ФЕБУМАКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕБУМАКС   

(FEBUMAX)

Склад:

діюча речовина:фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини:

лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

покриття Insta Moistshield Aqua II yellow:поліетиленгліколь, тальк, титану диоксид  (Е 171), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Таблетки по 80 мг: капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 19» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Таблетки по 120 мг: капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «F 20» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТС  М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення)invitro становить менше 1нМ. Доведено, що фебуксостат значною мірою

пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. Утерапевтичних концентраціях фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозид-фосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі 3трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0мг/дл (357мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28тижнів. Всього було рандомізовано 1072пацієнти: плацебо (n=134), фебуксостат 80мг 1раз на добу (n=267), фебуксостат 120мг 1раз на добу (n=269), фебуксостат 240мг 1раз на добу (n=134) або алопуринол (300мг 1раз на добу (n=258) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤1,5мг/дл або 100мг 1раз на добу (n=10) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5мг/дл і ≤2,0мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240мг (у 2рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80мг 1раз на добу і фебуксостат 120мг 1раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300мг (n=258)/100мг (n=10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6мг/дл (357мкмоль/л) (див. табл.1 і рис.1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52тижні. Всього було рандомізовано 760пацієнтів: фебуксостат 80мг 1раз на добу (n=256), фебуксостат 120мг 1раз на добу (n=251) та алопуринол 300мг 1 раз на добу (n=253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80мг 1раз на добу і фебуксостат 120мг 1раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6мг/дл (357мкмоль/л).

У таблиці1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0мг/дл

(357мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові до <6,0мг/дл (357мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис.1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази3.

Рисунок 1

Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних

досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300мг 1раз на добу; 10пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну >1,5мг/дл і <2,0мг/дл отримували алопуринол у дозі 100мг 1раз на добу (10 із 268пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що у 2рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази3 тривалістю 26тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40мг і 80мг порівняно з алопуринолом у дозах 300мг і 200мг для пацієнтів із подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40мг 1раз на добу (n=757), фебуксостат 80мг 1раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200мг 1раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (із кліренсом креатиніну 30–89мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0 мг/дл (357мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40мг, 67% – для фебуксостату 80мг і 42% – для алопуринолу 300/200мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушеннями функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність застосування препарату за участю 40пацієнтів із порушеннями функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5мг/дл і ≤2,0мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100мг 1раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі з фебуксостатом у 44% пацієнтів (80мг 1раз на добу), 45% (120мг 1раз на добу) і 60% (240мг 1раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100мг 1раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжкими порушеннями функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6,0мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300мг/200мг у пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (65% випробовуваних).

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥10мг/дл відзначалася приблизно у 40%пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти<6,0мг/дл в останні 3візити) була досягнута у підгрупі із фебуксостатом у 41%пацієнтів (80мг 1раз на добу), у 48% пацієнтів (120мг 1раз на добу) і у 66% пацієнтів (240мг 1раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300мг/100мг 1раз на добу і 0% у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10мг/дл, які отримували фебуксостат 40мг 1раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80мг 1раз на добу 49% (125/254) і алопуринол 300мг/200мг 1раз на добу 31% (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX.Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80мг (28%), алопуринол 300мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 до 55% пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8тижня і з 28тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-хтижнів випробувань (24–28тижні), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80мг, 120мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300мг) і 20%пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80мг (22%) та алопуринол 300мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64% і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52тижня). Напади подагри протягом останніх 4-хтижнів випробувань (49–52тижні) спостерігалися у 6–8%пацієнтів (фебуксостат 80мг, 120мг) і у 11% пацієнтів (алопуринол 300мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування зменшувалася до <6,0мг/дл, <5,0мг/дл або <4,0мг/дл, порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0мг/дл в останні 32тижні лікування (з 20–24тижня по 49–52тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1день кожні 6місяців), становила 31% і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80мг і 40мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086пацієнтів: фебуксостат 80мг 1раз на добу (n=649), фебуксостат 120мг 1раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100мг 1раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становив >6,0мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівень сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінився (наприклад, у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80мг і 120мг, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти становив<6,0мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24місяці і 30–36місяці (тобто більш ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46% і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120мг 1раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80мг 1раз на добу. Для 62%пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0мг/дл (357мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80% (81–100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.

