодії.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C8

Летермовір пригнічує CYP2C8in vitro, але може також індукувати CYP2C8 на основі свого індукційного потенціалу. Чистий ефектin vivo невідомий.

Прикладом лікарського засобу, який в основному виводиться за допомогою CYP2C8, є репаглінід (див. таблицю 3). Одночасне застосування репаглініду та летермовіру з циклоспорином або без нього не рекомендується.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-глікопротеїну у кишечнику

Летермовір є індуктором кишкового P-глікопротеїну. Застосування препарату Превиміс може призвести до клінічно значущого зниження концентрації у плазмі крові супутніх лікарських засобів, які переважно транспортуються P-глікопротеїном в кишечнику, таких як дабігатран та софосбувір.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2B6, UGT1A1 або транспортуються БРРМЗ чи OATP2B1

Летермовір є загальним індукторомin vivo, але спостерігалося також інгібування CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ та OATP2B1in vitro. Чистий ефектin vivo невідомий. Отже, плазмові концентрації лікарських засобів, що є субстратами цих ферментів або транспортерів, можуть збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з летермовіром. Може бути рекомендований додатковий моніторинг; слід ознайомитися з інструкціями на такі лікарські засоби.

Прикладом лікарського засобу, що метаболізується CYP2B6, є бупропіон.

Прикладами лікарських засобів, що метаболізуються UGT1A1, є ралтегравір та долутегравір.

Прикладами лікарських засобів, що транспортуються БРРМЗ, є розувастатин та сульфасалазин.

Прикладом лікарського засобу, що транспортується OATP2B1, є целіпролол.

Лікарські засоби, що транспортуються нирковим транспортером OAT3

Даніin vitro вказують, що летермовір є інгібітором OAT3; тому летермовір може бути інгібітором OAT3in vivo. Плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OAT3, можуть бути збільшені.

Прикладами лікарських засобів, що транспортуються OAT3, є: ципрофлоксацин, тенофовір, іміпенем та циластин.

Загальна інформація

Якщо корекція дози супутніх лікарських засобів здійснюється з причини лікування препаратом Превиміс, їхні дози слід повторно відкоригувати після завершення лікування препаратом Превиміс. Також може бути потрібне коригування дози при зміні способу застосування або зміні імунодепресанта.

У таблиці 3 наведено перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів. Описані взаємодії лікарських засобів спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням препарату Превиміс, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, які можуть виникнути при застосуванні препарату Превиміс (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Якщо не вказано інше, дослідження взаємодій проводили для перорального летермовіру без циклоспорину. Можливість взаємодії та клінічні наслідки можуть бути різними залежно від того, застосовується летермовір перорально чи внутрішньовенно, а також від того, чи застосовується одночасно циклоспорин. При зміні способу застосування або при зміні імунодепресанта слід переглянути рекомендацію щодо одночасного застосування.

Таблиця 3 не є всеохоплюючою, але містить приклади клінічно значущих взаємодій (див. також загальну інформацію про взаємодії з лікарськими засобами вище).

Таблиця 3

Взаємодія та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Особливості застосування.

Моніторинг ДНК ЦМВ

Безпека та ефективність застосування летермовіру встановлена для пацієнтів із негативним результатом тесту на ДНК ЦМВ до початку профілактики. ДНК ЦМВ контролювали щотижня до 14-го тижня після трансплантації, а потім два рази на тиждень до 24-го тижня. У випадках клінічно значущої ДНК-емії ЦМВ або захворювання на ЦМВ профілактику летермовіром припиняли і проводили стандартну превентивну терапію (PET) або розпочинали лікування. У пацієнтів, у яких була розпочата профілактика летермовіром, а згодом визнано позитивним тест ДНК ЦМВ, профілактику можна продовжувати, якщо не було відповідності критеріям PET (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ризик виникнення побічних реакцій або зменшення терапевтичного ефекту внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування препарату Превиміс та певних лікарських засобів може призвести до відомих або потенційно значущих взаємодій, а деякі з них можуть призвести до:

· клінічно значущих побічних реакцій внаслідок збільшення експозиції супутніх лікарських засобів або летермовіру;

· значного зниження концентрації супутнього лікарського засобу у плазмі крові, що може призвести до зменшення терапевтичного ефекту супутнього лікарського засобу.

Див. таблицю 3 щодо дій для попередження або регулювання відомих або потенційно значущих взаємодій лікарських засобів, включаючи рекомендації щодо дозування (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Препарат Превиміс слід обережно застосовувати з лікарськими засобами, які є субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, альфентаніл, фентаніл та хінідин), оскільки одночасне застосування може призвести до збільшення концентрації субстратів CYP3A у плазмі крові. Рекомендується ретельний моніторинг та/або корекція дози субстратів CYP3A, що застосовуються одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як правило, рекомендується посилений моніторинг рівнів циклоспорину, такролімусу, сиролімусу у перші 2 тижні після початку та закінчення застосування летермовіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а також після зміни способу застосування летермовіру.

Летермовір є помірним індуктором ферментів та транспортерів. Індукція може спричинити зниження плазмових концентрацій деяких метаболізованих та транспортованих лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому для вориконазолу рекомендується проводити терапевтичний лікарський моніторинг. Слід уникати одночасного застосування дабігатрану через ризик зниження його ефективності.

