ГЕПЦИНАТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕПЦИНАТ

( HEPCINAT )

Склад:

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II85F550037 red (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (E 172)), вода очищена.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, цегляно-червоного кольору, капсулоподібної форми, з гравіруванням «400» з одного боку і гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТС  J05A P08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір - пангенотипний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 % інгібіторної концентрації (IC50) у межах 0,7 - 2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B із генотипу 2b, 5a або 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n=67), 0,11 ± 0,029 мкМ - для генотипу 1b (n=29), 0,035 ± 0,018 мкМ - для генотипу 2 (n=15) і 0,085 ± 0,034 мкМ - для генотипу 3a (n=106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіруin vitroпроти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 й 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура.Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження.В об’єднаному аналізі з 991 пацієнтом, який приймав софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV >1000 МЕ/мл. Після початкової стадії послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів із даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію софосбувіром у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5-кратну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів, її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B - L159F і V321A - було виявлено в повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів із цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Доросла популяція

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B - L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика

Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90 %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі крові було виявлено через ~0,5‑2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 в плазмі крові було виявлено через 2‑4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із генотипами 1‑6 інфекція HCV (n=986) стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n=284), то софосбувір і GS‑331007 AUC0-24 були на 57 % вище і на 39 % нижче відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі.Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі вживання їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїнами плазми людини (даніex vivo), цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑софосбувіру у здорових дорослих добровольців відношення радіоактивності 14C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCVin vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90 % систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

Виведення з організму

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому складало більше 92 %, що складалися приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться зі сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася зі сечею у вигляді GS‑331007 (78 %), тоді як 3,5 % - у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками - основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 годин відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових дорослих добровольців, які дотримувалися дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі дозами від 200 до 400мг.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі або раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19−75 років) вік не мав клінічного значущого ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Рівень відповіді у групах лікування, який спостерігали у пацієнтів віком від 65 років, був таким самим, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабкими (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] ≥50 і <80 мл/хв/1,73 м2), середніми (рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м2), тяжкими порушеннями функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ>80 мл/хв/1,73 м2).

Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18 % прийнятої дози.

У інфікованих HCV дорослих пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які приймали софосбувір у дозі 200 мг з рибавірином (n=10) або софосбувір у дозі 400 мг з рибавірином (n=10) протягом 24 тижнів або ледіпасвір/софосбувір у дозі 90/400 мг (n=18) протягом 12 тижнів, фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 відповідала тій, що спостерігалась у дорослих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, не інфікованих HCV.

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 вивчалась у ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (ESRD), що потребували діалізу, які отримували ледіпасвір/софосбувір (n=94) протягом 8, 12 або 24 тижнів або софосбувір/велпатасвір (n=59) протягом 12 тижнів та порівняно з пацієнтами без ниркової недостатності у дослідженнях фази 2/3 ледіпасвір/софосбувір та софосбувір/велпатасвір (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після 7‑денного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і тяжкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі середньої та тяжкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легкими, середніми та тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Ефективність щодо швидкої вірусної реакції виявилась пов’язаною із впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки

У процесі повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та викликали негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити у процесі досліджень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була у 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності у разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестахin vitro абоin vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишейin vivo

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS‑331007 у цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодного негативного впливу на поведінку, розмноження чи розвиток потомства у щурів не було виявлено. У процесі дослідження кролів вплив софосбувіру був в 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. У процесі дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався в межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Речовини - похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.

Клінічні характеристики

Показання.

Гепцинат застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

Лікарські засоби, які є потужними індукторами P-gp в кишечнику (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій звичайний). Супутнє застосування значно знизить концентрацію софосбувіру в плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препарату Гепцинат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір є нуклеотидними проліками. Після перорального застосування Гепцинату софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму у печінці й кишечнику. Гідролітичний розпад проліків у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду.

Переважний неактивний циркулюючий метаболіт GS-331 007, на який припадає понад 90 % системного впливу лікарського засобу, утворюється через послідовні шляхи і паралельно з утворенням активного метаболіту. Вихідний софосбувір становить приблизно 4 % системного впливу (див. розділ «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір - субстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом.

Лікарські засоби, що є сильними індукторами P-gp в кишечнику (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин та звіробій звичайний), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Гепцинату. Тому їх прийом із Гепцинатом протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, модафініл, оскарбазепін та рифапентин), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Гепцинату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Гепцинатом (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Спільне застосування Гепцинату з препаратами, які є інгібіторами P-gp та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру в плазмі крові без підвищення концентрації GS‑331007 в плазмі крові, тому Гепцинат можна застосовувати з інгібіторами P-gp та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами P-gp та BCRP, тож посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проходять лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки під час лікування препаратом Гепцинат може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусної терапії прямої дії (DAA) на препарати, що метаболізуються печінкою

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються печінкою (наприклад, імунодепресанти, такі як інгібітор кальциневрин), можуть впливати зміни функції печінки під час терапії DAA, пов’язані з кліренсом HCV.

