ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА

( VORICONAZOLE ZENTIVA )

Склад:

діюча речовина :вориконазол;

1 флакон містить вориконазолу 200мг;

допоміжні речовини : гідроксипропіл-бета-декстрин, натрію хлорид, кислота

хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).

Лікарська форма Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТС  J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно.

Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380нг/мл) та 3742нг/мл (інтерквартильний розмах

2027–6302нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчали у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазолinvitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видівCandida(включаючи резистентний до флуконазолу видС.kruseiта резистентні штамиС.glabrata іС.albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазолinvitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види якScedosporium абоFusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видівAspergillus, включаючиA.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans,різних видів Candida,включаючи С.albicans, С.glabrata, С.krusei, С.parapsilosisта С.tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С.dubliniensis, С.inconspicuaта С.guilliermondii, різних видівScedosporium, включаючиS.apiospermum, S.prolificans,та різних видівFusarium

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як із частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видамиAlternaria,Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, різними видамиCladosporium, Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, різними видамиPenicillium,включаючи P.marneffei, Phialophorarichardsiae,

 Scopulariopsisbrevicaulis,та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T.beigelii

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видівAcremonium,Alternaria,Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasmacapsulatum,при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2мкг/мл.

Продемонстрованоіnvitroактивність препарату проти різних видівCurvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включаютьС.albicans, С.parapsilosis, С.tropicalis, С.glabrataта С.krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше 1мг/л.

Однакin vitroактивність вориконазолу проти різних видівCandida не є однаковою. Зокрема, дляС.glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікаціїCandida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

                                                       Межі чутливості EUCAST

                                                                                                                                              Таблиця 1

Клінічний досвід застосування.У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом.Вориконазол проявляєinvitro фунгіцидну активність проти різних видівAspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю 277пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6мг/кг кожні 12годин протягом перших 24годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4мг/кг кожні 12годин протягом 7днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200мг кожні 12годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10днів (2–85днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76днів (2–232дні).

Задовільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53% пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно з 31% пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії.Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370пацієнтів без нейтропенії (віком від 12років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою недостатністю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацієюCandidaз крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через 12тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41% пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 або 12тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу становила 65% та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці2.

Таблиця 2

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida.У клінічному дослідженні взяли участь 55пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видамиCandida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до видуCandida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3пацієнтів, інфікованихС.krusei (у всіх – повна відповідь) та у 6 з 8пацієнтів, інфікованихС.glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1– часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium.Була продемонстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28пацієнтів, інфікованихS. apiospermum(у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7пацієнтів, інфікованихS. prolificans (в обох– часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася в 1з 3пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні видиScedosporium;

– видиFusarium : у 7 з 17пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3повних, 4часткових відповіді). У 3 із 7пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1–інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом>14днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45% пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58% усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224пацієнти отримували вориконазол і 241пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96днів для вориконазолу і 68днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95% ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуванням  представлені в таблиці нижче.

 Гострий мієлоїдний лейкоз

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

 Мієлоаблативний режим кондиціонування

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5%.

*** Різниця у співвідношеннях і 95% ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазолдосліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5% (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0% (32/40), а протягом 1 року становив 70,0% (28/40).

Тривалість терапії.Під час клінічних досліджень 705пацієнтів застосовували вориконазол довше 12тижнів, а 164пацієнти – довше 6місяців.

Діти.53пацієнти дитячого віку від 2 до 18років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних відкритих непорівняльних багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної або резервної терапії. З цих пацієнтів 17було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування.У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6тижнів становила 64,3% (9 із 14); частота загальної відповіді у пацієнтів віком від 2 до 12років становила 40% (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18років – 77,8% (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на момент завершеннялікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9% (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12років та 62,5% (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18років.

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QTс.Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTс здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження з однократним застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2мс після застосування 800, 1200 та 1600мг вориконазолу відповідно та 7,0мс після застосування 800мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, в особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200мг або 300мг 2рази на добу протягом 14діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200мг до 300мг 2рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) в середньому у 2,5раза. Пероральна навантажувальна доза 200мг (або 100мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 3мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300мг (або 150мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі крові, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на шостудобу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1–2години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу у рівноважному стані оцінюється на рівні4,6л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідженняіnvitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідженняіn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20% пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5%. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому в 4рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% – після багаторазового перорального застосування. Більша частина(>94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUCτ у здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років)У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥65 років) були відповідно на 61% та на 86% вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку(≥65років) та здорових молодих жінок (18–45років).

У дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112дітей віком 2–12років зі зниженим імунітетом та 26дітей віком 12–17років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4мг/кг, 6мг/кг та 200мг 2рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювали під час трьохфармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні дози 6мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно та 300мг 2рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження з участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6мг/кг внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючих доз 4та8мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9мг/кг (максимум 350мг) 2рази на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200мг 2рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8мг/кг внутрішньовенно буде в 2рази вищою, ніж при застосуванні дози 9мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14років з масою тіла менше 50кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові <2,5мг/дл) відбувається накопичення натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування препарату (200мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233% вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100мг 2рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200мг препарату 2рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричиненихCandida (включаючиС.krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видамиScedosporium іFusarium

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до вориконазолу або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400мг або вище 2рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із венетоклаксом на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, суттєво підвищує плазмові концентрації венетоклаксу та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200мг 2рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 1. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90% геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах
80-125%; ↑ – вище 80-125%; ↓ – нижче 80-125%; * – двобічні взаємодії; AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій.

                                                                                                                                               Таблиця 1

Особливості застосування.

Гіперчутливість.Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Тривалість застосування.Не слід застосовувати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6місяців.

Серцево-судинна система.Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

– синусова брадикардія;

– наявність симптомних аритмій;

– одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QTс разового застосування вориконазолу в дозах, що до

4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий поріг у 500 мс.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів у разі відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшеною до

1 разу на місяць за умови відсутності змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору.Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок.Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні  нефротоксичних лікарських засобів та/або при супутніх станах.

Моніторинг функції нирок.Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози.При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§Фототоксичність.Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційно збільшений ризик реакцій/токсичності шкіри при одночасному застосуванні фоточутливих засобів (наприклад, метотрексат і т. д.). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

§Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи хворобу Боуена).Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§Тяжкі шкірні побічні реакції.При застосуванні вориконазолу  повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними.  За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Довготривале лікування.У разі необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 днів (6місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату.

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли у зв’язку з тривалим застосуванням препарату.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Повідомлення про реакції з боку надниркових залоз

Були повідомлення про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували інші азоли (наприклад, кетоконазол), а також про оборотну недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували вориконазол.

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретельним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які приймають вориконазол і кортикостероїди (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід та інтраназальні кортикостероїди) тривалий час, необхідно контролювати стан надниркових залоз як під час лікування, так і після відміни вориконазолу.

Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) слід розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300мг кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100мг 2рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендується одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу, оскільки очікується, що вориконазол значно збільшить концентрацію налоксеголу в плазмі. В даний час даних недостатньо, щоб дозволити рекомендації щодо дозування налоксеголу в цій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4рази, а відповідно до опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Флуконазол(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу могло забезпечити зникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Вміст натрію. Кожен флакон препарату містить 88,74мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини.Порошок для розчину для інфузій містить циклодекстрини (3200мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 160мг/мл при відновленні у 20 мл), що може вплинути на властивості (наприклад, токсичність) активної речовини та інших лікарських засобів.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів із порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня може виникнути накопичення циклодекстрину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, у період застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскрецію вориконазолу у грудне молоко не досліджували, тому годування груддю слід припинити на період терапії препаратом.

Фертильність.Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Рекомендовано    вводити    препарат   із   максимальною   швидкістю  3 мг/кг/год   протягом

1-3годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовують перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96%), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 2.

                                                                                                                                              Таблиця 2

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4мг/кг 2рази на добу, слід зменшити дозу препарату до 3мг/кг 2рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300мг 2рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40кг дозу препарату можна збільшити до 150мг 2рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50мг до досягнення підтримувальної дози 200мг 2 рази на добу перорально (чи 100мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5мг/кг 2рази на добу внутрішньовенно.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50%, тобто до 300мг 1раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. У таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55мл/хв.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі.

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами з порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20мл прозорого концентрату, що містить 10мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19мл води для ін’єкцій або у 19мл розчину натрію хлориду 9мг/мл (0,9%) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20мл для забезпечення внесення точного об’єму (19мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9мг/мл (0,9%).

Препарат призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією 0,5–5мг/мл.

Необхідні об’єми концентрату препарату (10мг/мл).

                                                                                                                                               Таблиця 3

Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:

– 9мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5% розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;

– 5% розчином глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5% розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5% розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5% розчином глюкози та 0,9% розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці 2 і 4.

Тривалість профілактики.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу як профілактика протягом більше 180днів (6місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із масою тіла < 50кг. Рекомендується така схема лікування.

                                                                                                                                               Таблиця 4

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9мг/кг перорально. Не для болюсної ін’єкції.

Дітям віком 12–14років з масою тіла ≥50кг та віком 15–17років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітейвіком 2–12 років та дітям віком 12–14 років з масою тіла < 50кгЯкщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату  внутрішньовенно необхідно знижувати по 1мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.

Передозування.

Повідомлялося про три випадки ненавмисного передозування. Усі тривипадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозах, які до 5разів перевищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю10хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121мл/хв. Кліренс натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.