У фазі3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5мкМО/мл) (див. розділ«Особливості застосування»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, опорне дослідження фази III, в якому порівнювали дію фебуксостату в дозуванні 120мг 1раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7±112,90мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1–8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUCsUA1–8 (мг×ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0±225,71 порівняно із 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95 % ДІ (довірчий інтервал):      –238,600; –154,988]; p<0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83±26,98 порівняно з –4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % ДІ: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% і 9,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95% ДІ: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для фебуксостату й алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95% ДІ: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека застосування фебуксостату не були встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, наприклад для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження рівня уратів не діють.

Фармакокінетика

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) таплоща під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10мг до 120мг. При дозах від 120мг до 300мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240мг кожні 24години накопичення фебуксостату не спостерігалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Фебумакс у дозах 40–240мг 1раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5години) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80мг або 120мг 1раз на добу Сmax відповідно становить 2,8–3,2мкг/мл та 5,0–5,3мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80мг 1раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120мг у поєднанні з жирною їжею Сmax зменшувалася на 49% та 38%, а AUC – на 18% та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80мг). Таким чином Фебумакс можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75л після перорального застосування у дозі 10–300мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80мг до 120мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.

Метаболізм.Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідженняinvitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування 14С-фебуксостату у дозі 80мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебумакс у дозі 80мг не було зафіксовано змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8раза: від 7,5мкг×година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2мкг×година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебумакс у дозі 80мг не було зафіксовано суттєвих змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою  (класА за шкалою Чайлда-П’ю) та помірною (класВ за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (класС за шкалою Чайлда-П’ю) не проводилося.

Вік

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Фебумакс не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше 6мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40мг до 80мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100мг із 300мг до 600мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200мг до 400мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у процесі подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом 6190пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32місяців, середня тривалість впливу становила 728днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719днів – для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двобічний повторний 95% довірчий інтервал (ДІ) [CI] 0,89–1,21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота летальних випадків від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності, госпіталізацій з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними явищами, і госпіталізацій з приводу транзиторних ішемічних атак були порівнянними при застосуванні фебуксостату й алопуринолу.

Дослідження FAST було проспективним, рамдомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в якому порівнювали профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів із хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (тобто пацієнти віком від 60років з принаймні одним іншим фактором ризику). Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA)<0,36ммоль/л (<6мг/дл) або пацієнти, які отримували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фубоксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого настання будь-якої події, що входить до складової кінцевої точки, зокрема:

- госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ)/ гострого коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;

- нелетальний інсульт;

- смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтувався на підході, який враховував дані пацієнтів, що отримували лікування.

Загалом були рандомізовані 6128пацієнтів, з яких 3063 отримували фебуксостат і 3065 —алопуринол.

У первинному аналізі даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступався алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалась у 172пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241пацієнтом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригованим відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95% ДІ: 0,70, 1,03), р<0,001. Аналіз даних пацієнтів, які отримували лікування, щодо первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не показав суттєвої різниці між групами лікування: 65 (9,5%) пацієнтів з небажаними явищами у групі фебуксостату і 83 (11,8%) пацієнти — у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95% ДІ: 0,74–1,42), р=0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов’язане зі збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) або з інших причин як в цілому, так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом та ГКС в анамнезі. Загалом, у групі фебуксостату було менше смертей (62смерті від ССЗ і 108смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82смерті від ССЗ і 174смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося більше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням алопуринолом.

Клінічні характеристики

Показання.

