РЕМІДЖЕКТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Реміджект

(Remiject)

Склад:

діюча речовина:метотрексат;

1 мл розчину містить метотрексату 25 мг;

допоміжні речовини:натрію хлорид, натрію гідроксид (для коригування рН), кислота хлористоводнева (для коригування рН), вода для ін’єкцій, газоподібний азот.

Лікарська формаРозчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий розчин жовтого кольору, вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТС  L01B A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Метотрексат - це антагоніст фолієвої кислоти, що належить до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він частково проникає у клітину шляхом активного транспорту для зменшення кількостей відновленої внутрішньоклітинної фолієвої кислоти і міцно зв’язується всередині. Метотрексат діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК та РНК. Дотепер не з’ясовано, протизапальною чи імуносупресивною дією обумовлена ефективність метотрексату при лікуванні ревматоїдного артриту, псоріазу, псоріатичного артриту, хронічного поліартриту та хвороби Крона. Дигідрофолатредуктаза повинна перетворювати дигідрофолат на тетрагідрофолат, перш ніж він може бути використаний як носій для груп С1 при синтезі пуринових нуклеотидів і тимідилатів. Інгібуючи дигідрофолатредуктазу, метотрексат викликає накопичення фолату в клітині та гальмує синтез, відновлення та реплікацію ДНК. Синтез тимідилату інгібується позаклітинними концентраціями вільного метотрексату від 10-8 моль/л, а синтез пурину - від 10-7 моль/л. Спорідненість дигідрофолатредуктази щодо метотрексату значно більша, ніж спорідненість до фолієвої кислоти або дигідрофолату, тому навіть одночасне додавання великої кількості фолієвої кислоти до метотрексату не змінює його ефектів. Крім того, метотрексат викликає підвищення рівня внутрішньоклітинного дезоксиаденозинтрифосфату, який зазвичай інгібує відновлення рибонуклеотидів та полінуклеотидів лігаз - ферментів, що беруть участь у синтезі та відновленні ДНК. Активно проліферуючі тканини, такі як клітини злоякісних пухлин, кістковий мозок, клітини плода, слизова оболонка ротової порожнини та кишечнику, спермогоній та клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату.

При псоріазішвидкість реплікації епітеліальних клітин шкіри значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату для контролю псоріатичного процесу.

Міжнародні клінічні протоколи відображають застосування метотрексату як препарату другого вибору для пацієнтів із хворобою Крона, які не проявляють толерантності або не реагують на імуномодулюючі засоби першого вибору, такі як азатіоприн (АЗА) або 6-меркаптопурин (6-МП).

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях, проведених із застосуванням метотрексату при хворобі Крона при кумулятивних дозах, не показали різницю у профілі безпеки метотрексату порівняно з уже відомим. Таким чином, слід вживати подібні заходи при застосуванні метотрексату як для лікування хвороби Крона, так і при інших ревматичних та неревматичних показаннях метотрексату (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фармакокінетика

Абсорбція

При пероральному застосуванні метотрексат абсорбується з травного тракту. У разі введення низьких доз (7,5-80 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ)) середня біодоступність становить приблизно 70 %, хоча можливі значні між- і внутрішньоіндивідуальні відхилення (25-100 %). Максимальна концентрація метотрексату в сироватці крові (Сmax) досягається через 1-2 години. Біодоступність метотрексату при підшкірному, внутрішньовенному і внутрішньом’язовому введенні однакова і становить приблизно 100 %.

Після внутрішньом’язового застосування метотрексат швидко і повністю абсорбується. Сmax досягається протягом 0,25-2 годин.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення початковий об’єм розподілу становить приблизно 0,18л/кг (18 % маси тіла), надалі - приблизно 0,4-0,8 л/кг (40-80 % маси тіла). Метотрексат конкурує з редукованими фолатами за активний транспорт крізь клітинні мембрани, опосередковані носієм. При сироваткових концентраціях понад 100 мкмоль/л пасивна дифузія стає основним транспортним шляхом, завдяки якому досягаються ефективні внутрішньоклітинні концентрації. Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками сироватки крові.

Метотрексат досягає найвищих концентрацій у печінці, нирках, жовчному міхурі, селезінці, товстому і тонкому кишечнику та шкірі. Метотрексат повільно переходить у так званий «третій простір» (плевральний випіт і асцит) та знову вивільняється з нього після затримки, що може призвести до потенційного збільшення токсичності. У низьких дозах метотрексат проникає у внутрішні рідини в мінімальних кількостях; при високих дозах (300мг/кг маси тіла) концентрація метотрексату у спинномозковій рідині становила 4-7 мкг/мл.

Невелика кількість метотрексату виявлена у слині та грудному молоці, він також проходить крізь плаценту.

Біотрансформація

У низьких дозах метотрексат не піддається значній біотрансформації. Після введення високих доз метотрексат метаболізується у печінці до 7-гідроксиметотрексату та 2,4-діаміно-10-метилптероїнової кислоти та внутрішньоклітинно у поліглутаміновані форми, які можуть знову перетворитися на метотрексат за допомогою ферментів гідролаз. Ці поліглутамати діють як інгібітори дигідрофолатредуктази і тимідилатсинтетази. Незначні кількості поліглутаматів метотрексату можуть залишатися у тканині протягом довшого періоду часу. Затримка і тривалий ефект даних активних метаболітів варіюються у різних клітин, тканин і пухлин.

Період напіввиведення метотрексату при терапії низькими дозами (≤ 30 мг/м2 ППТ) становить приблизно 3-10 годин. У пацієнтів, які отримують метотрексат у високих дозах, період напіввиведення становить 8-15 годин.

У дітей, які отримують метотрексат для лікування ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) (3,75-26,2 мг/м2 ППТ), період напіввиведення становить 0,9-2,3 години.

Виведення

Метотрексат виводиться переважно у незміненому вигляді нирками шляхом клубочкової фільтрації й активної секреції в проксимальних канальцях і залежить від дозування та способу введення. Приблизно 5-20 % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю. Метотрексат піддається вираженій ентерогепатичній циркуляції. В середньому період напіввиведення становить 6-7 годин і може мати значні коливання (3-17 годин). Період напіввиведення може збільшуватись до 4 разів від нормальної тривалості у пацієнтів з порушеннями нормального відтоку рідини (плевральний випіт, асцит).

При внутрішньовенному застосуванні метотрексат виводиться після першої фази розподілу, яка триває кілька хвилин, під час другої 12-24-годинної фази з періодом напіввиведення з плазми крові 2-3 години та під час третьої фази з періодом напіввиведення з плазми крові 12-24 години. При порушенні функції нирок можлива затримка виведення, що може призвести до серйозних побічних ефектів. Відзначено значну кореляцію між кліренсом метотрексату й ендогенного креатиніну. Загальний кліренс метотрексату становить у середньому 12 л/годину, але сильно варіюється і зазвичай зменшується при більш високих дозах. Затримка виведення є однією з головних причин токсичності метотрексату. Погіршення елімінації у разі порушення печінки не відомі.

Доклінічні дані з безпеки.

Хронічна токсичність

Дослідження хронічної токсичності у мишей, щурів та собак виявили токсичну дію у вигляді уражень шлунково-кишкового тракту, мієлосупресії та гепатотоксичності.

Мутагенний та канцерогенний потенціал

Багаторічні дослідження на щурах, мишах і хом’яках щодо мутагенності й канцерогенності не показали ніяких ознак підвищеного онкогенного потенціалу метотрексату. Метотрексат викликає генні та хромосомні мутації якin vitro, так іin vivo, тому існує можливість мутагенного впливу і на людину.

Репродуктивна токсичність

Тератогенний вплив спостерігався у чотирьох видів тварин (щури, миші, кролики, коти). Не було аномалій у макак-резусів, порівняно з тими, що спостерігалися у людей.

Клінічні характеристики

Показання.

- Активна форма ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.

- Поліартритна тяжка форма ювенільного (ідіопатичного) артриту у дітей віком від 3 років, у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

- Тяжка форма генералізованого інвалідизуючого псоріазу, особливо у вигляді бляшок, та псоріатичний артрит, у разі неефективності відповідної терапії.

- Хвороба Крона легкого та середнього ступеня (як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами) у дорослих, у разі резистентності або непереносимості тіопуринів.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до метотрексату або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

- Тяжкі та/або існуючі інфекції в активній фазі (стоматити, виразки шлунково-кишкового тракту).

- Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

- Виражені порушення функції печінки.

- Наявні та раніше існуючі захворювання кровотворної системи, такі як гіпоплазія кісткового мозку, лейкоцитопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія.

- Зловживання алкоголем (захворювання печінки, зумовлені алкоголем, або інші хронічні захворювання печінки).

- Імунодефіцит.

- Супутня вакцинація живими вакцинами.

- Вагітність та годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Спеціальні запобіжні заходи при роботі з лікарським засобом і його знищенні повинні відповідати вимогам, встановленим для цитотоксичних препаратів.

Вагітним жінкам не можна працювати з цитотоксичним лікарським засобом Реміджект та/або застосовувати його.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали слід утилізувати відповідно до вимог щодо утилізації цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Використаннязакису азоту(звеселяючий газ)посилює вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолатів і призводить до посилення токсичності, наприклад непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Хоча побічні ефекти можна зменшити шляхом введення кальцію фолінату, слід уникати одночасного застосування закису азоту і метотрексату.

L-аспарагіназа має антагоністичний ефект на метотрексат при одночасному застосуванні.

В експериментах на тваринахНПЗП, включаючисаліцилову кислоту, спричиняли зниження канальцевої секреції метотрексату та, як наслідок, підвищення його токсичних ефектів. Тому НПЗП супутньо із метотрексатом у низьких дозах слід застосовувати з обережністю. Зафіксовані серйозні побічні ефекти, включаючи летальний наслідок та раптове пригнічення функції кісткового мозку високого ступеня тяжкості, апластичну анемію та шлунково-кишкову токсичність при одночасному застосуванні НПЗП із метотрексатом у високих дозах. У разі наявних факторів ризику, наприклад граничні показники функції нирок, не рекомендується застосовувати препарат одночасно з НПЗП.

Одночасне застосування Реміджекту таінших протиревматичних препаратів(наприклад, сполуки золота, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, азатіоприн, циклоспорин) не досліджувалось, тому збільшення токсичної дії метотрексату не виключено.

Супутнє застосуванняінгібіторів протонної помпи, таких як омепразол, пантопразол, лансопразол, може призводити до уповільнення або пригнічення виведення метотрексату нирками, спричиняючи тим самим підвищення рівня метотрексату в плазмі крові із клінічними ознаками та симптомами токсичності метотрексату. Пацієнтам із порушеннями функції нирок слід дотримуватись особливої обережності.

Вірогідність розвиткугепатотоксичного ефекту метотрексату підвищується при зловживанні алкоголем і при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів, наприклад азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів, сульфасалазину. Тому за пацієнтами, які під час терапії метотрексатом приймають гепатотоксичні препарати, необхідно встановити пильний контроль. Під час лікування Реміджектом слід уникати вживання алкоголю.

Витісняючизв’язаний з білками плазми крові метотрексат,нижчезазначені препарати можуть збільшити біодоступність метотрексату (непряме збільшення дози) та підвищити його токсичність: похідні амідопірину, параамінобензойна кислота, барбітурати, доксорубіцин, пероральні контрацептиви, фенілбутазон, фенітоїн, пробенецид, саліцилати, сульфаніламіди, тетрациклін, транквілізатори, сульфонілсечовина, пеніциліни, пристинаміцин і хлорамфенікол. Тому одночасне застосування метотрексату у цих випадках слід ретельно контролювати.

Зниження канальцевої секреції і, як наслідок, підвищення токсичності метотрексату за рахунок непрямого збільшення його кількості в крові (особливо при низьких дозах) може бути викликане такими препаратами: параамінобензойна кислота, НПЗП, пробенецид, саліцилати, сульфаніламіди та інші слабкі органічні кислоти, тому одночасне застосування метотрексату слід ретельно контролювати.

Пеніциліни та сульфаніламіди у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого підвищується його концентрація в сироватці крові та посилюється токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.

Ципрофлоксацин знижує канальцеву секрецію в нирках, тому застосування метотрексату з цим лікарським засобом має проходити під ретельним наглядом.

Пероральні антибіотики, такі як тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються, можуть зменшувати всмоктування метотрексату, перешкоджати ентерогепатичній циркуляції внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічувати бактеріальний метаболізм.

Прилікуванні (попередньому) препаратами, які мають можливі побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амідопірину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметоксазол, цитостатики), слід враховувати можливість виражених гематологічних порушень внаслідок терапії метотрексатом.

Супутнє застосуванняантагоністів фолатів(наприклад, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметоксазол) може призвести до підвищення токсичності метотрексату. Таким чином, слід дотримуватися особливої обережності у пацієнтів з існуючим дефіцитом фолієвої кислоти. З іншого боку, одночасне застосуваннялікарських засобів та вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або її похідні, може знижувати ефективність метотрексату.

Хоча комбінація метотрексату ісульфасалазину може посилювати ефективність метотрексату через пов’язане зі сульфасалазином пригнічення синтезу фолієвої кислоти і, таким чином, призводити до підвищення ризику виникнення побічних ефектів, вони спостерігалися лише в окремих пацієнтів у кількох дослідженнях.

Метотрексат може знижувати кліренстеофіліну, тому слід контролювати рівень теофіліну в крові при його одночасному застосуванні з метотрексатом.

Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного споживання напоїв, що містятькофеїн або теофілін (кава, напої із вмістом кофеїну, чорний чай), оскільки ефективність метотрексату може бути знижена у зв’язку із можливою взаємодією між метотрексатом та метилксантинами на аденозинових рецепторах.

Комбіноване застосування метотрексату талефлуномідуможе підвищувати ризик панцитопенії.

Метотрексат призводить до підвищення плазмових рівнівмеркаптопуринів. Таким чином, така комбінація може потребувати коригування дози.

Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуваннітриамтеренута метотрексату.

Аміодаронспричинював виразкові ураження шкіри у пацієнтів, які отримували метотрексат для лікування псоріазу.

Існують повідомлення про розвиток раку шкіри у деяких пацієнтів із псоріазом, які проходили одночасно лікування метотрексатом таPUVA-терапію

При застосуванні препарату одночасно зпроменевою терапією може підвищуватися ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.

Під час терапії Реміджектом не слід проводитищеплення живими вакцинами(див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Лікар повинен у рецепті зазначити день тижня для застосування препарату. Також лікар повинен гарантувати, що пацієнти знають і пам’ятають, що Реміджект слід застосовувати лише 1 раз на тиждень, а не щодня. Пацієнта слід чітко проінформувати, що препарат необхідно вводити 1 раз на тиждень, а неправильне (щоденне) застосування рекомендованої дози призводить до смертельного отруєння (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Передозування»). Зокрема, серед людей літнього віку зафіксовано летальні випадки внаслідок ненавмисного щоденного застосування щотижневої дози. Таким чином, метотрексат повинен бути призначений та вводитися тільки лікарем, який має відповідні знання і досвід проведення лікування антиметаболітами, або під його наглядом. Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар має проінформувати хворого про всі пов’язані ризики і про необхідні заходи безпеки.

Фертильність та репродуктивна здатність

Фертильність

Повідомлялося, що метотрексат спричиняв у пацієнтів олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом короткого періоду часу після її припинення і призводив до порушення фертильності, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом періоду його використання, але ці ефекти мали оборотний характер після припинення терапії.

Тератогенність - репродуктивний ризик

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та вади розвитку у плода. Тому з пацієнтками репродуктивного віку слід обговорити можливий вплив на фертильність, втрату вагітності та вроджені вади розвитку плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). У жінок репродуктивного віку відсутність вагітності має бути підтверджена до застосування Реміджекту. Статевозрілим жінкам необхідно застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування та принаймні протягом 6 місяців після закінчення лікування метотрексатом.

Рекомендації щодо контрацепції для чоловіків див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Токсичність

При псоріазі: через можливість виникнення тяжких токсичних реакцій (які можуть бути летальними) метотрексат слід застосовувати лише пацієнтам із тяжким резистентним псоріазом, які не мають адекватної відповіді на інші методи терапії.

Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним наглядом лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій та їх швидкої оцінки. Пацієнти повинні знати про можливі переваги та ризики (включаючи ранні ознаки та симптоми токсичності) терапії метотрексатом. Крім того, вони повинні бути проінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря, якщо з’являються симптоми інтоксикації, та про подальше спостереження за цими симптомами (включаючи регулярні лабораторні дослідження).

Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повного усунення побічних ефектів, які виникли.

Метотрексат повільно виводиться зпатологічних скупчень рідини в порожнинах тіла(так званий «третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, що призводить до тривалого періоду напіввиведення з плазми крові та непередбачуваної токсичності. Ці скупчення рідини повинні бути видалені пункцією до початку терапії метотрексатом, якщо це можливо.

Кровотворна система

Метотрексат може пригнічувати кровотворення, спричиняючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: гарячка, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильна втома, носові та шкірні кровотечі.

У пацієнтів літнього віку, особливо під час тривалої терапії, спостерігалась мегалобластна анемія.

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не рекомендується приймати додаткові гепатотоксичні або потенційно гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити вживання алкоголю.

Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічну, з можливим летальним наслідком, печінкову токсичність (фіброз та цироз), але, зазвичай, тільки після тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення кількості печінкових ферментів, що зазвичай є тимчасовим та безсимптомним та не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.

Хронічна токсичність зазвичай виникає після тривалого застосування (протягом двох і більше років) і після загальної сукупної дози не менше 1,5 г. Дослідження хворих на псоріаз показали, що токсичний вплив на печінку залежить від загальної кумулятивної дози, при цьому токсичність збільшується внаслідок зловживання алкоголем, при ожирінні, діабеті та у пацієнтів літнього віку. Біопсія печінки, проведена після тривалого лікування метотрексатом, часто виявляє гістологічні зміни; також повідомлялося про фіброз і цироз печінки.

Метотрексат може спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або загострення гепатиту C з летальним наслідком у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам із гепатитом B або С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом. Як результат, лікування метотрексатом може виявитися неприйнятним для деяких пацієнтів.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними, хронічними інфекціями, такими як оперізувальний лишай або туберкульоз, через їхню можливу активацію.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінзалежним цукровим діабетом, оскільки зафіксовано окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.

Функція нирок

Оскільки метотрексат виводиться головним чином нирками, при порушенні функції нирок можливе підвищення його концентрації в сироватці крові та більш тривале виведення, що може призвести до серйозних побічних ефектів.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку) терапію метотрексатом слід проводити лише з особливою обережністю та низькими дозами через уповільнене виведення метотрексату в цих пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо існують такі фактори ризику, як ниркова дисфункція, включаючи легке порушення функції нирок, одночасне застосування метотрексату з НПЗП не рекомендується.

Під час лікування метотрексатом функціонування нирок може погіршуватися, що супроводжується збільшенням рівня певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та його метаболітів у ниркових канальцях.

Порушення, які призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея або стоматит, можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищеного рівня лікарського засобу. У цих випадках слід розпочати підтримуючу терапію та розглянути можливість припинення застосування метотрексату до зникнення симптомів.

Шлунково-кишкові розлади

Якщо виникають виразковий стоматит або діарея, гематемезис, почорніння калу або наявність у випорожненнях крові, подальшу терапію слід відмінити, інакше можуть виникнути геморагічний ентерит і смерть, спричинені перфорацією кишечнику.

Імунна система

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних тестів (імунологічні методи тестування для визначення імунореактивності). Щеплення, проведені під час терапії метотрексатом, можуть бути неефективними. Через підвищений ризик зараження не слід здійснювати щеплення живими вакцинами під час терапії метотрексатом.

Легенева функція

Особливу обережність рекомендується проявляти пацієнтам із порушеннями функції легенів.

Легеневі ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт із такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, гарячка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне та, можливо, летальне ураження. При біопсії легенів були отримані різні результати (наприклад, інтерстиціальний набряк, наявність мононуклеарних інфільтратів або творожиста гранульома). При підозрі на такі ускладнення слід негайно припинити лікування метотрексатом та пройти ретельне обстеження, щоб виключити наявність інфекції або пухлини. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, можуть починатися раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися навіть при застосуванні низьких доз - 7,5 мг/тиждень.

На тлі прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та подібних показаннях. Це явище також може бути пов’язане із васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

Під час терапії метотрексатом можуть виникати потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмоцистна пневмоніяPneumocystis jirovecii. При наявності у пацієнта симптомів порушення легеневої функції слід брати до уваги можливість наявності пневмонії, викликаноїPneumocystis jirovecii

Порушення шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді летальних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Після застосування метотрексату існує ризик повторного виникнення дерматиту та сонячних опіків, викликаних радіацією (так звані «анамнестичні» реакції).

Новоутворення

Зафіксовано випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів при застосуванні низьких доз метотрексату, які у деяких випадках зникають після відміни лікування метотрексатом. Якщо виникає лімфома, слід спочатку припинити терапію метотрексатом, а відповідну терапію розпочати лише у випадку, якщо лімфома не зменшиться.

Нещодавно проведене дослідження не виявило підвищеної захворюваності на лімфоми під час лікування метотрексатом.

Нервова система

Внутрішньовенне введення метотрексату може призвести до гострого енцефаліту та гострої летальної енцефалопатії. Є повідомлення про появу лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які приймають метотрексат.

Препарати фолієвої кислоти

Дефіцит фолатів може підвищити токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фолатів або фолієвої кислоти може знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та підвищення рівня печінкових ферментів).

Перш ніж приймати препарати фолієвої кислоти, доцільно перевірити рівень вітаміну В12, оскільки прийом фолатів може маскувати дефіцит вітаміну В12, особливо у пацієнтів віком від 50 років.

Рекомендоване медичне спостереження і заходи безпеки

Під час лікування метотрексатом необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, використовуючи адекватну гідратацію, олужнення сечі, вимірювання концентрації метотрексату в сироватці крові та нирках, для швидкого виявлення симптомів інтоксикації.

Перед початком терапії слід проводити загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, рівня печінкових ферментів (АлАТ, АсАТ), білірубіну, альбуміну в сироватці крові, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C), дослідження функції нирок (при необхідності, кліренс креатиніну), та, якщо необхідно, рентгенографічне обстеження органів грудної клітки, перевірку функції легенів та тести для виключення наявності туберкульозу.

Під час терапії (протягом перших 2 тижнів - 1 раз на тиждень, протягом наступного місяця - кожні 2 тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта - принаймні 1 раз на місяць); при зміні дозування або підвищенні рівня лікарського засобу в крові (наприклад, внаслідок зневоднення) слід розглядати питання збільшення частоти моніторингу через підвищення токсичності:

1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявленнязмін слизової оболонки

2.Розгорнутий загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів. Застосування метотрексату слід негайно припинити, якщо спостерігається значне зниження кількості клітин крові. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам наполегливо рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід).

