ЛОЗАРТАН КРКА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Лозартан КРКА

( Losartan KRKA)

Склад:

діюча речовина: лозартан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 100 мг лозартану калію;

допоміжні речовини:целактоза (містить лактози моногідрат та целюлозу порошкоподібну), крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості :

таблетки по 50 мг: білі, круглі, дещо двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями та рискою з одного боку;

таблетки по 100 мг: білі, овальні, дещо двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Код АТX С09С А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лозартан - це синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1) для перорального застосування. Ангіотензин ІІ - потужний вазоконстриктор - є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи (РАС) та одним з найважливіших факторів патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецептором AT1, який міститься у багатьох тканинах (наприклад, у гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), визначаючи низку важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладких м’язів.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ1. В умовахіn vitro таin vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт - карбоксильна кислота (E-3174) - блокують усі фізіологічно вагомі впливи ангіотензину ІІ, незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан не зв’язується і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали, важливі для серцево-судинної регуляції. Лозартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) (кіназу ІІ) - фермент, який сприяє розпаду брадикініну. З цієї причини не відбувається посилення небажаних ефектів, опосередкованих брадикініном.

Під час застосування лозартану усунення негативної оборотної реакції ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові (АРП). Таке підвищення АРП призводить до зростання концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові. Хоча відбувається таке зростання, антигіпертензивна активність і супресія концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективну блокаду рецепторів ангіотензину ІІ. Після відміни лікування лозартаном активність реніну у плазмі крові і показники рівня ангіотензину ІІ протягом 3 днів повертаються до початкових значень.

Як лозартан, так і його основний метаболіт мають вищу спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами. Активний метаболіт у 10-40 разів активніший, ніж лозартан.

Довгострокові ефекти лозартану в дітей із протеїнурією вивчалися терміном до 3 років у відкритій фазі додаткового лікування того самого дослідження, в якій брали участь усі пацієнти, які завершили 12-тижневе базове дослідження. Загалом 268 пацієнтів було зараховано у відкриту фазу додаткового лікування; вони були повторно рандомізовані у дві групи: для отримання лозартану (n = 134) або еналаприлу (n = 134), а 109 пацієнтів перебували під подальшим спостереженням ≥ 3 роки (заздалегідь встановлена точка завершення:> 100 пацієнтів, які завершили 3-річне подальше спостереження в період додаткового лікування). Діапазони доз лозартану та еналаприлу, призначені на розсуд дослідника, становили відповідно 0,30-4,42 мг/кг/добу та 0,02-1,13 мг/кг/добу. Максимальні добові дози 50 мг для маси тіла < 50 кг і 100 мг для маси тіла > 50 кг не було перевищено для більшості пацієнтів під час фази додаткового лікування дослідження.

Отже, результати додаткового лікування, проведеного для дослідження безпеки, показують, що лозартан добре переносився і призводив до сталого зниження протеїнурії без помітної зміни швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) протягом 3 років. У нормотензивних пацієнтів (n = 205) еналаприл мав чисельно більший ефект порівняно з лозартаном на протеїнурію (-33,0 % (95 % довірчий інтервал (ДІ) -47,2; -15,0) порівняно з -16,6 % (95 % ДІ -34,9; 6,8)) і на ШКФ (9,4 (95 % ДІ 0,4; 18,4) порівняно з -4,0 (95 % ДІ -13,1; 5,0) мл/хв/ 1,73 м2). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією (n = 49) лозартан мав чисельно більший ефект на протеїнурію (-44,5 % (95 % ДІ -64,8; -12,4) порівняно з -39,5 % (95 % ДІ - 62,5; -2,2)) та ШКФ (18,9 (95 % ДІ 5,2; 32,5) порівняно з -13,4 (95 % ДІ -27,3; 0,6) мл/хв/1,73 м2.