Летермовір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що транспортуються OATP1B1/3, таких як статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»та таблицю 3).

Допоміжні речовини

Препарат Превиміс містить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, загальною недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 240 мг містить 4 мг лактози (у вигляді моногідрату). Це слід враховувати при застосуванні лікарського засобу хворими на цукровий діабет.

Лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних про застосування летермовіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться летермовір з грудним молоком.

Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані щодо тварин показують, що летермовір проникає у грудне молоко.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.

Потрібно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/ утримання від терапії препаратом Превиміс, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Вплив на фертильність самок щурів не спостерігався. Необоротна тестикулярна токсичність та погіршення фертильності спостерігались у самців щурів, але не спостерігались у самців мишей та мавп.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Превиміс може незначною мірою впливати на здатність керувати транспортними засобами та користуватися іншими механізмами. У деяких пацієнтів під час лікування препаратом Превиміс повідомлялося про втому та запаморочення, що може вплинути на здатність пацієнта керувати автотранспортом та користуватися іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Препарат Превиміс повинен призначати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, які отримали алогенний трансплантат гематопоетичних стовбурових клітин.

Спосіб застосування

Препарат Превиміс також випускається у формі концентрату для розчину для інфузій (по 240 мг).

Препарат Превиміс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, та концентрат для розчину для інфузій, можна використовувати як взаємозамінні препарати на вибір лікаря, коригування дози не потрібно.

Рекомендована доза препарату Превиміс становить 480 мг один раз на добу.

Застосування препарату Превиміс слід починати після ТГСК. Застосування препарату Превиміс можна розпочати в день трансплантації та не пізніше 28 днів після трансплантації. Застосування препарату Превиміс можна розпочати до або після приживлення трансплантата. Профілактика препаратом Превиміс повинна тривати 100 днів після трансплантації.

Безпека та ефективність застосування летермовіру більше 100 днів у клінічних дослідженнях не вивчались. Тривала профілактика летермовіром понад 100 днів після трансплантації може бути корисною для деяких пацієнтів з високим ризиком пізньої реактивації ЦМВ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Застосування летермовіру для профілактики тривалістю понад 100 днів вимагає ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Коригування дози

Якщо препарат Превиміс застосовують одночасно з циклоспорином, дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

• Якщо застосування циклоспорину починається після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід зменшити до 240 мг один раз на добу.
• Якщо застосування циклоспорину припиняють після початку лікування препаратом Превиміс, наступну дозу препарату Превиміс слід збільшити до 480 мг один раз на добу.
• Якщо прийом циклоспорину тимчасово припиняють через високий рівень циклоспорину, коригування дози препарату Превиміс не потрібно.

Пропущена доза

Пацієнти мають бути проінформовані, що у разі пропуску прийому дози препарату Превиміс її слід прийняти якомога швидше. Якщо пацієнт не згадає про пропущену дозу до часу прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не слід, а повернутися до звичайного графіка застосування препарату. Не слід подвоювати наступну дозу або застосовувати більшу дозу, ніж призначена.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від віку пацієнта (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу препарату Превиміс залежно від порушення функції печінки від легкого (клас А за шкалою Чайлда - П’ю) до помірного (клас В за шкалою Чайлда - П’ю) ступеня тяжкості. Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда - П’ю) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Сумісне порушення функції печінки та нирок

Препарат Превиміс не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки у поєднанні з помірним чи тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Не рекомендується коригувати дозу препарату Превиміс для пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок. Немає рекомендацій стосовно дози для пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) та з/без проведення діалізу. Ефективність та безпека не продемонстровані для пацієнтів із КСЗН.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетку слід ковтати цілою та приймати незалежно від прийому їжі. Таблетку не можна ділити, подрібнювати або розжовувати.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Превиміс пацієнтам віком до 18 років не встановлені.

Дані відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Передозування.

Немає досвіду передозування препаратом Превиміс людей. Під час 1 фази клінічних досліджень 86 здорових добровольців отримували препарат Превиміс в дозах від 720 мг/добу до 1440 мг/добу протягом 14 днів. Профіль побічних реакцій був подібним до профілю при застосуванні клінічної дози 480 мг/добу. Не існує специфічного антидоту при передозуванні препаратом Превиміс. У разі передозування рекомендується спостерігати за розвитком побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Невідомо, чи призведе діаліз до значущого виведення препарату Превиміс із системного кровообігу.

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки

Оцінка безпеки препарату Превиміс ґрунтувалась на клінічному дослідженні 3 фази (P001) за участю реципієнтів ТГСК, які отримували Превиміс або плацебо до 14-го тижня після трансплантації та за якими спостерігали стосовно безпеки до 24-го тижня після трансплантації (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялось та які виникали принаймні у 1% пацієнтів групи препарату Превиміс і з більшою частотою, ніж при застосуванні плацебо: нудота (7,2 %), діарея (2,4 %) та блювання (1,9 %).

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, що призвели до припинення застосування препарату Превиміс: нудота (1,6 %), блювання (0,8 %) та біль у животі (0,5 %).

Таблиця побічних реакцій

Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Превиміс у клінічних дослідженнях. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) або дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 4

Побічні реакції, що виникали при застосуванні препарату Превиміс

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо звітувати про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу й надалі контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Органон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індустрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium