ХАРВОНІ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ХАРВОНІ

(HARVONI®)

Склад:

діючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90мг ледіпасвіру та 400мг софосбувіру;

допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: полівініловий спирт частково гідролізований, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі ромбовидні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рельєфним надписом «GSI» з одного боку та «7985» з протилежного.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТС  J05AP51.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ледіпасвір - інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на сьогодні неможливе. Дослідження іn vitro вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A як на об’єкт свого впливу. Софосбувір - пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір - це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC50 ледіпасвіру та софосбувіру стосовно повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B в клінічних культурах, наведено у таблиці1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1. Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.

b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.

Резистентність

В культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H в генотипах1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі1a та P58D і Y93S у генотипі1b; і замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі1a та A92K і Y93H у генотипі1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T в репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагмента S282T у репліконах 8генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18разів та до зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99% у порівнянні з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, дорослі: генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3фази (ION‑3, ION‑1 та ION‑2), показали, що 37пацієнтів (29 з генотипом1a та 8 з генотипом1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату за вмісту РНК ВГС >1000МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37 з 37 та 36 з 37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлено після вихідного рівня в ізолятах від 29 з 37пацієнтів (22 з 29 - генотипу1a та 7 з 8 - генотипу1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29пацієнтів з генотипом1a, придатних для аналізу резистентності, в 22 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8пацієнтів з генотипом1b, придатних для аналізу резистентності, в 7 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, а в 1 пацієнта на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20- до щонайменше 243разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC50 від 544 до 1677разів).

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки та пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки до чи після трансплантації (дослідженняSOLAR-1 та SOLAR-2) рецидиви пов’язувалися з виявленням одного чи більше з перелічених ВАР NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D та Y93H/C у 12 з 14пацієнтів, інфікованих генотипом1a, та L31M, Y93H/N у 6 з 6пацієнтів, інфікованих генотипом1b.

Заміна NS5B на E237G була виявлена у 3пацієнтів (1пацієнта, інфікованого генотипом1b, та 2пацієнтів - генотипом1a) у дослідженнях фази3 (ION-3, ION-1 і ION-2) та у 3пацієнтів із вірусом генотипу1а у дослідженняхSOLAR-1 і SOLAR-2 на момент рецидиву. Заміна на E237G продемонструвала зниження чутливості до софосбувіру в 1,3раза в аналізі реплікону генотипу1а. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5пацієнтів з вірусом генотипу1 відмічено рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром за одночасного застосування рибавірину або без такого. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 5 з 5пацієнтів (при генотипі1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі1b: Y93H [n=3]).

У клінічних дослідженнях, дорослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, присутніх на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).

При інфікуванні генотипом4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1пацієнта (генотип4), тоді як ВАР NS5A, присутні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів. У дослідженні SOLAR-2 у одного пацієнта, інфікованого генотипом4d, відбулася заміна NS5B на E237G на момент рецидиву. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1 з 17 випадків невдачі при генотипі3, а також при ВГС у 1 з 3, 1 з 1 та 1 з 1 випадків невдачі при генотипах4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіантів, асоційованих з резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування

Дорослі: генотип 1

Проведено аналіз зв’язку між ВАР NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлено наявність ВАР NS5A за популяцією або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, в яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група1 дослідження ION-2), в 4 з 4пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру складала ≤100, досягнуто СВВ. У тій самій групі лікування пацієнтів з ВАР NS5A, кратність змін яких складала >100, рецидив був у 4 з 13 (31%) у порівнянні з 3 з 95 (3%) пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР з кратністю змін ≤100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів з компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8 з 8пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12. У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки (дослідження SOLAR-1 і SOLAR-2) не виникало рецидивів у осіб з ВАР NS5A на вихідному рівні (n=23) після 12тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином. У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки (до та після трансплантації) 4 з 16осіб (25%) з ВАР NS5A мали кратність резистентності з рецидивами >100 через 12тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином порівняно з 7 зі 120пацієнтів (6%) без ВАР NS5A на вихідному рівні або ВАР з кратністю змін ≤100.

Група ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у жодного пацієнта у дослідженнях 3фази за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Дорослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів з ХГС генотипу2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі присутності або відсутності ВАР NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був в повній мірі активним стосовно асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними стосовно заміщень, асоційованих з резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінетика

Абсорбція

У разі перорального застосування ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0години після прийому. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів встановлено, що у стаціонарному стані середні геометричні показники AUC0‑24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) складали 7290, 1320 та 12000нг•год/мл відповідно. Показники Cmax ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані складали 323, 618 та 707нг/мл, відповідно. AUC0‑24 та Cmax GS‑331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC0‑24 та Cmax ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив прийому їжі

У порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC0‑inf софосбувіру приблизно у 2рази, проте незначно впливав на Cmax софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Харвоні можна незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на >99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90мг [14C]‑ледіпасвіру співвідношення концентрації [14C]‑ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61-65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400мг [14C]‑софосбувіру співвідношення концентрації [14C]‑софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю вихідним препаратом (>98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГСin vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після разового перорального прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90мг середнє загальне виведення [14C]‑радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 складав 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками - другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще складала 47годин.

Після разового перорального прийому [14C]‑софосбувіру у дозі 400мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру складала 0,5 та 27годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препаратиin vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і Cmax ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю пацієнта та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений за участю ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80років) вік пацієнта не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. В клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235пацієнтів (8,6 % від загального числа пацієнтів) віком від 65років.

Ниркова недостатність

Короткий опис впливу ниркової недостатності (НН) різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію компонентів препарату Харвоні порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок, як описано нижче в тексті, наведено в таблиці2.

Таблиця2. Вплив ниркової недостатності різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 і ледіпасвіру порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок

↔ Відсутність клінічно значущих змін в експозиції ледіпасвіру.

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (рШКФ<30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта, медіана [діапазон] CrCl22[17-29]мл/хв).

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ≥50 та <80мл/хв/1,73м2), помірною (рШКФ≥30 та <50мл/хв/1,73м2), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ<30мл/хв/1,73м2) та пацієнтів з ТСНН, що вимагає гемодіалізу, після разового введення у дозі 400мг, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ>80мл/хв/1,73м2). GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53 %. Після разового застосування софосбувіру у дозі 400мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18 % введеної дози.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12тижнів (n=18), фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS‑331007 відповідала фармакокінетиці, що спостерігалась у ВГС-негативних пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS‑331007 досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром (n=94) протягом 8, 12 або 24тижнів, і в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок у дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру 2/3фази.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (включно з декомпенсованим цирозом) не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (класиВ та С за класифікацією СРТ). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC0‑24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, причому AUC0‑24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (включно з декомпенсованим цирозом) не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла пацієнта не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру, згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла пацієнта, проте така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Ступінь впливу ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у дітей віком від 12до18років був аналогічний такому у дорослих у дослідженнях фази 2/3 після застосування ледіпасвіру/софосбувіру (90мг/400мг). Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у педіатричних пацієнтів віком до 12років не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Харвоні показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12до18років (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Стосовно генотип-специфічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка».

Протипоказання.

Гіперчутливість до активних компонентів або будь-якої допоміжної речовини.

Сумісне застосування із розувастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із сильними індукторами P-глікопротеїну

Лікарські препарати, які є сильними індукторами P-глікопротеїну (P‑gp) в кишечнику (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин і препарати звіробою). Супутнє застосування значно знизить концентрацію ледіпасвіру і софосбувіру в плазмі крові та може призвести до зниження ефективності препарату Харвоні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для навколишнього середовища.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки до складу препарату Харвоні входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які види взаємодії, встановлені для цих компонентів, можуть виникати у разі лікування препаратом Харвоні.

Здатність Харвоні впливати на дію інших лікарських засобів

Ледіпасвір in vitro виступає інгібітором переносника лікарських засобів P‑gp та білка, що визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP), і може посилювати поглинання у кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих переносників.

Здатність інших препаратів впливати на дію Харвоні

Ледіпасвір та софосбувір є субстратами переносників лікарських засобів P‑gp та BCRP, на відміну від GS-331007.

Препарати, які є сильними індукторами P‑gp (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин і препарати звіробою), можуть значно знизити концентрації ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, відповідно, знизити терапевтичну ефективність ледіпасвіру/софосбувіру. Тому їх застосування з препаратом Харвоні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (наприклад окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом з препаратом Харвоні не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Супутнє застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести до підвищення концентрації ледіпасвіру та софосбувіру без підвищення концентрації GS-331007 у плазмі крові; супутнє застосування препарату Харвоні з інгібіторами P‑gp та/або BCRP не виключене. Клінічно значущі види медикаментозної взаємодії з ледіпасвіром/софосбувіром, опосередковані ферментами CYP450 або UGT1A1, малоймовірні.

Пацієнти, що отримують антагоністи вітаміну К

Через те, що функція печінки може змінитись під час лікування препаратом Харвоні, для таких пацієнтів рекомендується вести частий моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив лікування противірусними препаратами прямої дії на препарати, що метаболізуються в печінці

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імунодепресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функції печінки під час лікування противірусними препаратами прямої дії, пов’язані із кліренсом вірусу ВГС.

Взаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами

В таблиці3 наведено перелік встановлених або можливих клінічно значущих взаємодій між препаратами (де 90% довірчий інтервал [ДІ] межі середнього геометричного [МСГ] відношення знаходився в межах «↔», збільшувався «↑» або зменшувався «↓» відносно попередньо встановлених меж еквівалентності). Описані види медикаментозної взаємодії базуються на дослідженнях, проведених з використанням або комбінації ледіпасвір/софосбувір, або ледіпасвіру та софосбувіру як незалежних лікарських засобів, або являють собою види медикаментозної взаємодії, можливі у разі застосування ледіпасвіру/софосбувіру. Дані у таблиці 3 не є вичерпними.

Таблиця3. Взаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами

a Середнє відношення (90% ДІ) фармакокінетики супутнього лікарського засобу, призначеного разом з досліджуваними медичними препаратами незалежно або у комбінації. Відсутність ефекту=1,00.

b Усі дослідження взаємодії проведено за участю здорових добровольців.

c Прийом у вигляді препарату Харвоні.

d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70-143%.

e Ці препарати входять до класу препаратів, де неможливо прогнозувати подібні види взаємодії.

f Поетапний прийом (1раз на 12годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Харвоні дав подібні результати.

g Дослідження проведено у присутності двох інших противірусних препаратів прямої дії.

h Межі біоеквівалентності/еквівалентності 80-125%.

Особливості застосування.

Препарат Харвоні не слід застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Генотип-специфічна активність

Рекомендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведено у розділі «Спосіб застосування та дози». Інформацію з генотип-специфічної вірусологічної та клінічної активності наведено у розділі «Фармакодинаміка».

Клінічні дані на користь застосування препарату Харвоні для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу3, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відносна ефективність 12-тижневого курсу лікування, представленого ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувіром + рибавірином не досліджена. Для усіх пацієнтів з генотипом3, що пройшли курс терапії, а також хворих на цироз печінки пацієнтів з генотипом3, які не проходили попередньої терапії, рекомендований 24-тижневий курс консервативного лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі інфекції з генотипом3 застосування лікарського засобу Харвоні (завжди у комбінації з рибавірином) може бути доцільним для пацієнтів, які належать до групи високого ризику клінічного прогресування захворювання і не мають альтернативних варіантів лікування.

Клінічні дані на користь застосування препарату Харвоні для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

У разі застосування схем лікування, що містять софосбувір, разом із аміодароном зареєстровано випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності, що становили загрозу для життя. Брадикардія зазвичай розвивалася протягом періоду від кількох годин до кількох днів, але спостерігалися й випадки тривалішого періоду до початку брадикардії, переважно до 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом Харвоні, лише за умови, що альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, рекомендовано проводити кардіологічний моніторинг пацієнтів у стаціонарних умовах протягом перших 48годин такого застосування, після чого необхідний щоденний амбулаторний або самостійний контроль частоти серцевих скорочень принаймні протягом перших 2тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід забезпечити кардіологічний моніторинг (як описано вище) стану пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату Харвоні.

Усі пацієнти, які одночасно приймають або нещодавно приймали аміодарон, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатись по медичну допомогу відразу після виникнення таких симптомів.

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом можливе покращення контролю рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування ВГС противірусними препаратами прямої дії. Рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, які почали отримувати лікування противірусними препаратами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3місяців, і за необхідності вносити зміни у схему прийому протидіабетичних препаратів. Лікар, який відповідає за лікування цукрового діабету в пацієнта, повинен бути поінформований про початок лікування противірусними препаратами прямої дії.

Супутнє інфікування ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них були летальними, під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити скринінг ВГВ для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням ВГС/ВГВ є ризик реактивації ВГВ, тому вони мають проходити моніторинг і отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Застосування пацієнтам, які раніше приймали противірусні препарати прямої дії для лікування ВГС-інфекції

У пацієнтів, в яких лікування ледіпасвіром/софосбувіром не дало ефекту, в більшості випадків спостерігається наявність мутацій резистентності NS5A, які знижують чутливість до ледіпасвіру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Деякі дані вказують, що такі мутації NS5A не проявляють себе повторно протягом тривалого подальшого спостереження. На сьогодні немає даних, які б підтвердили ефективність повторного лікування з використанням інгібітора NS5A для пацієнтів, в яких ефективність ледіпасвіру/софосбувіру була відсутня. Аналогічно, на сьогодні відсутні дані, які б підтвердили ефективність застосування інгібіторів протеїнази NS3/4A пацієнтам, у яких попередній курс терапії з їх використанням виявився неефективним. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними від інших класів лікарських препаратів для усунення ВГС-інфекції.

Ниркова недостатність

Щодо пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30мл/хв/1,73м2) і ТСНН із необхідністю проведення гемодіалізу дані про безпеку обмежені. Препарат Харвоні можна застосовувати для лікування таких пацієнтів без корекції дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. розділи«Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). У разі застосування препарату Харвоні з рибавірином пацієнтам, у яких кліренс креатиніну (CrCl) <50мл/хв, слід також керуватися інструкцією для медичного застосування рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Не вивчалася ефективність застосування ледіпасвіру/софосбувіру пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу5 та генотипу6, з декомпенсованим цирозом печінки та/або тим, хто очікує на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки. Лікування препаратом Харвоні потрібно проводити з урахуванням співвідношення потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Застосування з помірними індукторами P‑gp

Лікарські засоби, які є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (наприклад окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів із препаратом Харвоні не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування деяких засобів антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ

Встановлено, що препарат Харвоні призводить до підвищення експозиції тенофовіру, особливо у разі одночасного застосування з терапією ВІЛ з використанням тенофовіру дизопроксилу фумарату та активатора фармакокінетики (ритонавіру або кобіцистату). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на фоні застосування препарату Харвоні та активатора фармакокінетики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім застосуванням препарату Харвоні та комбінованих таблеток елвітегравіру/ кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксилу фумарату разом із підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ (наприклад атазанавіром або дарунавіром), необхідно враховувати завжди, особливо при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За станом пацієнтів, які приймають препарат Харвоні разом з елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим інгібітором протеїнази ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з дією тенофовіру. Рекомендації з моніторингу функцій нирок викладено в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/ кобіцистатату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування з інгібіторами редуктази ГМГ-КоА

Супутнє застосування препарату Харвоні та інгібіторів редуктази ГМГ-КоА (статинів) може спричинити суттєве підвищення концентрації статинів, що призведе до підвищеної вірогідності розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти дитячого віку

Препарат Харвоні не рекомендовано призначати дітям віком до 12 років, оскільки безпека та ефективність для такої популяції пацієнтів не встановлені.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу. Цей лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з такими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, повна лактазна недостатність або синдром глюкозно-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція в чоловіків та жінок

У разі застосування препарату Харвоні з рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровано суттєві тератогенні та/або ембріоцидальні ефекти. Жінки репродуктивного віку або їхні партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Дані стосовно застосування ледіпасвіру, софосбувіру або препарату Харвоні вагітними жінками відсутні або таких даних вкрай мало (менше 300наслідків вагітності).

В дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності. У щурів та кролів не відмічено суттєвого впливу на розвиток плода у разі застосування ледіпасвіру або софосбувіру. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувіру у щурів відносно експозиції в людини за рекомендованої клінічної дози.

Як запобіжний захід слід уникати застосування препарату Харвоні під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи ледіпасвір або софосбувір та його метаболіти виводяться у грудне молоко.