Було проведено відкрите клінічне дослідження з визначення оптимальної дози для вивчення безпеки та ефективності лозартану в дітей віком від 6 місяців до 6 років з артеріальною гіпертензією. 101 пацієнт був рандомізований для отримання однієї з трьох різних початкових доз лозартану у відкритому режимі: низька доза 0,1 мг/кг/добу (n = 33), середня доза 0,3 мг/кг/добу (n = 34) або висока доза 0,7 мг/кг/добу (n = 34). З них 27 дітей - немовлята віком від 6 до 23 місяців. Досліджуваний препарат титрували до наступного рівня дози на тижнях 3, 6 та 9 для пацієнтів, які не досягли цільового значення артеріального тиску та яким ще не призначалася максимальна доза (1,4 мг/кг/добу, але не більш ніж 100 мг на добу) лозартану.

З 99 пацієнтів, які отримували досліджуваний препарат, 90 (90,9 %) пацієнтів продовжили участь у дослідженні додаткового лікування з візитами для подальшого спостереження ще протягом 3 місяців. Середня тривалість терапії становила 264 дні.

Як підсумок, середнє зниження артеріального тиску порівняно з вихідним рівнем було подібним у всіх групах лікування (зміна систолічного артеріального тиску (САТ) порівняно з вихідним рівнем до 3-го тижня становила -7,3, -7,6 та -6,7 мм рт. ст. відповідно для груп з низькою, середньою та високою дозою; зниження діастолічного артеріального тиску (ДАТ) від вихідного рівня до 3-го тижня становило -8,2, -5,1 та -6,7 мм рт. ст. відповідно для груп з низькою, середньою та високою дозою), однак статистично значущої дозозалежної відповіді з боку САТ та ДАТ не спостерігалося.

Лозартан у дозах до 1,4 мг/кг загалом добре переносився дітьми з артеріальною гіпертензією віком від 6 місяців до 6 років після 12 тижнів лікування. Загальний профіль безпеки виявився порівнянним між групами лікування.

Дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Існують дані, що у контрольованих клінічних дослідженнях застосування лозартану 1 раз на добу пацієнтам зі слабкою та помірною есенціальною гіпертензією дозволило досягти статистично значущого зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. Вимірювання артеріального тиску через 24 години після прийому препарату порівняно з вимірюванням через 5-6 годин після прийому показали, що зниження артеріального тиску триває впродовж 24 годин; природний добовий ритм був збережений. Зниження артеріального тиску наприкінці інтервалу дозування становило 70-80 % від ефекту, що спостерігався через 5-6 годин після прийому препарату.

Припинення прийому лозартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не призводило до раптового підвищення артеріального тиску (синдром відміни). Незважаючи на значне зниження артеріального тиску, лозартан не мав клінічно значущого впливу на частоту серцевих скорочень.

Застосування лозартану є однаково ефективним у чоловіків і жінок, у молодих пацієнтів (<65 років) та у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією.

Дослідження LIFE

Дослідження LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) — дослідження впливу лозартану на кінцеву точку зниження тяжкості артеріальної гіпертензії.

Відомо, що інтервенційне дослідження лозартану для досягнення цільового зниження артеріального тиску при артеріальній гіпертензії (дослідження LIFE) було рандомізованим, потрійно сліпим дослідженням з активним контролем за участю 9193 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 до 80 років, які мали гіпертрофію лівого шлуночка за результатами ЕКГ. Пацієнтів випадковим чином розподіляли на групи лікування або лозартаном у дозі 50 мг 1 раз на добу, або атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу. Якщо не вдавалося досягти цільового показника (< 140/90 мм рт. ст.), до лікування спершу додавали гідрохлоротіазид (12,5 мг) та, у разі потреби, дозу лозартану або атенололу збільшували до 100мг на добу. У разі потреби додавали інші антигіпертензивні засоби для досягнення цільового показника артеріального тиску, окрім інгібіторів АПФ, антагоністів ангіотензинуІІ або бета-блокаторів.

Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4,8 року.