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії софосбувіру з можливими потенційними супутніми препаратами інформація коротко викладена в таблиці 1 (де 90 % коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів (GLSM) був у межах «↔», підвищився «↑» або знизився «↓» у заданих межах еквівалентності). Ця таблиця не є всеохопною.

Таблиця 1

Взаємодія між Гепцинатом та іншими лікарськими засобами

NA-не стосується

a Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується сумісно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS‑331007 з/без лікарського засобу, що застосовується сумісно. Жодного впливу=1,00.

b Усі дослідження лікарської взаємодії було проведено за участю здорових добровольців.

c Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

d Застосовується як Atripla.

e Межа біоеквівалентності 80‑125 %.

f Межа еквівалентності 70‑143 %.

Особливості застосування.

Загальні

Гепцинат не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з Гепцинатом, прийом Гепцинату слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування Гепцинатом, необхідно ознайомитися з інструкціями лікарських засобів, які можуть призначатися разом із цим препаратом.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Випадки тяжкої брадикардії та серцевої блокади спостерігались при застосуванні режимів, що містять софосбувір, у комбінації з аміодароном. Зазвичай брадикардія виникає протягом годин або днів, але випадки з більш тривалим часом до початку спостерігались переважно до 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід застосовувати тільки пацієнтам, які приймають Гепцинат, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування не переносяться або протипоказані.

Якщо одночасне застосування аміодарону буде визнано необхідним, пацієнтам рекомендується проходити моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин спільного застосування, після чого амбулаторне або самостійне спостереження за частотою серцевих скорочень має проводитися щодня, принаймні щонайменше перші 2 тижні лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід проводити моніторинг серця, як зазначено вище, для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні розпочати лікування Гепцинатом.

Усіх пацієнтів, які одночасно або недавно застосовували аміодарон, слід попередити про симптоми брадикардії та серцевої блокади та порадити їм терміново звернутися за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.

Коінфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту B)

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з них із летальним наслідком, під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити HBV-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів зі супутнім інфікуванням HCV/HBV є ризик реактивації HBV, тому вони мають проходити моніторинг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування

Дію Гепцинату на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали у фазі 3 дослідження. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином від 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипуCC).

Лікування пацієнтів із 5 або 6 генотипами інфекції HCV

Дані щодо застосування софосбувіру пацієнтам із 5 і 6 генотипами інфекції HCV дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням софосбувіру у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби в лікуванні.

Спільне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV

Гепцинат слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку спільного застосування Гепцинату та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і одночасне застосування з рибавірином

У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування з помірними індукторами P‑ gp

Лікарські засоби, що є помірними індукторамиP‑ gp в кишечнику (такі як модафініл, оскарбазепін та рифапентин), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Гепцинату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Гепцинатом (див. такожрозділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у пацієнтів з цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом може відзначатися поліпшення контролю глюкози, що може призводити до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування препаратами прямої противірусної дії для лікування гепатиту C. Слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, які починають лікування препаратами прямої противірусної дії, особливо протягом перших 3 місяців, і при необхідності міняти лікарську терапію цукрового діабету. Лікар, який відповідає за лікування пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути проінформований про початок антиретровірусної терапії прямої дії.

Порушення функції нирок

Безпеку застосування Гепцинату для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКД <30 мл/хв/1,73 м2) або хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оцінено. Гепцинат можна застосовувати у цих пацієнтів без коригування дози, коли відсутні інші відповідні варіанти лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»). У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином також див. інструкцію щодо застосування рибавірину для пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) <50 мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Гепцинат не рекомендовано застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/засоби контрацепції для чоловіків і жінок

У разі застосування Гепцинату в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином слід звертати особливу увагу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі та партнерів жіночої статі у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх видів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У процесі дослідження на тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У процесі дослідження із застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу на розвиток ембріону не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівень впливу софосбувіру на щурів відносно впливу на людей у разі застосування рекомендованої клінічної дози. Як запобіжний захід рекомендовано уникати застосування Гепцинату під час вагітності.

Однак, якщо разом зі софосбувіром застосовують рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину під час вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).

Період годування груддю

Невідомо, чи софосбувір та його метаболіти виводяться у грудне молоко людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів у молоко.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят. Таким чином, Гепцинат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу Гепцинату на репродуктивну функцію людини недостатні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Гепцинат має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином були зареєстровані випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Застосування Гепцинату слід починати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів зі CHC.

Дорослі

Рекомендована доза - 400 мг у формі таблетки, яку приймають перорально 1 раз на добу під час вживання їжі(див. розділ «Фармакокінетика»).

Гепцинат слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Гепцинату (див. розділ «Фармакодинаміка»)Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з Гепцинатом. Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Гепцинатом наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Гепцинатом

* У тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

a Для пацієнтів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації Гепцинату рибавірину та пегінтерферону альфа (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

b Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12 до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факторів, історично пов'язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC, попереднє нереагування на терапію пегінтерфероном альфа і рибавірином).

c Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки» нижче.

Дозу рибавірину в комбінації з Гепцинатом визначають залежно від маси тіла пацієнта (<75 кг = 1000 мг і ≥75 кг = 1200 мг) та застосовують перорально двома роздільними дозами під час вживання їжі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Коригування дози

Не рекомендовано знижувати дозу Гепцинату.