Наявні дані фармакокінетики у тварин показали, що ледіпасвір та метаболіти софосбувіру наявні у грудному молоці.

Ризик для новонароджених/немовлят не виключений. Відповідно, протягом годування груддю препарат Харвоні застосовувати не слід.

Фертильність

Дані щодо впливу препарату Харвоні на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру або софосбувіру на фертильність.

У разі одночасного застосування рибавірину та препарату Харвоні накладаються протипоказання стосовно призначення рибавірину під час вагітності та годування груддю (див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Харвоні (за незалежного застосування або у комбінації з рибавірином) не виявляє негативного впливу на здатність керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам слід наголосити, що у пацієнтів, які проходили лікування ледіпасвіром/софосбувіром, втомлюваність спостерігалася частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.

Спосіб застосування та дози.

Призначення препарату Харвоні та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХГС.

Дозування

Рекомендована доза Харвоні становить одну таблетку 1раз на добу під час їди або незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця4. Рекомендована тривалість лікування препаратом Харвоні та рекомендовані методи застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів

A Дорослі: дозу рибавірину визначають відповідно до маси тіла (<75кг-1000мг та ≥75кг-1200мг), застосовують перорально під час їди, розділяючи на два прийоми. Діти: див. таблицю6 нижче.

B Див. таблицю5 нижче стосовно дозування рибавірину для пацієнтів з декомпенсованим цирозом.

Таблиця5. Рекомендації щодо дозування рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для пацієнтів із декомпенсованим цирозом

* Якщо неможливо досягти більш нормалізованої дози рибавірину (за масою тіла та функцією нирок) у зв’язку з непереносимістю, необхідно розглянути доцільність лікування комбінацією Харвоні + рибавірин упродовж 24тижнів для зменшення ризику рецидиву.

У разі застосування у комбінації з рибавірином дивіться також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Дітям віком від 12до18років рекомендуються нижченаведені добові дози рибавірину, які потрібно розділити на два прийоми та приймати з їжею.

Таблиця6. Рекомендації щодо дозування рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для дітей віком від 12до18років .

* Рибавірин застосовувати перорально, розділивши на два прийоми під час їди.

Корекція дози рибавірину для дорослих пацієнтів, які приймають 1000-1200мг на добу.

У разі застосування препарату Харвоні у комбінації з рибавірином та за наявності в пацієнта серйозної небажаної реакції, потенційно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, доки небажану реакцію не буде усунено або доки не зменшиться її ступінь тяжкості. У таблиці 7 наведено рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемоглобіну та кардіологічного статусу пацієнта.

Таблиця 7. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні для дорослих

Після відміни рибавірину через відхилення лабораторних показників або розвиток клінічних проявів слід спробувати поновити прийом рибавірину у дозі 600мг на добу з подальшим підвищенням дози до 800мг на добу. Не рекомендується підвищення дози рибавірину до початково призначеної (від 1000мг до 1200мг на добу).

Діти віком до12років

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Харвоні дітям віком до12років не досліджувалися. Даних немає.

Пропущений прийом

Пацієнтам слід повідомити, що у разі блювання протягом 5годин з моменту прийому слід прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло через більше ніж 5годин після прийому, додатковий прийом не потрібний (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо прийом пропущений і ще не пройшло 18годин з моменту пропущеного прийому, пацієнтові слід прийняти таблетку якомога швидше і виконати наступний прийом у запланований час. Якщо з моменту прийому пройшло 18годин, пацієнтові необхідно дочекатися часу наступного планового прийому. Пацієнтам заборонено приймати препарат у подвійній дозі.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не проводиться (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Дані про безпеку для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30мл/хв/1,73м2) і термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення діалізу обмежені.

Препарат Харвоні можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. розділ «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Корекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів з декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Шлях введення

Для перорального прийому.

Пацієнтам необхідно ковтати таблетку цілою. Таблетку приймають під час їди або незалежно від прийому їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають гіркий смак, тому не рекомендується їх розжовувати або розкушувати (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Харвоні дітям віком до12років не досліджувалися. Даних стосовно пацієнтів віком до12років немає.

Передозування.