3.Дослідження кількості печінкових ферментів у сироватці крові . Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо у процесі лікування наявні або розвиваються будь-які аномалії функціональних тестів стану печінки або біопсії печінки. Такі розлади повинні нормалізуватися протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне. Але доказів щодо необхідності проведення біопсії печінки для моніторингу токсичності печінки при ревматологічних показаннях немає.

Для пацієнтів із псоріазом необхідність біопсії печінки перед або у процесі лікування залишається під сумнівом. Необхідно проводити подальші дослідження для встановлення того, чи можуть серійні хімічні дослідження печінки або визначення рівня попередника колагену типу III достатнім чином виявити гепатотоксичність. Така оцінка необхідна для диференціювання як пацієнтів, що не мають факторів ризику, так і пацієнтів із факторами ризику, такими як зловживання алкоголем до початку лікування, постійне підвищення рівня ферментів печінки, захворювання печінки в анамнезі, сімейний анамнез спадкових захворювань печінки, цукровий діабет, ожиріння і виражена реакція на гепатотоксичні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також тривале лікування метотрексатом або застосування кумулятивних доз 1,5 г або більше. При застосуванні метотрексату повідомлялося про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2-3 рази вище верхньої межі норми з частотою 13-20 %. Зазвичай, це не є причиною зміни схеми терапії. Однак стійкі порушення показників печінки та/або зниження рівня сироваткового альбуміну можуть бути ознаками сильної печінкової токсичності.

Визначення рівня ферментів не дозволяє надійно прогнозувати розвиток морфологічно виявленого ураження печінки, тобто, навіть при нормальному рівні трансаміназ, фіброз печінки може бути виявлений лише гістологічно, рідше може утворитися цироз печінки.

У разі постійного зростання рівня печінкових ферментів слід розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування. Пацієнтам із тривалим порушенням роботи печінки метотрексат слід відмінити. Про тяжкі форми простого псоріазу див. також у пункті 4 «Біопсія печінки». Через потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також слід уникати чи значно зменшувати вживання алкоголю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівнів ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби. Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів (наприклад, лефлуноміду).

4.Біопсія печінки.Приймаючи рішення про проведення біопсії печінки, завжди слід враховувати чинні національні рекомендації та індивідуальну ситуацію пацієнта, а також перевіряти, чи підходять альтернативні методи (наприклад, визначення пропептиду колагену III типу).

У випадку більш тривалого лікування тяжких форм псоріазу Реміджектом, у зв’язку з можливістю розвитку гепатотоксичності, слід проводити біопсію печінки. Необхідно розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксичності.

Пацієнти без факторів ризику.Згідно зі сучасними медичними знаннями, після досягнення кумулятивної дози 1,0-1,5 г, у проведенні біопсії печінки немає необхідності.

Пацієнти, які мають фактори ризику.Фактори ризику насамперед включають:

- зловживання алкоголем в анамнезі;

- стійке збільшення кількості ферментів печінки;

- анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C;

- спадкова гепатопатія у родинному анамнезі.

А також (з можливою нижчою значимістю):

- цукровий діабет;

- ожиріння;

- лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами.

Таким пацієнтам рекомендується проведення біопсії печінки під час або одразу після початку лікування Реміджектом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2-4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено довготривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0-1,5 г.

При тяжких формах ревматоїдного артриту та артропатичного псоріазу факторами ризику гепатотоксичності препарату можуть бути вік пацієнта при першому застосуванні і тривалість лікування. У пацієнтів із ревматоїдним артритом відхилення від норми показників функції печінки протягом тривалого часу можуть бути передвісниками фіброзу або цирозу печінки. Пацієнтам із підозрою на раніше існуюче захворювання печінки, біопсія печінки повинна бути проведена перед початком терапії. Пацієнтам із відхиленими від норми показниками функції печінки, які зберігаються і під час лікування метотрексатом, і після його припинення, біопсію печінки рекомендується проводити під час терапії метотрексатом. У разі фіброзу або цирозу печінки середнього ступеня застосування препарату слід припинити, при фіброзі легкого ступеня повторна біопсія рекомендується через 6 місяців.

У проведенні біопсії печінки немає необхідності для таких пацієнтів:

- пацієнти літнього віку;

- пацієнти з гострими захворюваннями;

- пацієнти, яким протипоказане проведення біопсії печінки (наприклад, із порушеннями серцевої діяльності, змінами параметрів коагуляції крові);

- пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Відповідний моніторинг лікарем згідно з національними рекомендаціями щодо терапії метотрексатом є важливим для прийняття терапевтичного рішення.

5.Контроль функції нирок/показників креатиніну в сироватці крові. Слід контролювати функцію нирок шляхом проведення функціонального дослідження та аналізу сечі.

Якщо рівень сироваткового креатиніну збільшується, дозу слід зменшити. Терапію метотрексатом не слід застосовувати при рівні креатиніну в сироватці крові понад 2 мг/дл та кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки виведення метотрексату здійснюється в основному нирками, можливе підвищення концентрації препарату у сироватці крові у разі ниркової недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів, таких як порушення функції нирок аж до гострої ниркової недостатності.

Необхідно частіше контролювати стан пацієнтів із можливими порушеннями функції нирок (наприклад, пацієнти літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (наприклад, НПЗП) або можуть призводити до розладів системи кровотворення.

6. Опитування пацієнта щодо будь-яких симптомів порушеннялегеневої функції і, якщо необхідно, перевірка легеневої функції при підозрі на захворювання легенів (наприклад, інтерстиціальна пневмонія), особливо за наявності таких показників при первинному обстеженні.

Можлива необхідність у більш частих перевірках:

- під час початкової фази лікування;

- при зміні дози;

- під час епізодів більш високого ризику підвищення рівня метотрексату в крові (наприклад, зневоднення, порушення функції нирок, додаткова або збільшена доза ліків, що вводяться одночасно, таких як НПЗП).

Ураження легенів потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Симптоми ураження легенів (особливо сухий непродуктивний кашель) або неспецифічний пневмоніт, що виник у процесі лікування метотрексатом, можуть бути свідченням потенційно небезпечного ураження і потребують припинення лікування та проходження повного медичного огляду. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, також зареєстровані летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легенів, спровокованим метотрексатом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія і наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки; слід виключити вірогідність розвитку інфекції. Вплив на легені потребує швидкої діагностики та припинення лікування метотрексатом. Ці ураження можуть виникати при застосуванні будь-яких доз препарату.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовували метотрексат, переважно в поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами. ПМЛ може мати фатальні наслідки. Це слід враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з імунодефіцитом, у яких зафіксовано погіршення або поява нових неврологічних симптомів.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтів літнього віку слід оглядати через короткі проміжки часу на предмет ранніх ознак токсичності. Необхідно розглядати можливість коригування дози через зниження функції печінки і нирок, яке відбувається зі збільшенням віку людини (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти та підлітки

Лікування метотрексатом у дітей та підлітків повинно призначатися та контролюватися лише фахівцями, які мають достатній досвід щодо діагностики та лікування відповідного захворювання.

Інформація щодо допоміжних речовин

Реміджект містить натрій, але менше 1 ммоль (23 мг) натрію на попередньо заповнений шприц.

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Жінки репродуктивного віку

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти, а також необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6місяців після закінчення терапії метотрексатом (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик розвитку вад плода. Крім того, необхідно виключити наявну вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити у разі клінічної потреби (наприклад, якщо контрацепція не застосовувалася). Жінкам репродуктивного віку слід надати консультацію щодо попередження та планування вагітності.

Рекомендації щодо контрацепції для чоловіків

Немає даних щодо накопичення метотрексату у спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Недостатньо даних для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз на організм батька.

Як запобіжний захід, статево активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнершам рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам також не слід бути донорами сперми у цей період.

Вагітність

Застосування Реміджекту за неонкологічними показаннями в період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнтка все ж таки завагітніла в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її потрібно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у першому триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату; повідомляли про летальний наслідок для плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини, який підвищує ризик виникнення спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного росту та вроджених вад розвитку у разі впливу в період вагітності.

· Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5 % вагітних, які застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5 % у пацієнток, які застосовували інші препарати.

· Значні вроджені дефекти виникали у 6,6 % живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) під час вагітності, проти приблизно 4 % живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних щодо застосування метотрексату під час вагітності у дозах понад 30 мг на тиждень, але очікується більш висока частота спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку. При припиненні застосування метотрексату до зачаття повідомлялося про нормальний перебіг вагітності.

Період годування груддю

Оскільки метотрексат екскретується у грудне молоко та може спричинити токсичний вплив на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Через це годування груддю слід припинити перед початком та під час лікування.

Фертильність

Метотрексат впливає на оогенез та сперматогенез і може знижувати фертильність. Повідомлялося, що у людей метотрексат може викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею. Ці ефекти зазвичай є оборотними після припинення терапії. Оскільки метотрексат може чинити генотоксичну дію, жінкам, які бажають завагітніти, рекомендовано проконсультуватися у центрі генетичного консультування, якщо можливо, ще до початку терапії, а чоловікам рекомендується розглянути можливість консервації сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами .

Під час лікування Реміджектом слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, оскільки можливе виникнення таких побічних ефектів з боку центральної нервової системи як втома і запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Ці ефекти зазвичай виникають при поєднанні з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Призначати Реміджект повинні лише лікарі, які мають досвід роботи з препаратом і яким відомі всі ризики лікування метотрексатом.

Дозування

Реміджект вводять 1 раз на тиждень! Пацієнта слід чітко проінформувати про необхідність застосування препарату 1 раз на тиждень! Бажано встановити фіксований день тижня як день ін’єкції.

Дорослі пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень. Лікар повинен у рецепті призначити день тижня для застосування.

Залежно від перебігу захворювання та переносимості препарату пацієнтом, початкову дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг. Крім того, можна почати з більш високої дози. Середня тижнева доза становить 15-20 мг метотрексату. Не слід перевищувати тижневу дозу метотрексату - 20 мг. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до найнижчої ефективної підтримуючої дози. Зазвичай реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4-8 тижнів. Після припинення лікування симптоми можуть повернутися.

Діти (віком від 3 років) та підлітки, хворі на поліартритну форму ювенільного (ідіопатичного) артриту

Рекомендована доза становить 10-15 мг/м2 ППТ 1 раз на тиждень. Лікар повинен зазначити день тижня для застосування у рецепті. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20-30 мг/м2 ППТ на тиждень. Однак при збільшенні дози обстеження потрібно проводити частіше.

У зв’язку з відсутністю доступної інформації про застосування у дітей та підлітків, внутрішньовенне застосування слід замінити на підшкірне або внутрішньом’язове.

Тяжкі форми псоріазу та псоріатичного артриту

Рекомендована початкова доза (виходячи зі середньої дорослої людини з масою тіла 70 кг): одноразова доза 2,5 мг до початку лікування з метою виявлення токсичності. Лікар повинен у рецепті призначити день тижня для застосування.

Якщо лабораторні показники не змінюються, застосування слід продовжувати у дозі приблизно 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень. Дозу слід збільшувати поступово (з кроком 5-7,5 мг на тиждень) із проведенням моніторингу лабораторних показників до досягнення оптимального результату терапії. Зазвичай не слід перевищувати максимальну тижневу дозу метотрексату - 25 мг. З моменту досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до найнижчої ефективної підтримуючої дози, на скільки це можливо. Реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4-8 тижнів. Після цього терапію продовжують або припиняють відповідно до клінічної картини та зміни лабораторних показників.

Тривалість застосування

Лікар приймає рішення про тривалість застосування препарату. Лікування Реміджектом тяжких форм ревматоїдного артриту, ювенільного (ідіопатичного) артриту, псоріазу та псоріатичного артриту є довготривалим.

Пацієнти літнього віку

Людям літнього віку метотрексат необхідно застосовувати з особливою обережністю. Слід розглянути питання про коригування дози для пацієнтів літнього віку у зв’язку зі зниженою функцією печінки і нирок, а також зменшенням запасів фолієвої кислоти.

Максимальна тижнева доза

Дозу слід збільшувати за необхідністю, але вона, як правило, не повинна перевищувати максимальну рекомендовану тижневу дозу - 25 мг. У деяких випадках більш висока доза може бути клінічно виправдана, але вона не повинна перевищувати максимальну тижневу дозу - 30 мг метотрексату, оскільки значно збільшується токсичність.

Пацієнти із хворобою Крона

· Індукційна терапія.

25 мг 1 раз на тиждень - слід вводити підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно.

· Підтримуюча терапія.

15 мг 1 раз на тиждень - слід вводити підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно.

Метотрексат не рекомендований для лікування хвороби Крона у дітей у зв’язку з відсутністю достатнього досвіду його застосування цій категорії пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Реміджект слід призначати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції нирок (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Дозу слід коригувати таким чином:

Пацієнти з печінковою недостатністю

Метотрексат слід призначати з особливою обережністю або взагалі не призначати пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням печінки або захворюванням печінки в анамнезі, особливо якщо таке захворювання пов’язане зі зловживанням алкоголем.

Якщо рівень білірубіну > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосування метотрексату протипоказане.

Спосіб застосування

Реміджект можна застосовувати підшкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно; дітям (віком від 3 років) та підліткам можна вводити лише підшкірно або внутрішньом’язово.

Внутрішньовенне введення дорослим пацієнтам слід проводити у вигляді болюсної ін’єкції. Необхідно уникати контакту метотрексату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити уражені ділянки великою кількістю води.

Діти.

Дітям віком від 3 до 16 років лікарський засіб застосовують при поліартритній формі ювенільного (ідіопатичного) артриту. Застосування препарату для лікування дітей віком до 3 років не рекомендоване, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки його застосування цій групі пацієнтів.

Передозування.

Симптоми передозування

Післяреєстраційний досвід препарату свідчить про випадки передозування як при пероральному, так і при внутрішньовенному або внутрішньом’язовому застосуванні. У повідомленнях про пероральне передозування тижневу дозу випадково приймали щодня (у вигляді загальної дози або розділеної на кілька прийомів).

Симптоми, що відзначались у таких випадках, зазвичай стосувалися гематологічних та шлунково-кишкових реакцій і включали лейкопенію, тромбоцитопенію, анемію, панцитопенію, нейтропенію, пригнічення кісткового мозку, мукозит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, нудоту, блювання, виразки та кровотечі шлунково-кишкового тракту. У деяких випадках симптоми інтоксикації були відсутні. Є також повідомлення про летальні наслідки в результаті передозування. У таких випадках також повідомлялося про сепсис, септичний шок, ниркову недостатність та апластичну анемію.

Лікування

Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат, що нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад 6-12 мг, внутрішньовенну або внутрішньом’язову терапію кальцію фолінатом слід розпочинати якнайшвидше, з подальшим кількаразовим (мінімум 4 рази) прийомом препарату у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин.

Ефективність кальцію фолінату знижується при збільшенні інтервалу часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення кальцію фолінату слід контролювати сироваткові рівні метотрексату.

При значному передозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання в осад метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація спричинена дуже повільним виведенням (звертати увагу на рівень метотрексату в сироватці крові), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю. Ні звичайний гемодіаліз, ні перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату.

Побічні реакції.

Частота і тяжкість побічних реакцій зазвичай залежать від дози і тривалості застосування метотрексату. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низьких дозах і в будь-який час протягом терапії, необхідний регулярний контроль з боку лікаря через короткі проміжки часу. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з тяжких побічних реакцій можуть у дуже рідкісних випадках призвести до летального наслідку.

При виникненні побічних реакцій, залежно від їх тяжкості та інтенсивності, необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Поновлення лікування метотрексатом слід проводити з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Найчастішими побічними реакціями є тромбоцитопенія, лейкопенія, головний біль, запаморочення, кашель, втрата апетиту, діарея, біль у животі, нудота, блювання, запалення та виразки слизової порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин після застосування метотрексату), збільшення рівня печінкових ферментів та білірубіну, алопеція, зниження кліренсу креатиніну, виснаження та нездужання.

Виразки слизової ротової порожнини зазвичай є першою клінічною ознакою токсичності.

При оцінці побічних ефектів їх частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Часто: оперізувальний лишай (Herpes zoster).

Нечасто: опортуністичні інфекції, іноді з летальним наслідком.

Рідко: сепсис (у деяких випадках може бути летальним).

Дуже рідко: герпетичний енцефаліт (Herpes-simplex-Hepatitis), криптококоз, гістоплазмоз, цитомегаловірусні інфекції (включаючи запалення легенів), дисемінований вірус герпесу (Herpes simplex), нокардіоз, пневмонія, викликанаPneumocystis jirovecii *

Частота невідома: пневмонія, реактивація гепатиту B та загострення гепатиту C.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворенн я (включаючи кісти і поліпи)

Нечасто: злоякісні лімфоми*.

Частота невідома: рак шкіри (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи*

Дуже часто: тромбоцитопенія, лейкопенія.

Часто: анемія, панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз.

Рідко: мегалобластна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна), лімфопроліферативні захворювання1.

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, імуносупресія.

Дуже рідко: гіпогамаглобулінемія.

Порушення метаболізму та харчування

Нечасто: цукровий діабет.

Психічні розлади

Нечасто: депресія.

Рідко: перепади настрою, тимчасові когнітивні розлади.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, запаморочення.

Часто: сонливість, парестезія.

Нечасто: геміпарез, сплутаність свідомості, судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія*.

Рідко: парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію й афазію.

Дуже рідко: м’язова астенія та біль у кінцівках, зміни смаку (металевий присмак у роті), менінгізм (параліч, блювання), гострий асептичний менінгіт, синдром черепного нерва.

Частота невідома: нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, підвищення тиску спинномозкової рідини.

З боку органів зору

Часто: кон’юнктивіт.

Рідко: порушення зору, такі як тяжкий венозний тромбоз сітківки.

Дуже рідко: періорбітальний набряк, блефарит, епіфора, світлобоязнь, тимчасова сліпота, втрата зору.

Частота невідома: ретинопатія.

З боку серцевої системи

Дуже рідко: перикардит, перикардіальний випіт, тампонада серця.

З боку судин

Нечасто: васкуліт, алергічний васкуліт.

Рідко: артеріальна гіпотензія, випадки тромбоемболії (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння*

Дуже часто: кашель.

Часто: порушення з боку легень, пов’язані з інтерстиціальним альвеолітом або пневмонітом зі супутнім летальним наслідком (незалежно від дози та тривалості лікування метотрексатом).

Нечасто: фіброз легень, плевральний випіт.

Рідко: фарингіт, апное, легенева емболія.

Дуже рідко: хронічні обструктивні захворювання легень, бронхіальна астма з кашлем, диспное, патологічні показники функції легень.

Частота невідома: гіпоксія, легенева альвеолярна кровотеча.

З боку травного тракту*

Дуже часто: втрата апетиту, діарея (особливо впродовж перших 24-48 годин після застосування метотрексату), нудота, блювання, абдомінальний біль, запалення та утворення виразок ротової порожнини і горла (особливо впродовж перших 24-48 годин після застосування метотрексату).

Нечасто: виразки і кровотечі травного тракту, панкреатит.

Рідко: ентерит, мелена, гінгівіт.

Дуже рідко: гематемезис.

Частота невідома: неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація кишечнику, глосит.

З боку гепатобіліарної системи*

Дуже часто: підвищення рівня печінкових ферментів (АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази) та білірубіну.

Нечасто: гепатотоксичність, стеатоз печінки, хронічний цироз та фіброз печінки, зниження рівня альбумінів сироватки крові.

Рідко: гострий гепатит.

Дуже рідко: печінкова недостатність, гострий некроз печінки, гострий розпад печінки (для інформації щодо біопсії печінки див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини*

Дуже часто: алопеція.

Часто: екзантема, еритема, свербіж, фотосенсибілізація, шкірні виразки.

Нечасто: такі тяжкі токсичні симптоми, як герпетиформні висипання на шкірі, синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)*; кропив’янка, посилена пігментація шкіри, ревматоїдні вузли, хворобливі ерозії псоріатичних бляшок, порушення загоєння ран.

Рідко: посилена пігментація нігтів, акне, крововиливи у шкіру, мультиформна еритема, екхімоз, еритематозні висипання, оніхолізис.

Дуже рідко: гостра пароніхія, фурункульоз, телеангіектазія.

Частота невідома: реакції на лікарський засіб з еозинофілією і системними симптомами, дерматит.

З боку кістково-м’язової системи

Нечасто: артралгія, міалгія, остеопороз.

Рідко: переломи у зв’язку з напруженням.

Частота невідома: остеонекроз, остеонекроз щелепи (вторинне для лімфопроліферативних захворювань).

З боку сечовидільної системи*

Дуже часто: зниження кліренсу креатиніну.

Нечасто: нефропатія, ниркова недостатність, цистит із виразками (можливо, гематурією), дизурія, олігурія, анурія, порушене сечовипускання.

Рідко: гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові, азотемія.

Дуже рідко: гематурія, протеїнурія.

Вагітність, пологи та перинатальні захворювання

Нечасто: вроджені вади розвитку плода.

Рідко: викидні.

Дуже рідко: внутрішньоутробна смерть плода.

З боку репродуктивної системи

Нечасто: виразки та запалення піхви.

Рідко: тимчасова олігоспермія, тимчасове порушення менструального циклу.

Дуже рідко: порушення оогенезу та сперматогенезу*, безпліддя*, порушення менструального циклу, втрата лібідо, імпотенція, виділення з піхви, гінекомастія.

Частота невідома: урогенітальна дисфункція.

Загальні порушення та зміни в місці введення

Дуже часто: астенія.

Нечасто: пірексія.

Частота невідома: біль у грудях, озноб, некроз у місці ін’єкції.

1Лімфома/лімфопроліферативні розлади: існують поодинокі випадки лімфоми та інших лімфопроліферативних порушень, які іноді зникали після відміни застосування метотрексату.

*Див. розділ «Особливості застосування» для детального опису серйозних побічних реакцій.

При внутрішньом’язовому введенні в місці ін’єкції можуть періодично виникати локальні побічні реакції (відчуття печіння) або пошкодження тканин (утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини).

Підшкірне введення метотрексату переноситься добре. Спостерігалися тільки незначні місцеві шкірні реакції, які зникали в процесі лікування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких реакцій на лікарський засіб слід повідомити працівників охорони здоров’я.

Термін придатності.

24 місяці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

Несумісність.

Не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками через відсутність порівняльних даних досліджень.

Упаковка.

По 0,4 мл (10 мг), 0,6 мл (15 мг), 0,8 мл (20 мг), 1 мл (25 мг) у попередньо заповненому шприці, по 1 шприцу разом із вбудованою ін’єкційною голкою в контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Онко Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш./Onko Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ГОСБ 1700. Сокак №: 1703, Чайірова, Коджаелі, Туреччина/GOSB 1700. Sokak No: 1703, Cayirova, Kocaeli, Turkey.

Заявник.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.