СУНІТІНІБ-ВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СУНІТІНІБ-ВІСТА

(SUNITINIB-VISTA)

Склад:

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула містить 12,5 мг або 25 мг, або 37,5 мг, або 50 мг сунітінібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), манітол (E 421), натрію кроскармелоза, повідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);

оболонка капсули: желатин, для капсул по:

12,5 мг – заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (E 171);

25 мг та 50 мг – заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171);

37,5 мг – заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

12,5 мг: желатинові капсули розміром 4 з оранжевим ковпачком та оранжевим корпусом, з написом білим чорнилом «12,5 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

25 мг: желатинові капсули розміром 3 з карамелевим ковпачком та оранжевими корпусом, з написом білим чорнилом «25 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

37,5 мг: желатинові капсули розміром 2 з жовтим ковпачком та жовтим корпусом, з написом чорним чорнилом «37,5 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: желатинові капсули розміром 1 з карамелевим ковпачком та карамелевим корпусом, з написом білим чорнилом «50 mg» на корпусі, які містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Сунітініб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (>80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано у біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно з сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах. Сунітінібінгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT)in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлиниin vivo

Фармакокінетика

Фармакокінетика сунітінібу та малату сунітінібу була оцінена у 135здорових добровольців та у 266 пацієнтів із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу у плазмі крові (Cmax) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації у плазмі крові [Tmax]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітінібу. Сунітініб-Вісту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людиниin vitro становило 95% та 90% відповідно без концентраційної залежності у межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг AUC і Cmax збільшуються пропорційно до дози. Сунітініб метаболізується насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Основний активний метаболіт становить від 23% до 37% від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [14C]сунітінібу 61% дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16% від введеної дози. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язаними з лікарськими засобами, виявленими у плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5%, 86,4% та 73,8% радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не у плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40%.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичується 7‑10-кратно. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація у плазмі крові сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жоднихсуттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі пацієнтів із ГІСП (гастроінтестинальна стромальна пухлина) і НКК (нирковоклітинна карцинома).Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі або бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику сунітінібу або первинного активного метаболіту.

Застосування дітям.Фармакокінетика сунітінібу не була оцінена у дітей.

Ниркова недостатність.Системна експозиція сунітінібу після одноразової дози лікарського засобу була подібною у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (CLcr <30мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr >80 мл/хв). Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47% нижча у пацієнтів із термінальної стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів з легкою екзокринною (клас A за класифікацією Чайлда-П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Електрофізіологія серця.

Сунітініб може спричиняти дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розд. «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина.

Дослідження 1.

Дослідження1 (NCT #00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2групах cунітінібу у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під час попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували cунітініб плюс найкращу підтримуючу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти були рандомізовані (2:1) для отримання або 50мг cунітінібу, або плацебо перорально один раз на добу за графіком4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження з іншої причини.

У cунітінібу була статистично значуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці1.

Таблиця1. Результати ефективності при ГІСП у дослідженні1 (фаза подвійно сліпого лікування)

* Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення <0,00417 (критерій дострокового припинення дослідження О’Браєна-Флемінга).

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ЧВ – часткова відповідь.

a Час від рандомізації до прогресування; летальні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останньої рентгенографічної оцінки.

b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дослідження2.

Дослідження2 було відкритим багатоцентровим дослідженням із однією групою та збільшенням дози, проведеним за участю пацієнтів із ГІСП після прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифікації рекомендованого режиму (50мг один раз на добу за графіком4/2) 55пацієнтів у цьому дослідженні отримували cунітініб у дозі 50мг за графіком лікування4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігались у 5 з 55пацієнтів (9,1% частота ЧВ, 95% ДІ: 3,0%, 20,0%).

Нирковоклітинна карцинома (НКК).

НКК без попереднього лікування.

Дослідження3 (NCT # 00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, яке порівнювало монотерапію cунітінібом із інтерфероном‑a (ІНФ‑a) у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували cунітініб, порівняно з пацієнтами, які отримували ІФН-a. Іншікінцеві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750пацієнтів було рандомізовано (1:1) для отримання або 50мг cунітінібу один раз на добу за графіком4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3рази на тиждень. Пацієнтиотримували лікування до прогресування захворювання або виходу з дослідження. Спостерігалася статистично значуща перевага cунітінібу над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю2). У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН порівняно з ≤1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення ризиків показало перевагу cунітінібу над ІФН-a. ОЧВ була вищою в групі cунітінібу (див. таблицю2).

Таблиця2.     Результати ефективності при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз), отримані у дослідженні 3

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон-альфа; НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.

a    Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки 90пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.

b    Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення <0,0042 (критерій попереднього припинення дослідження О’Брайєна-Флемінга).

c    Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цитокіну НКК.

Використання cунітінібу як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено в двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. Удослідженні4 (NCT # 00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9місяців після завершення 1терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкін-2, ІФН-a плюс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-a, повинні були отримувати лікування щонайменше 28днів). У дослідженні5 (NCT # 00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевоюточкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена. 106пацієнтів були включені в дослідження4 та 63пацієнти були включені в дослідження5. Пацієнти отримували 50мг cунітінібу за графіком4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях4 та 5 наведено в таблиці3. У дослідженні4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,0% (95% ДІ: 25,0%, 43,8%). У дослідженні5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5% (95% ДІ: 24,7%, 49,6%). Більшість (>90%) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4циклів; остання зареєстрована відповідь спостерігалася в циклі10. Дані ТВ у дослідженні4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36пацієнтів (25%), які відповіли на лікування, зазнали прогресування захворювання або померли під час відбору даних.

Таблиця3. Результати ефективності при цитокін-рефракторному НКК, отримані у дослідженнях4 та 5

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

a Оцінюється всліпу радіологічною лабораторією.

b Оцінюється дослідниками.

Ад’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантної терапії cунітініб досліджували у S-TRAC (NCT #00375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидиву, який визначався як пухлини ≥Т3 та/або N+. 615пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або 50мг cунітінібу один раз на добу за графіком4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9циклів (приблизно 1рік) або до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була виживаність без захворювання (ВБЗ) у пацієнтів, які отримували cунітініб, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою. Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали cунітініб, порівняно з плацебо (таблиця4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 із 615 (23%).

Таблиця4. Результати виживаності без захворювання, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC

a P-значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на моделі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій за прогностичною групою UISS.

Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцинома.

Таблиця5. Виживаність без захворювання за характеристиками захворювання на вихідному рівні

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.

a ВР на основі моделі пропорційного ризику Кокса.

b T3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, функціональний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом1, функціональний статус за ECOG>1.

c T3 Висока: T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякісності за Фурманом>2, функціональний статус за ECOG>1.

d T4/Вузлова форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG або будь-який T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякісності за Фурманом, будь-який функціональний статус за ECOG.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози.

Дослідження6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження монотерапії cунітінібом за участю пацієнтів з неоперабельною НППЗ (нейроендокринною пухлиною підшлункової залози). Пацієнти повинні були мати документально підтверджене за критеріями RECIST прогресування захворювання за останні 12 місяців; вони були рандомізовані (1:1) для отримання або 37,5 мг cунітінібу (N=86), або плацебо (N=85) один раз на добу без планового періоду перерви в лікуванні. Основна мета полягала у порівнянні ВБП у пацієнтів, які отримували cунітініб, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженні було дозволено використання аналогів соматостатину.

Як рекомендовано Комітетом незалежного моніторингу даних, дослідження було припинено достроково до попередньо визначеного проміжного аналізу. Це могло призвести до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після cунітінібу відносно плацебо при ВБП було помічено як дослідником, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь cунітінібу спостерігалося в усіх підгрупах характеристик на вихідному рівні. Дані ЗВ не були достовірними на момент аналізу. Угрупі cунітінібу було 9летальних наслідків і 21летальний наслідок – у групі плацебо. Відмічено статистично значущу різницю в ОЧВ, що вказувало на перевагу cунітінібу порівняно із плацебо. Результати ефективності наведено у таблиці6.

Таблиця6.     Результати ефективності дослідження6 НППЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НЗ – не застосовується; НППЗ – панкреатичні нейроендокринні пухлини.

a Двосторонній нестратифікований логранговий критерій.

b Точний критерій Фішера.

Клінічні характеристики

Показання.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сунітініб-Віста показаний для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК).

Сунітініб-Віста показаний для лікування прогресуючої нирковоклітинної карциноми.Ад’ювантна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК).

Сунітініб-Віста показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сунітініб-Віста показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до сунітінібу малату або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сильніінгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування Сунітінібу-Віста із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49% та 51% комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-¥ відповідно після однократного прийому Сунітінібу-Віста у здорових добровольців. Одночасне застосування Сунітінібу-Віста разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, сайкінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшити концентрацію сунітінібу. Грейпфрут також може збільшити концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Зниження дози Сунітінібу-Віста слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індукториCYP3A4.

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування cунітінібу разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23% та 46% комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-¥ відповідно після одноразової дози cунітінібу у здорових добровольців. Одночасне застосування Сунітініб-Віста разом із індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, препарати звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Збільшення дози Сунітінібу-Віста слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом із індукторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Дослідженняin vitro інгібіції і стимуляції CYP.

Дослідженняin vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідженняin vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із лікарськими засобами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Сунітініб може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Особливості застосування.

Гепатотоксичність.

Сунітініб може спричиняти тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Печінкова недостатність спостерігалася з частотою <1% у клінічних дослідженнях. До симптомів печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанні з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Слід контролювати показники функції печінки (аланінамінотрансфераза [АЛТ], аспартатамінотрансфераза [АСТ] та білірубін) перед початком лікування, протягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування Сунітінібу-Віста при побічних реакціях ступеня ІІІ або ІV з боку печінки, пов’язаних із лікарським засобом, та припинити його застосування, якщо вони не проходять. Не слід знову починати застосування сунітінібу, якщо у пацієнтів спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатності.

Безпека застосування пацієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у >2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або при наявності метастаз у печінку – у >5 разів перевищує ВМН, не встановлено.

Панкреатит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, які приймали сунітініб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту в осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. При наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Серцево-судинні захворювання.

Повідомляли про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

У 3% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N = 7527) при ГІСП, прогресуючій НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігалася серцева недостатність; у 71% пацієнтів із серцевою недостатністю повідомляли про одужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у <1% пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів у кожній групі спостерігалося зниження фракції викиду, що відповідало критеріям CTCAE для ступеня ІІ (ФВЛШ 40‑50% та зниження на 10–19% порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня ІІІ–ІV. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі сунітінібу та двох пацієнтів у групі плацебо не повернулися до ≥50% або до початкового рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував сунітініб, не було діагностовано ЗСН.

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування сунітінібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка, пов’язаної з лікарським засобом.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20%, але менше ніж на 50% нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует». сунітініб може спричиняти дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась у <0,1% пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом. Слідконтролювати стан пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні лікарські засоби, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. При застосуванні сунітінібу слід розглянути можливість періодичного моніторингу електрокардіограм і електролітів (магній, калій) протягом лікування. Одночасне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові, тому слід розглянути можливість зниження дози сунітінібу (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Слід контролювати наявність у пацієнтів проявів артеріальної гіпертензії та у разі необхідності проводити стандартну антигіпертензивну терапію. У разі тяжкої гіпертензії рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу, поки гіпертензія не буде контрольованою.

У 29% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N = 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7% пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня ІІІ, а у 0,2% пацієнтів - гіпертензія ступеня ІV.Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див.розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кіркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічні прояви, про які повідомляли після реєстрації (деякі з яких були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних органів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. У 30% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб (N = 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК і НППЗ, спостерігалися геморагічні прояви, а у 4,2% пацієнтів спостерігалися прояви ступеня ІІІ або ІV. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥ІІІ.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ціподії можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. Уклінічних випробуваннях спостерігалися випадки легеневої кровотечі, деякі з них були летальними; вони були зареєстровані у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували сунітініб при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сунітініб не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів. Клінічна оцінка геморагічних проявів повинна включати серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів.

У пацієнтів із інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували сунітініб, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП, які отримували сунітініб. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаження до початку лікування. Слід ретельно контролювати стан таких пацієнтів і проводити лікування відповідно до клінічних показань.

Аневризми та артеріальна диссекція.

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або артериальних дисекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.Тромботична мікроангіопатія

Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування сунітінібу як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування.

Протеїнурія.

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летальних наслідків. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Слід проводити початковий і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування сунітінібу і зменшувати дозу до досягнення рівня білка в добовій сечі ≥3 грамів. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в сечі ≥3 грамів, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії сунітінібом для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася.Шкірнатоксичність.

Були повідомлення про серйозні шкірні реакції, включаючи випадки мультиформної еритеми (МЕ), синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН), деякі з яких були летальними. Якщо виникають симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад прогресуючий висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припинити лікування сунітінібом. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, лікування сунітінібом не слід відновлювати.

Некротичний фасцит, у тому числі летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини та формування свищів. Слідприпинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасцит.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії.

Повідомлялось про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) у <1% пацієнтів, деякі з яких були летальними. У пацієнтів може спостерігатись гіпертонія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення магнітно-резонансної томографії. Необхідно призупинити застосування сунітінібу до купірування стану. Безпека повторного застосування сунітінібу пацієнтам з СЗЗЛ невідома.Дисфункція щитовидної залози.

Рекомендовано лабораторні вимірювання функції щитовидної залози на початковому рівні; пацієнти з гіпотиреозом або гіпертиреозом мають отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики до початку лікування сунітінібом. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігати на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування сунітінібом. Пацієнти з ознаками, які свідчать про дисфункцію щитовидної залози, мають проходити лабораторний моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандартної медичної практики.

Випадки гіпертиреозу, деякі з яких супроводжуються гіпотиреозом, були зареєстровані у клінічних випробуваннях та у післяреєстраційний період.

Гіпоглікемія.

Сунітініб може спричиняти симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК і ГІСП, і приблизно 10% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування НППЗ. У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, гіпоглікемія не спостерігалася. У разі отримання сунітінібу при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалося. Зниження рівня глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діабетом може бути сильнішим. Слід регулярно перевіряти рівень глюкози в крові під час і після припинення лікування сунітінібом. Слід оцінити, чи потрібно коригувати дозу антидіабетичних препаратів для мінімізації ризику гіпоглікемії.Остеонекроз щелепи (ОНЩ).

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) спостерігався у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або стоматологічні захворювання/ інвазивні стоматологічні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком застосування Сунітінібу-Віста та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендації стосовно належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, лікування Сунітінібом-Віста принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. Припинити лікування Сунітінібом-Віста у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння.

Погіршення загоєння ран.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, спостерігалось погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням слід принаймні за 3 тижні призупинити терапію сунітінібом. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та до адекватного загоєння рани. Безпека відновлення лікування сунітінібом після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріонально-фетальна токсичність.

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5та 0,3 раза більшої за клінічну системну експозицію (AUC), при рекомендованих добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно.

Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування сунітінібомі протягом 4 тижнів після останньої дози (див. розд. «Фармакодинаміка» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування сунітінібу у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичною НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, вік 277 (34%) становив від 65 років. У дослідженні НППЗ 22 пацієнтам (27%), які отримували сунітініб, було від 65 років. Жодних загальних відмінностей у безпечності та ефективності між молодшими та старшими пацієнтами не спостерігалося. Серед 158 пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, співвідношення ризиків для виживаності без ознак захворювання становило 0,59 (95% ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацієнтів віком від 65 років, які отримували сунітініб/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, у 50 пацієнтів (16%) групи сунітінібу спостерігалася побічна реакція ІІІ–ІV ступеня порівняно з 15 пацієнтами (5%) у групі плацебо.

Печінкова недостатність.

При застосуванні сунітінібу пацієнтам із порушеннями функції печінки класу A або B за класифікацією Чайлда-П’ю не потрібне коригування початкової дози. Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції печінки (клас A і B за класифікацією Чайлда-П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Не досліджувалося застосування сунітінібу пацієнтам із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда-П’ю) порушенням функції печінки. Із досліджень з участю хворих на рак були виключені пацієнти з АЛТ або АСТ >2,5×ВМН або при зумовленості метастазами в печінку – >5,0×ВМН.

Ниркова недостатність.