Фебумакс 80мг та Фебумакс 120мг:

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

Фебумакс 120мг:

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Фебумакс показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє  застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що може викликати мієлотоксичну реакцію. У разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Адекватність запропонованої корекції дози, яка ґрунтується на моделюванні та імітаційному аналізі даних доклінічного дослідження на щурах, була підтверджена результатами клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців, які отримували азатіоприн у дозі 100мг окремо та зменшену дозу азатіоприну (25мг) у комбінації з фебуксостатом (40мг або 120мг). Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У процесі опорного дослідження пацієнтам з СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат у дозі 120мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії «лікарський засіб—лікарський засіб» і «лікарський засіб—захворювання» не досліджувалися. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8invitro. У процесі дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120мг фебуксостату 1раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8invivo. Таким чином, одночасне застосування фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80мг та теофіліну у дозі 400мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих застережень. Даних щодо застосування дози фебуксостату 120мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250мг 2рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax становить 28%, AUC– 41%, t1/2– 26%). У процесі клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів циклооксигенази2  (ЦОГ-2) не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни дози цих препаратів.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через                   1–2тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостату у здорових добровольців (80мг або 120мг 1раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та активність фактораVІІ.

Дезипрамін/субстрати CYP2D6

За даними, отриманимиinvitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120мг фебуксостату 1раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6invivo

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1годину) та зменшення Сmax на 32%, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними засобами.

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання

Лікування хронічної гіперурикемії

Пацієнтам із попередньо наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад, з інфарктом міокарда, інсультом або нестабільною стенокардією) під час розробки препарату та в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) спостерігалася більша кількість летальних серцево-судинних захворювань у групі з фебуксостатом у порівнянні до алопуринолу.

Однак у післяреєстраційному дослідженні (FAST) фебуксостат не поступався алопуринолу щодо частоти як летальних, так і нефатальних серцево-судинних захворювань.

Лікування пацієнтів з попередньо існуючими серцево-судинними захворюваннями повинно здійснюватися обережно, а такі пацієнти повинні регулярно проходити моніторинг.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. розділ «Побічні реакції».

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП і приймають Фебумакс, при наявності клінічних показань повинні перебувати під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції / реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення функції нирок та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Загострення (напад) подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці крові через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша—Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні застосування фебуксостату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша—Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності. Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну до 20% або менше попередньо призначеної дози, щоб уникнути можливих гематологічних впливів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та виникнення можливих токсичних ефектів.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.

Теофілін

Одноразове одночасне застосування фебуксостату в дозі 80мг та теофіліну в дозі 400мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо застосування дози фебуксостату 120мг немає.

Захворювання печінки

У процесі комбінованої фази 3 клінічних досліджень у 5,0% пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози

У 5,5% пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (>5,5мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату  на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують препарат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза препарату Фебумакс становить 80мг 1раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6мг/дл (357мкмоль/л) після 2–4тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози Фебумаксу до 120 мг 1раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові та підтримка її на рівні менше 6мг/дл (357мкмоль/л).

Рекомендована тривалість застосування препарату для профілактики нападів подагри — не менше 6місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Рекомендована доза лікарського засобу Фебумакс становить 120мг 1раз на добу, приймати перорально, незалежно від вживання їжі.

Застосування Фебумаксу слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7діб, однак тривалість терапії можна подовжити до 9діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки застосування фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда—П’ю) не проводилося.

Подагра

При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Корекція дози потрібна пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Фебумакс застосовується перорально, незалежно від вживання їжі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які приймали дозу від 10мг до 300мг), післяреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3001добровольців, які отримували дозу від 80мг до 120мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, задишка, висип, свербіж, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, набряк і підвищена втомлюваність. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями, та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реакції, які виникали при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) та рідко (від ≥1/10000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2

Побічні реакції, що виникали у фазі3 комбінованих рандомізованих розширених довгострокових досліджень, післяреєстраційних дослідженнях безпеки та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою

* Побічні реакції, що спостерігалися у межах постмаркетингового аналізу.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігали невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом.

# Побічні реакції, отримані в результаті післяреєстраційних досліджень безпеки

Опис окремих побічних реакцій

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням із бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірною реакцією у вигляді інфільтрованого макулопапульозного висипання, генералізованого або ексфоліативного висипання, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. Після застосування фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Резюме профілю безпеки

У процесі рандомізованого подвійно сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE  (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат і алопуринол (346пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4%) пацієнтів спостерігалися побічні реакції (у 11 (6,4%) пацієнтів у кожній групі лікування). Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.

У цілому в процесі дослідження FLORENCE жодних додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій.

З боку серцевої системи — нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи — нечасто: кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С в оригінальній упаковці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.