Основним параметром ефективності був комбінований показник захворюваності серцево-судинної системи та смертності через порушення роботи серцево-судинної системи, який вимірювали за зниженням загальної частоти летальності через серцево-судинні захворювання, інсульт та інфаркт міокарда. Артеріальний тиск був значно нижчим порівняно з даними, отриманими у двох групах. У результаті лікування лозартаном ризик зменшився на 13 % (p = 0,021, 95 % ДІ 0,77-0,98) порівняно з пацієнтами, які отримували атенолол. Таким чином, основний комбінований кінцевий результат був досягнутий. Цей результат переважно належить до зниження кількості інсультів. У результаті лікування лозартаном ризик інсульту зменшився на 25 % порівняно з лікуванням атенололом (p=0,001, 95 % ДІ 0,63-0,89). Між групами лікування не відзначалося значної різниці частоти летальності через серцево-судинні захворювання та інфаркт міокарда.

Раса

У дослідженнях LIFE серед пацієнтів негроїдної раси, які приймали лозартан, спостерігався вищий показник захворюваності серцево-судинної системи (включаючи інфаркт міокарда та летальність), особливо інсультів, порівняно з лікуванням пацієнтів негроїдної раси, які приймали атенолол.

Дослідження RENAAL

Дослідження RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) — контрольоване клінічне дослідження за участі 1513 пацієнтів з цукровим діабетом типу ІІ, що супроводжується захворюванням нирок, з артеріальною гіпертензією або без неї. 751 пацієнт лікувався лозартаном.

Метою дослідження було продемонструвати переваги нефропротекторної дії лозартану над зниженням артеріального тиску.

Пацієнтів з протеїнурією і рівнем креатиніну в крові 1,3-3,0 мг/дл випадковим чином розподіляли на групи лікування або лозартаном у дозі 50 мг 1 раз на добу, або плацебо, в разі необхідності, для досягнення цільового показника артеріального тиску, виключили інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензинуІІ або бета-блокатори.

У процесі дослідження було запропоновано підвищити дозу препарату до 100 мг на добу; 72% пацієнтів приймали лозартан у дозі 100 мг 1 раз на добу протягом тривалого часу. Інші гіпертензивні засоби (діуретики, антагоністи калію, альфа- та бета-рецептори, а також гіпертензивні засоби центральної дії) застосовували як додаткове лікування залежно від необхідності для двох груп пацієнтів. Тривалість періоду спостереження становила 4,6року (в середньому 3,4 року).

Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація кінцевої точки - подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові, термінальна стадія ниркової недостатності (необхідність діалізу або трансплантації нирок) або смерть.

У результаті лікування лозартаном (327 випадків), порівняно з лікуванням плацебо (359 випадків), ризик зменшився на 16,1 % (p = 0,022) у кількості пацієнтів, в яких основний комбінований кінцевий результат був досягнутий.

Для наступної індивідуальної чи комбінованої первинної кінцевої точки результати показали зниження ризику у групі пацієнтів, які приймали лозартан, на 25,3%, зниження рівня креатиніну в сироватці крові (р = 0,006); 28,6 % зниження рівня ниркової недостатності (p=0,009); 21 % зниження рівня креатиніну в сироватці крові та ниркової недостатності (p=0,010). Між групами лікування лозартану не було зафіксовано значущих відмінностей за показником летальності.

Дослідження HEAAL

Дослідження HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) —контрольоване клінічне дослідження за участі 3834 пацієнтів віком від 18 до 98 років зі серцевою недостатністю II-IV класу за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA), та з непереносимістю інгібіторів АПФ. Пацієнтів випадковим чином розподіляли на групи лікування або лозартаном у дозі 50мг 1 раз на добу, або лозартаном у дозі 150 мг на тлі лікування традиційної терапії без застосування інгібіторів АПФ.

Середня тривалість періоду спостереження за пацієнтами становила в середньому 4,7 року. Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінована кінцева точка летальності від серцевої недостатності або госпіталізація через серцеву недостатність.

У результаті лікування лозартаном у дозі 150 мг (828 випадків) порівняно з пацієнтами, які отримували лозартан у дозі 50 мг (889 випадків), ризик зменшився на 10,1 % (p = 0.027 95 %, ДІ 0,82-0,99) у кількості пацієнтів, у яких основний комбінований кінцевий результат був досягнутий. Цей результат переважно залежить від зменшення кількості випадків госпіталізації пацієнтів із серцевою недостатністю.

У результаті лікування лозартаном у дозі 150 мг ризик серцевої недостатності зменшився на 13,5 % (p = 0,025 95 % ДІ 0,76-0,98) порівняно з лікування лозартаном у дозі 50 мг. Між групами лікування лозартану не було зафіксовано значущих відмінностей за показником летальності.

Ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які приймали лозартан у дозі 150 мг, ніж у групі пацієнтів, які приймали лозартан у дозі 50 мг.

Дослідження ELITE I та ELITE II

Дослідження ELITE проводилися протягом 48 тижнів за участю 722 пацієнтів зі серцевою недостатністю II-IV класу за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA). Не спостерігалося різниці між пацієнтами, які приймали лозартан, і пацієнтами, які приймали каптоприл, у співвідношенні первинної кінцевої точки довготривалих змін функції нирок.

Спостереження у дослідженнях ELITE І про те, що порівняно зі застосуванням каптоприлу застосування лозартану знижує ризик летальності, не підтвердилося в наступних дослідженнях ELITE ІІ, як описано нижче.

У дослідженнях ELITE ІІ застосування лозартану в дозі 50мг 1 раз на добу (початкова доза становить 12,5 мг, збільшення дози до 25 мг, потім 50 мг 1 раз на добу) порівняно з пацієнтами, які приймали каптоприл у дозі 50 мг 1 раз на добу (початкова доза становить 12,5 мг, збільшення дози до 25 мг, потім 50 мг 3 раз на добу). Первинна кінцева точка даного проспективного дослідження була летальність через різні причини.

Дане дослідження за участю 3152 пацієнтів із серцевою недостатністю II-IV класу за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA) застосовувалося для визначення ступеня летальності при застосуванні лозартану та каптоприлу (період спостереження тривав у середньому 1,5 року).

Існують дані, що в обох клінічних дослідженнях (неплацебо-контрольованих) у пацієнтів зі серцевою недостатністю переносимість лозартану була вищою, ніж каптоприлу, що вимірювалась на основі значно нижчого рівня частоти відміни терапії через побічні реакції.

При проведенні досліджень ELITE ІІ спостерігалася підвищена летальність у невеликій підгрупі (22 % від загальної кількості пацієнтів зі серцевою недостатністю), які приймали бета-адреноблокатори на початковому рівні.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Відомо, що два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET (Поточне міжнародне дослідження з досягнення цільових показників при тривалому лікуванні телмісартаном як монотерапії та комбінованої терапії з раміприлом)) та VA NEPHRON-D (Дослідження лікування нефропатії при діабеті, що проводились департаментом США у справах ветеранів)) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ.

ONTARGET - дослідження, проведене за участю пацієнтів зі серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або хворих на цукровий діабет ІІтипу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D - дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали суттєвого сприятливого впливу на результати з боку нирок та/або серцево-судинної системи та летальності, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можна віднести до інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензинуІІ, зважаючи на їх схожі фармакодинамічні властивості. Таким чином інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензинуІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Відомо, що дослідження ALTITUDE (Дослідження аліскірену при діабеті ІІтипу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних зі серцево-судинними та нирковими захворюваннями) - дослідження, призначене для перевірки переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з цукровим діабетом ІІтипу та хронічним захворюванням нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Частота летальності через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж у групі плацебо, а зазначені побічні реакції та серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та порушення функції нирок), частіше спостерігалися у групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому лозартан добре всмоктується і підлягає метаболізму першого проходження з формуванням активного метаболіту карбоксильної кислоти та неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить приблизно 33 %. Середня максимальна концентрація лозартану та його активного метаболіту досягається відповідно через 1 годину і 3-4 години.

Розподіл

Понад 99 % лозартану та його активного метаболіту зв’язуються з протеїнами плазми крові, передусім з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л.

Біотрансформація

Приблизно 14 % лозартану при внутрішньовенному введенні або пероральному застосуванні перетворюється на активний метаболіт. Після внутрішньовенного і перорального застосування лозартану калію, міченого 14С, радіоактивність у циркулюючій плазмі крові зазвичай пов’язана з лозартаном та його метаболітом. Мінімальне перетворення лозартану на його активний метаболіт спостерігалося приблизно в 1 % випадків.

Окрім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти.