При застосуванні сунітінібу пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30–<50 мл/хв) або тяжким (CLcr <30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування початкової дози. У пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок експозиція сунітінібу на 47% нижча у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі. Тому наступні дози можуть бути поступово збільшені до 2 разів з урахуванням безпеки та переносимості.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механізму дії, сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та репродуктивної токсичності на тваринах пероральне застосування сунітінібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицьових і скелетних вад розвитку), які були відповідно у 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні з такими при комбінованій AUC (комбінована системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) у пацієнтів, які отримували рекомендовану добову дозу 50 мг Слід попередити жінок репродуктивного віку про потенційний ризик для плода. Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, викидня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.

Лактація.

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Сунітініб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12разів вищих, ніж у плазмі крові Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, рекомендовано не годувати груддю під час лікування сунітінібом і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.Чоловіки і жінки репродуктивного віку.

Сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Вагітність»)

Тестування під час вагітності.

Перед початком лікування Сунітінібом-Віста необхідно перевірити жінок репродуктивного віку на наявність вагітності.

Контрацепція.

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування сунітінібом і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування Сунітінібом-Віста і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах сунітініб може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Сунітініб-Віста має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час лікування сунітінібом.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітініб-Віста при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою у 2 тижні (графік 4/2). Сунітініб-Вісту можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітініб-Віста при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою у 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітініб-Віста можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при НППЗ.

Рекомендована доза лікарського засобу Сунітініб-Віста при НППЗ становить 37,5 мг перорально 1 раз на добу постійно без планового періоду перерви. Сунітініб-Віста можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифікація дози.

Переривання та/або модифікація дози зі збільшенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Максимальна доза, яку застосовували у дослідженні НППЗ, становила 50 мг на добу. У дослідженні ад’ювантної терапії НКК мінімальна застосовувана доза становила 37,5 мг.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу Сунітініб-Віста до мінімум 37,5 мг (ГІСП і НКК) або 25 мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітініб-Віста мають застосовувати разом із сильним інгібітором CYP3A4 (див. розд. «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та «Фармакокінетика»).

Сильні індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу у плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарського засобу з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Слід розглянути можливість підвищення дози Сунітінібу-Віста до максимум 87,5 мг (ГІСП і НКК) або 62,5мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітініб-Віста мають застосовувати разом із сильним індуктором CYP3A4. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити за ознаками токсичності у пацієнта (див. розд. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарського засобу у пацієнтів із ТСНН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування Сунітінібу-Віста дітям не встановлені.

Передозування.

Симптоми. Були повідомлення про випадкове передозування; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж без побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях летальність спостерігалася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Летальність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого терміну.

Лікування. Лікування випадків передозування сунітінібом повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот відсутній. Якщо існують показання, виведення лікарського засобу, який не абсорбувався, це повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка.

Побічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок).

До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень з участю пацієнтів з метастатичним нирковоклітинним раком, стромальними пухлинами травного тракту та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватися. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз.

До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ із летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптовий летальний наслідок.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження проявів. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень (загальнодоступна інформація).

Інфекції та інвазії.

Часто:вірусні інфекціїa, респіраторні інфекційні захворюванняb,*, абсцесс,*, грибкові інфекціїd, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіриe (та флегмона), сепсисf,*.

Нечасто:некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекціїg.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто:нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто:лімфопенія.

Нечасто:панцитопенія.

Рідко:тромботична мікроангіопатіяh,*.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи.

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто:гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення.

Дуже часто: зменшення апетитуi.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки.

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смакуj.

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто:внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака. Рідко:синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

З боку органів зору.

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серцево-судинної системи.

Часто: ішемія міокардаk,*, зниження фракції викидуl.

Нечасто:застійна серцева недостатність, інфаркт міокардаm,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.Рідко:недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто:кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*

З боку системи органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліn (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто:легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту.

Дуже часто: стоматитo, біль у животіp, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.

Нечасто:шлунково-кишкова (та кишкова) перфораціяq,*, панкреатит, анальна нориця, коліт s.