Якщо софосбувір застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані зі застосуванням цього лікарського засобу, дозу пегінтерферону альфа слід зменшити або припинити його застосування. Додаткову інформацію про те, як знизити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа, див. у інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа.

Якщо у пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно пов’язані з рибавірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосування (за потреби), доки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться. У таблиці 3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця 3

Рекомендації щодо коригування дози рибавірину в разі сумісного застосування з Гепцинатом

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або клінічні прояви захворювання можна відновити застосування рибавірину з дози 600 мг/добу та пізніше збільшити її до 800 мг/добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000 до 1200 мг/добу).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легкими і середніми порушеннями функції нирок не потрібне коригування дози Гепцинату. Безпека та відповідне дозування Гепцинату не встановлені для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу(див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).

Печінкова недостатність

Коригування дози Гепцинату не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, середнього та високого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність застосування Гепцинату для пацієнтів із декомпенсованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування Гепцинату для пацієнтів, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особи з трансплантованою печінкою

Особам із трансплантованою печінкою рекомендується приймати Гепцинат у комбінації з рибавірином протягом 24 тижнів. Починають прийом рибавірину з дози 400 мг і застосовують перорально двома окремими дозами під час вживання їжі. Якщо початкова доза рибавірину переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000-1200 мг на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75 кг і 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину переноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з урахуванням рівня гемоглобіну (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена для перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів потрібно повідомити, що якщо впродовж 2 годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2 години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2 годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку в звичний час. Якщо пройшло більше ніж 18 годин, потрібно прийняти наступну дозу в звичний час, не подвоюючи її.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Гепцинату для дітей (віком <18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Передозування.

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевничній дозі 1200 мг, що призначалася для 59 здорових пацієнтів. У процесі дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400 мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

У разі передозування Гепцинатом антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування від передозування Гепцинатом полягає в загальних підтримуючих заходах, у тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4‑годинна процедура гемодіалізу вивела 18 % прийнятої дози.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Оцінка побічних реакцій грунтується на сукупних даних п’яти клінічних досліджень фази 3 (як контрольованих, так і неконтрольованих). Дія софосбувіру досліджувалася головним чином у комбінації з рибавірином разом із пегінтерфероном альфа або без нього. У зв’язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, викликаних власне софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа, найпоширенішими були такі побічні реакції, як втома, головний біль, нудота й безсоння.

Зведена таблиця побічних реакцій

У разі застосування софосбувіру в комбінації з рибавірином або у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином були виявлені зазначені нижче побічні реакції (див. таблицю4). Побічні реакції перелічені нижче за класами систем органів тіла та частотою. Класифікація частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця 4

Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа та рибавірином

a SOF-софосбувір; b RBV-рибавірин; c PEG-пегінтерферон альфа.

Опис деяких побічних реакцій

Аритмія серця

Випадки тяжкої брадикардії та серцевої блокади спостерігались при застосуванні режимів, що містять софосбувір, у комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні захворювання

Частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

Інші особливі популяції пацієнтів

Коінфекція HIV/HCV

Результати дослідження щодо безпеки застосування препаратів софосбувір і рибавірин пацієнтів із коінфекцією HCV/HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження щодо безпеки застосування препаратів софосбувір і рибавірин для пацієнтів з інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Фіксовану дозу софосбувіру в комбінації з ледіпасвіром вводили протягом 12 тижнів 18 пацієнтам із 1 генотипом CHC і тяжкою нирковою недостатністю у відкритому дослідженні (дослідження 0154). Безпека фіксованої дози софосбувіру в комбінації з ледіпасвіром або вельпатасвіром була вивчена у 154 пацієнтів зі CHC, яким потрібен діаліз (дослідження 4062 та дослідження 4063). У цих умовах вплив метаболіту софосбувіру GS-331 007 збільшується у 20 разів, перевищуючи рівні, при яких у доклінічних випробуваннях спостерігалися побічні реакції. У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота небажаних явищ і летальних випадків була явно підвищена порівняно з очікуваною у пацієнтів зі CHC.

Особи з трансплантованою печінкою

Результати дослідження безпеки застосування препаратів софосбувіру і рибавірину для пацієнтів із трансплантованою печінкою з хронічним гепатитом C аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 32,5 % (13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну знизився до <10 г/дл, а в одного — до <8,5г/дл. 8 пацієнтів (20 %) приймали епоетин і/або компонент крові. Через побічну реакцію у 5 пацієнтів (12,5%) було повністю чи тимчасово припинено або скориговано застосування досліджуваних лікарських засобів.

Повідомлення про можливі побічні реакції

Після видачі реєстраційного свідоцтва на лікарський засіб важливо повідомляти про його можливі побічні реакції з метою постійного контролю за співвідношенням користі й ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які можливі побічні реакції в орган національної системи фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від дітей, що містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем силікагелем і поліефірною котушкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Натко Фарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фарма Дівіжн ЮНІТ ІV, Котхур, Рангаредді дістрікт, Телангана, 509228, Індія.