ЛЕТРОЗОЛ АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕТРОЗОЛ АККОРД

( LETROZOLE ACCORD )

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; гіпромелоза (тип 2910); целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмаль гліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry 03В82927 жовтий (HPMC 2910/гіпромелоза 6 ср (Е 464), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол/PEG 400, тальк (Е 553b).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рівні з обох боків, жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L02B G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулювального впливу є передумовою пригнічення росту пухлини.
У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно з участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через
48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,
17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону або кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T4 і T3.

Фармакокінетика

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту – основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у пост менопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші не ідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у

1,5–2рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз  2,5 та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно порівняно з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, з якою непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через

1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.У дослідженні, яке проводили з участю 19добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних 2базових досліджень. Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у першому дослідженні: 19–187 мл/хв; у другому дослідженні: 10–180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (Сmin). Більше того, дані цих досліджень лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну
≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному з участю осіб з різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 пацієнтів із цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжкими порушеннями функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції печінки, зважаючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20–50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Клінічні характеристики

Показання .

· Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

· Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

· Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

· Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

· Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання

· Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

· Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

· Період вагітності або годування груддю.

· Репродуктивний вік пацієнтки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм летрозолу частково відбувається з участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у
150 разів вищих, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов.

На даний час клінічний досвід застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрації летрозолу в сироватці крові.

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрації летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4, зокрема: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрації летрозолу в сироватці крові.

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу у плазмі крові в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летрозол застосовувати одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозолу.

In vitroлетрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19,
але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значущої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, які часто призначають.

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну <10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу рівня холестерину у сироватці крові. У ході дослідження  із застосуванням ад’ювантного лікування повідомляли про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієнтів, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС) повідомляли про гіперхолестеринемію 3–4 ступеня у 0,4 % пацієнтів у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнтів у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії збільшення ≥ 1,5 × ВМН загального холестерину (як правило, не натще) спостерігалося у пацієнтів, які застосовували монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (тобто ≤ 1,5 × ВМН), у 151/1843 (8,2 %) у групі летрозолу порівняно із 57/1840 (3,2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідним 25 % пацієнтів, які застосовували летрозол, та 16 % пацієнтів, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно у 2 рази довші, ніж у здорової людини. Такі пацієнти потребують більш ретельного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД у жінок  з остеопорозом та/або переломами в анамнезі та у тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини  до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом.  В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

Менопаузальний статус

У пацієнток із нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД визначити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Застосовувати препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід лише жінкам із постменопаузальним ендокринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необхідно ретельно обстежувати пацієнток та вжити відповідних заходів (наприклад, іммобілізації) щодо ураженого сухожилля (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігали. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалися  у  деяких  пацієнтів, які застосовували летрозол у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнтів, які зазнали впливу. У двох пацієнтів, які застосовували летрозол, розвинулася тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом не був з’ясований. Вихід пацієнтів із дослідження через зміну лабораторних показників, що були або не були пов’язані із застосуванням препарату, був рідкісним.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування летрозолу і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів або естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід застосовувати тільки жінкам із чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол.
З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар у разі потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні методи контрацепції.

Вагітність

На основі досвіду застосування препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричинити вроджені вади розвитку у разі його застосування у період вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД протипоказаний для застосування у період вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти у грудне молоко людини. Ризик для новонародженого/немовляти виключити не можна.

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД протипоказаний для застосування у період годування груддю.

Фертильність

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібування синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівнів гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, у свою чергу, стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив летрозолу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний. Оскільки при лікуванні летрозолом у пацієнтів спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується бути обережними під час керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку.Рекомендована доза препарату ЛЕТРОЗОЛ АККОРД становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Пацієнтам із метастазами терапію препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід продовжувати, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років із подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досяг оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом ЛЕТРОЗОЛ АККОРД і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти.Для лікування дітей препарат не застосовувати. Безпека та ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації стосовно дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та/або нирок.Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування.

Препарат ЛЕТРОЗОЛ АККОРД слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат не слід застосовувати дітям, оскільки ефективність та безпеку застосування летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчали у межах клінічних досліджень.

Передозування.

Повідомляли про поодинокі випадки передозування летрозолом.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції.

Загальний огляд профілю безпеки.

Частоту небажаних реакцій для летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в
1/3 пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80% пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та втомлюваності. До важливих додаткових небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату як остеопороз та/або переломи кісток і явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій наведені нижче.

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовували такі градації: дуже часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко – (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко – (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії:нечасто – інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи:нечасто – біль у пухлинних вогнищах(1).

З боку крові та лімфатичної системи:нечасто – лейкопенія.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілактичні реакції.

Метаболічні порушення та розлади харчування:дуже часто – гіперхолестеринемія; часто – зниження апетиту, підвищення апетиту.

Психічні порушення: часто – депресія; нечасто – тривожність (включаючи нервовість), дратівливість.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіпестезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром.

З боку органів зору: нечасто – катаракта, подразнення ока, затуманення зору.

З боку серця: часто – серцебиття(1); нечасто – тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда).

З боку судин: дуже часто – припливи; часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен); рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, церебральний інфаркт.

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення: нечасто – задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія(1), запор, діарея, біль у животі; нечасто – стоматит(1), сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи:нечасто – підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця; частота невідома – гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:дуже часто – посилене потовиділення; часто – алопеція, висипання (включаючи еритематозні, макуло-папульозні, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкіри; нечасто – свербіж, кропив’янка; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – біль у м’язах, біль у кістках(1), остеопороз, переломи кісток, артрит; нечасто – тендиніт; рідко – розрив сухожилля; частота невідома – синдром «клацаючого пальця».

З боку сечовидільної системи та нирок: нечасто – підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:часто – вагінальна кровотеча; нечасто – вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні розлади та реакції у місці введення:дуже часто – втомлюваність (включаючи астенію, нездужання); часто – периферичний набряк, біль у грудях; нечасто – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк.

Дослідження: часто – збільшення маси тіла; нечасто – зменшення маси тіла.

 (1) Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомляли зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

                   Ад’ювантна терапія летрозолом порівняно з монотерапією тамоксифеном:

                            небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

                                                                                                                           Таблиця 1

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 днів після останньої дози. «У будь-який час» включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

           Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища,

                        частота яких значуще відрізнялась

                                                                                                                  Таблиця 2

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії летрозолом

** Значуще більше, ніж у групі монотерапії летрозолом

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій.

Небажані реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 1 даних, повідомляли про такі небажані явища стосовно летрозолу і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу/транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомляли про такі небажані явища для летрозолу (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти 1,0%); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3%); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату.

Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 1.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування летрозолом (переломи кісток – 10,4 % і остеопороз – 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для летрозолу порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник.Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Місцезнаходження заявника.вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.