Збоку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто:печінкова недостатність*, холециститr,* порушення функції печінки. Рідко:гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: зміна кольору шкіриs, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипанняt, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто:лущення шкіри, шкірні реакціїu, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтівv.Рідко:мультиформна еритема*, синдром Стівенса–Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто:кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто:остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко:рабдоміоліз*, міопатія.

З бокунирок та сечовивідних шляхів.

Часто:ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія. Нечасто:кровотеча із сечовивідних шляхів.

Рідко:нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарського засобу.

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваністьw (та загальна слабкість), набрякx (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто:біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто:порушення загоєння.

Лабораторні дослідження.

Часто:зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілазиy, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові.

Нечасто:підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

* Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

е Целюліт та інфекції шкіри.

f Сепсис і септичний шок.

g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

i Зменшення апетиту та анорексія.

j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

l Зменшення/відхилення від норми фракції викиду.

m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

n Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

o Стоматит і афтозний стоматит.

p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

r Холецистит та акалькульозний холецистит.

s Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

t Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербежем.

u Шкірні реакції та захворювання шкіри.

v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

w Втома і астенія.

x Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

y Підвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій.

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку системи крові та лімфатичної системи.Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості ІІІ і ІV повідомляли відповідно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження кількості тромбоцитів ступенів тяжкості ІІІ і ІV спостерігали відповідно у 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженні фази 3ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно з 17% пацієнтів, які отримували плацебо. У 39% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі ІІІ ступеня або вище. У 26% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Прокровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

З боку імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи.Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7пацієнтів (4%), які отримували сунітініб, у двох дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16%), які отримували сунітініб, та 3 пацієнтів (<1%) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2%). У цілому 7% пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2% пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітініб, порівняно з 1% у групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2%), які отримували сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб не схвалений для лікування раку молочної залози. В одному дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6%), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровано в 1 (0,9%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували стандартне лікування. Не повідомляли про гіпертиреоз у пацієнток, які отримували сунітініб, і в 1(1%) пацієнтки, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13%) пацієнтки, які отримували сунітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, які отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5%) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували капецитабін. Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, які отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3%) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8%) пацієнток, які отримували сунітініб, та в 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався в 1 (0,8%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були І–ІІ ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із нейроендокринними пухлинами підшлункової залози спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з метастатичною нирковоклітинною карциномою та стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.Розладинервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (<1%), деякі з летальним наслідком, про суб'єктів з судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів при наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції серця.У клінічних дослідженнях повідомляли про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥20% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітініб, у 4% пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2% пацієнтів з ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. У дослідженні раніше не лікованої НКК у 27% пацієнтів, які отримували сунітініб, та у 15% пацієнтів, які отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (<1%), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів із ГІСП повідомляли про серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність або недостатність лівого шлуночка: в 1,2% - з групи застосування сунітінібу, в 1% - з групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N=312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з лікарським засобом, спостерігали в 1% пацієнтів у кожній групі дослідження (а саме - в групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9% хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з лікарським засобом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6% з групи ІФН-α та 0% з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з лікарським засобом.

Судинні порушення.

Гіпертензія.

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомляли про гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (>200 мм рт. ст. систолічний або 110 мм рт. ст. діастолічний тиск) спостерігалася у 4,7% пацієнтів із солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 12% пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у <1% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензію повідомляли у 10% пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3% пацієнтів з групи плацебо.Венознатромбоемболія.

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКР повідомляли про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з лікарським засобом, приблизно у 1,0% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) ІІІ ступеня та двоє–І або ІІ ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3%), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2%) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять із цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії; один–ІІ ступеня і 8‑ІV ступеня. Вісім із цих пацієнтів мали ТГВ; один–І ступеня, двоє–ІІ ступеня, четверо–ІІІ ступеня та один–ІV ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію. Упацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2%) випадків венозної тромбоемболії; в 1 пацієнта (<1%) спостерігався ТГВ ІІІ ступеня, а у 5пацієнтів (1%) – емболія легеневої артерії ІV ступеня.