Виведення

Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. Коли лозартан застосовують перорально, приблизно 4 % дози виділяється у незміненому вигляді зі сечею і приблизно 6 % дози виділяється зі сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійні при пероральних дозах лозартану калію до 200 мг.

Після перорального застосування концентрація у плазмі крові лозартану та його активного метаболіту зменшується поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 2 години і 6-9 годин відповідно. При дозі 100 мг 1 раз на добу лозартан і його активний метаболіт не накопичуються у плазмі крові у значній кількості.

Лозартан та його метаболіти виводяться як із жовчю, так і зі сечею. Після перорального застосування/внутрішньовенного введення 14С-міченого лозартану приблизно 35 %/43 % радіоактивно міченого препарату було виявлено у сечі і 58 %/50 % у калі.

Окремі групи пацієнтів

Концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією значущо не відрізняється від такої у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Концентрація лозартану у плазмі крові була у 2 рази вища у жінок з артеріальною гіпертензію порівняно з чоловіками, тоді як концентрація активного метаболіту у плазмі крові у чоловіків і жінок суттєво не відрізнялася.

При прийомі внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові була відповідно у 5 та 1,7 раза вища, ніж у молодих чоловіків-добровольців (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Концентрація лозартану у плазмі крові у пацієнтів із кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялася від такої в осіб із незміненою функцією нирок. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) лозартану у пацієнтів із нормальною функцією нирок була приблизно у 2 рази більшою, ніж у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Плазмова концентрація активного метаболіту не змінюється у пацієнтів із порушеннями функції нирок та в пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Лозартан і його активний метаболіт не можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетика лозартану вивчалася у 50 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 місяця до 16 років після перорального застосування 1 раз на добу в дозах від 0,54 мг/кг до 0,77 мг/кг (середні дози).

Результати показали, що активний метаболіт лозартану утворюється у пацієнтів усіх вікових груп. Показники фармакокінетики лозартану після перорального застосування у новонароджених і дітей дошкільного і шкільного віку були аналогічними.

Фармакокінетичні показники метаболіту відрізнялися більше, залежно від вікової групи. У дітей дошкільного віку і підлітків такі відмінності були статистично значущими. Експозиція у новонароджених і дітей віком до 2 років була порівняно високою.

Клінічні характеристики

Показання

- Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих, а також у дітей віком від 6 років.

- Лікування захворювання нирок у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу з протеїнурією ≥ 0,5 г на добу - як частина антигіпертензивної терапії.

- Лікування хронічної серцевої недостатності (у пацієнтів віком від 60 років), коли застосування інгібіторів АПФ вважається неможливим з причини несумісності, особливо при кашлі, або протипоказане. Пацієнтів із серцевою недостатністю, стан яких стабілізувався при застосуванні інгібітора АПФ, не слід переводити на лікування лозартаном. При лікуванні хронічної серцевої недостатності фракція викиду лівого шлуночка у пацієнта повинна становити ≤ 40 %, стан має бути клінічно стабільним.

- Зниження ризику розвитку інсульту у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що документально підтверджено за допомогою ЕКГ (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до лозартану або до будь-якого іншого компонента препарату.

Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Період годування груддю.Тяжкі порушення функції печінки.

Одночасне застосування препаратуЛозартан КРКА з лікарськими засобами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ < 60мл/хв/1,73м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дитячий вік до 6 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші антигіпертензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. До препаратів, що можуть викликати артеріальну гіпотензію, належать трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин. Одночасне застосування цих препаратів із гіпотензивними засобами збільшує ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Лозартан метаболізується переважно за участю системи цитохрому P450 (CYP) 2C9 з утворенням активного метаболіту карбоксильної кислоти. У процесі досліджень було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2C9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на 50 %. Встановлено, що одночасне застосування лозартану та рифампіцину (індуктора ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40 % концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану та флувастатину (слабкого інгібітора CYP2C9).

Так само, як і при застосуванні інших препаратів, які блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, одночасне застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад, калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, тріамтерену, амілориду) або можуть підвищувати рівень калію (таких як гепарин, триметопримвмісні препарати), добавок, що містять калій, замінників солі з калієм може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких лікарських засобів не рекомендоване.

Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та виникнення токсичних проявів повідомлялося при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомлялося про такі прояви при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензинуІІ. Одночасне лікування препаратами літію та лозартаном слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівень літію в сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) (наприклад, селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилової кислоти у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективних НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків із НПЗП підвищує ризик погіршання функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також може бути доцільним моніторинг функції нирок після початку одночасного застосування препаратів, а також періодично впродовж лікування.

Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з більшою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного препарату, що діє на РААС (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Грейпфрутовий сік містить компоненти, які інгібують ферменти CYP450 та можуть знижувати концентрацію активного метаболіту лозартану, що може зменшити терапевтичний ефект. Під час прийому таблеток, що містять лозартан, слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Особливості застосування.

Підвищена чутливість

Слід особливо контролювати стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком (набряк обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія іводно-електролітний дисбаланс

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози препарату або після підвищення дози, може виникати у пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом або дефіцитом натрію, спричиненими застосуванням сильних діуретиків, дієтичним обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням. Такі стани потребують корекції перед початком лікування лозартаном або зниження початкової дози препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Ці рекомендації стосуються також дітей віком від 6 до 18 років.

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів із порушеннями функції нирок (із цукровим діабетом або без нього), що слід брати до уваги. Під час дослідження за участю хворих на цукровий діабет II типу та з нефропатією частота виникнення гіперкаліємії була більшою при лікуванні лозартаном порівняно з такою у групі плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід часто перевіряти концентрацію калію у плазмі крові та показники кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв.

Не рекомендоване одночасне застосування лозартану і калійзберігаючих діуретиків, добавок, що містять калій, та замінників солі, що містять калій або інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові, наприклад триметопримвмісні препарати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Оскільки фармакокінетичні дані вказують на істотне підвищення концентрації лозартану у плазмі крові хворих на цироз печінки, слід розглянути питання про зниження дози для пацієнтів із наявністю в анамнезі порушень функції печінки. Немає досвіду терапевтичного застосування лозартану пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан не можна приймати таким пацієнтам (див. розділи Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лозартан не рекомендований для застосування дітям із порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Повідомлялося про виникнення змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність, що пов’язували з пригніченням ренін-ангіотензинової системи (особливо у пацієнтів із залежністю функції нирок від РААС, тобто у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або з уже наявними порушеннями функції нирок).

Препарати, що впливають на РААС, можуть спричиняти підвищення рівня сечовини крові та креатиніну сироватки крові у хворих з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни у функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Лозартан слід з обережністю застосовувати пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.

Застосування дітям із порушеннями функції нирок

Лозартан не рекомендований для застосування дітям зі ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2, оскільки немає відповідних даних щодо такого застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протягом періоду застосування лозартану слід регулярно перевіряти функцію нирок, оскільки можливе її погіршання. Особливо це стосується випадків, коли лозартан застосовують при наявності інших патологічних станів (гарячка, дегідратація), які можуть впливати на функцію нирок.

Одночасне застосування лозартану та інгібіторів АПФ погіршує функцію нирок, тому така комбінація не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Трансплантація нирки

Немає даних щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Первинний гіперальдостеронізм

У пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не спостерігається ефекту при застосуванні антигіпертензивних препаратів, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому лозартан не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Захворювання коронарних артерій та цереброваскулярні захворювання

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями коронарних артерій та цереброваскулярними захворюваннями може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, у пацієнтів із серцевою недостатністю з порушеннями функції нирок або без такого існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок (часто гострого).

Немає достатнього терапевтичного досвіду застосування лозартану пацієнтам із серцевою недостатністю і супутніми тяжкими порушеннями функції нирок, пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю (IV класу за класифікацією Нью-Йорської Асоціації Кардіологів (NYHA)), а також пацієнтам із серцевою недостатністю і симптоматичною, небезпечною для життя серцевою аритмією. Тому лозартан слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам. Також потрібно з обережністю одночасно застосовувати комбінацію лозартану з β-блокаторами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапана та обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Інші застереження

Лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні для зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо через низьку активність реніну у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією.