Найвищі документовані дози ледіпасвіру та софосбувіру становили 120мг двічі на добу протягом 10днів та разовий прийом у дозі 1200мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при вищезазначених рівнях доз і частота та тяжкість небажаних явищ були близькими до таких у групі плацебо. Вплив препарату у більш високих дозах невідомий.

Специфічного антидоту на випадок передозування препарату Харвоні не існує. У разі передозування необхідний моніторинг стану пацієнта щодо проявів токсичності. Лікування передозування препаратом Харвоні включає загальні підтримуючі заходи, у тому числі моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірне, оскільки ледіпасвір зв’язується з білками плазми крові. Гемодіаліз дає змогу ефективно видаляти основний метаболіт софосбувіру у крові, GS-331007, з коефіцієнтом видалення 53 %.

Побічні реакції.

Загальна інформація щодо профілю безпекиу дорослих

Аналіз безпеки препарату Харвоні переважно базується на сукупних даних клінічних досліджень 3фази без контрольної групи за участю 1952пацієнтів, які приймали препарат Харвоні протягом 8, 12 або 24тижнів, включаючи 872пацієнтів, які приймали препарат Харвоні у складі комбінованої терапії з рибавірином.

Частка пацієнтів, які достроково припинили лікування через небажані явища, складала 0%, <1% та 1% серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протягом 8, 12 та 24тижнів відповідно, і <1%, 0% та 2% серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24тижнів відповідно.

У клінічних дослідженнях втомлюваність та головний біль частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір, у порівнянні з тими, хто приймав плацебо. Найчастіші побічні медикаментозні реакції на ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину без зростання частоти або ступеня тяжкості передбачуваних побічних медикаментозних реакцій.

Табличний перелік небажаних явищ

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні Харвоні, наведено за класами систем органів та частотою (див. таблицю8). Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10000).

Таблиця8. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Харвоні

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Профіль безпеки ледіпасвіру/софосбувіру у комбінації з рибавірином у разі прийому протягом 12 або 24тижнів у дорослих пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтів після трансплантації печінки вивчали у двох відкритих дослідженнях (SOLAR-1 та SOLAR-2). У пацієнтів з декомпенсованим цирозом та/або пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином, не виявлено нових побічних медикаментозних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні небажані явища, у цьому дослідженні виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, в яких не брали участі пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти в період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки запущеного захворювання печінки та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину.

Зниження рівня гемоглобіну до <100г/л та <85г/л протягом лікування спостерігалося в 39% та 13% пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином відповідно. Рибавірин було відмінено 15% пацієнтів. 7% реципієнтам печінкового трансплантата замінено імуносупресивні засоби.

Пацієнти з порушенням функції нирок

18пацієнтів із генотипом 1 CHC і тяжкою нирковою недостатністю протягом 12тижнів приймали ледіпасвір/софосбувір у відкритому дослідженні (дослідження0154). Обмежені дані про клінічну безпеку демонструють, що частота небажаних явищ не була явно підвищеною порівняно з очікуваною в пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Безпеку препарату Харвоні оцінювали в 12-тижневому неконтрольованому дослідженні за участю 95пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу (дослідження4063). За цих умов експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 була збільшена у 20разів, що перевищує рівні, за яких спостерігалися побічні реакції в доклінічних дослідженнях. Обмежені дані про клінічну безпеку демонструють, що частота небажаних явищ і летальних випадків не була явно підвищеною порівняно з очікуваною в пацієнтів із ТСНН.

Пацієнти дитячого віку

Профіль безпеки лікарського засобу Харвоні для дітей віком від 12 до 18років вивчали у відкритому клінічному дослідженні фази2 (дослідження1116), що включало 100пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу1, які отримували ледіпасвір/софосбувір упродовж 12тижнів. Небажані реакції, що спостерігалися, відповідали реакціям у клінічних дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру за участю дорослих (див. таблицю8).

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Харвоні з аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Порушення з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса- Джонсона.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою державної системи інформування.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПЕВЩ) та поліпропіленовою (ПП) кришкою для захисту від дітей, закритий алюмінієвою фольгою. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем із силікагелю і поліестерною котушкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявник.

Гілеад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.

Місцезнаходження заявника.

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сіті, Каліфорнія, США /

333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.