Повідомляли про венозну тромбоемболію в одного (1,2%) пацієнта групи сунітінібу та у 5(6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Двоє з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: один–ІІ ступеня і один–ІІІ ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомляли про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися у період післяреєстраційного застосування.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1% пацієнтів із ГІСП та приблизно у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомляли про емболію легеневої артерії. Рідкісні випадки з летальним наслідком спостерігали у період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У пацієнтів, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7% пацієнтів з НКК і у 12% пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.Збоку шлунково-кишкового тракту.Панкреатит спостерігався нечасто (<1%) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази3 НППЗ не повідомляли про панкреатит, пов'язаний з лікарським засобом (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини.Повідомляли про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувалися гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних із некрозом та регресією пухлини, що в окремих випадках призводили до летального наслідку. Упацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження.Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro таin vivo) сунітінібу у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад подовження інтервалу QT). Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5%, а зміни відносно початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали в 1,1% з 450 пацієнтів із солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні з участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90% довірчим інтервалом [ДI] верхня межа >15мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації у плазмі крові, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле. Зарезультатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації лікарського засобу, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ІІІ ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0). Притерапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж ІІ ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).Довгострокова безпека під час лікування НКК.

Довгострокову безпеку сунітінібу у пацієнтів із НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних явищ, пов’язаних з сунітінібом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Діти.

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози з участю 35 дітей та молодих дорослих пацієнтів (віком від 2 до 21року) з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовували антрацикліни або отримували опромінення ділянки серця, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥3) та включали кардіотоксичність. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів не було встановлено максимальну переносиму дозу сунітінібу у зв’язку з токсичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дітей, які попередньо не застосовували антрацикліни або не отримували опромінення ділянки серця, найбільш поширеними побічними реакціями були токсичність з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність та підвищення рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики (ФК) та фармакокінетично-фармакодинамічний (ФК/ФД) аналіз, сунітініб у дозі 25 мг/м2/добу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 років) зі стромальною пухлиною травного тракту має забезпечувати концентрацію лікарського засобу у плазмі крові, а отже, і профіль безпеки та ефективності, аналогічні таким у дорослих пацієнтів зі стромальною пухлиною травного тракту, які отримують лікарський засіб у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Ад’ювантна терапія НКК. Безпека сунітінібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб по 50 мг на добу (n=306) за графіком 4/2 або плацебо (n=304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для сунітінібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарського засобу через побічну реакцію відбулося у 28% пацієнтів, які отримували сунітініб, та 6% пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни лікарського засобу у >2% пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Переривання або затримка дозування спостерігались у 166 (54%) та 84(28%) пацієнтів, які отримували сунітініб і плацебо відповідно. 140 пацієнтів (45,8%) із 306 у групі, що отримувала сунітініб, і 15 (5%) пацієнтів із 304 у групі плацебо зазнали зменшення дози. У таблиці 7 порівнюється частота поширених (≥10%) побічних реакцій, що виникають при лікуванні пацієнтів, які отримують сунітініб, порівняно із плацебо. Побічні реакції, про які повідомляли у S-TRAC у ≥10% пацієнтів із НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо*

Побічні реакції ступеня ІV у пацієнтів, які отримували сунітініб, включали долонно-підошовний синдром (1%), втому (<1%), біль у животі (<1%), стоматит (<1%) та пірексію (<1%). Побічні реакції ступеняІV у пацієнтів, які отримували плацебо, включали астенію (<1%) та артеріальну гіпертензію (<1%). Зміни у лабораторних показниках ступеня ІІІ–ІV, що виникли у ≥2% пацієнтів, які отримували сунітініб, включали нейтропенію (13%), тромбоцитопенію (5%), лейкопенію (3%), лімфопенію (3%), підвищену аланінамінотрансферазу (2%), підвищену аспаратамінотрансферазу (2%), гіперглікемію (2%) та гіперкаліємію (2%).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка .

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці (для дозування 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг та 50 мг) або по 4 капсули у блістері; по 7 блістерів в картонній коробці (для дозування 37,5 мг та 50 мг).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ремедіка Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.вул.Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, будівля 5-гормони та кортикостероїди, будівля 10-антинеопластичні та імуномодулюючі препарати, Лімасол, 3056, Кіпр

Виробник.

Фармакеа Преміум Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ЕйчЕйчЕф003, Гал Фар Індастріал Естейт, Бірцеббугія, БіБіДжі 3000, Мальта