Лікарський засіб Лозартан КРКА містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Подвійна блокада РААС

Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та знижує функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС при комбінованому застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід проводити лише під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску.

Не слід одночасно застосувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) протипоказано під час вагітності.

Епідеміологічні дані щодо тератогенного впливу інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не переконливі, однак зростання ризику не виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику застосування АРА ІІ, такі ризики можуть існувати. Пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну антигіпертензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо діагностовано вагітність, лікування АРА ІІ слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативне лікування. Відомо, що застосування АРА ІІ протягом II та III триместрів вагітності викликає появу фетотоксичних явищ (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і проявів неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо протягом ІІ триместру вагітності застосовувалися АРА ІІ, рекомендовано провести ультразвукове обстеження для перевірки функції нирок і стану кісток черепа.

Стан новонароджених, матері яких застосовували АРА ІІ, слід часто перевіряти стосовно розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю

Застосування лозартану у період годування груддю протипоказано. Рекомендовано альтернативне лікування препаратами з краще вивченим профілем безпеки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилися дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак слід пам’ятати про можливість розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози препарату.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки лозартану слід запивати склянкою води. Застосувати препарат незалежно від вживання їжі. Таблетки Лозартан КРКА 50 мг та 100 мг не призначені для поділу. У разі необхідності меншого дозування слід застосовувати лозартан у іншій лікарській формі.

Артеріальна гіпертензія

Зазвичай початкова і підтримувальна доза для більшості пацієнтів становить 50 мг препарату 1 раз на добу (1 таблетка Лозартану КРКА 50 мг). Максимальний антигіпертензивний ефект досягається на 3-6-й тиждень від початку лікування. Для деяких пацієнтів може виявитися сприятливішим підвищення дози препарату до 100 мг 1 раз на добу (вранці).

Лікарський засіб Лозартан КРКА можна застосовувати у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами, особливо діуретиками (наприклад, із гідрохлоротіазидом).

Пацієнти з гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу із протеїнурією ≥ 0,5 г на добу

Рекомендується початкова доза 50 мг (1 таблетка Лозартану КРКА) 1 раз на добу. Дозу можна збільшити до 100 мг 1 раз на добу залежно від того, якими є показники артеріального тиску через 1 місяць після початку лікування. Лікарський засіб Лозартан КРКА можна застосовувати з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад, із діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами α- або β-рецепторів та препаратами центральної дії), а також з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, зі сульфонілсечовиною, глітазонами та інгібіторами глюкозидази).

Серцева недостатність

Для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю рекомендується початкова доза лозартану 12,5 мг 1 раз на добу. Зазвичай доза титрується з тижневим інтервалом (а саме: 12,5 мг на добу, 25 мг на добу, 50 мг на добу) до звичайної підтримувальної дози 50 мг (1таблетка Лозартану КРКА) 1 раз на добу залежно від індивідуальної переносимості.

Застосовувати препарати лозартану у відповідному дозуванні.

Зниження ризику розвитку інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, що документально підтверджено за допомогою ЕКГ

Рекомендована початкова доза становить 50 мг лікарського засобу Лозартан КРКА 1 раз на добу. Залежно від змін рівня артеріального тиску до лікування слід додати гідрохлоротіазид у низькій дозі та/або збільшити дозу лікарського засобу Лозартан КРКА до 100 мг 1 раз на добу.

Застосування пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові

Пацієнтам зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (наприклад, внаслідок лікування високими дозами діуретиків) розпочинати терапію необхідно з дози 25 мг лозартану 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок та пацієнтам, яким проводять сеанси гемодіалізу

При призначенні лікарського засобу Лозартан КРКА пацієнтам із порушеннями функції нирок та пацієнтам, яким проводять сеанси гемодіалізу, початкову корекцію дози проводити не потрібно.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки в анамнезі слід розглянути доцільність застосування препарату в меншій дозі. Немає досвіду лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан протипоказаний таким пацієнтам (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком від 6 місяців до 6 років не встановлені. Наявні дані описано в розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але рекомендації з дозування для цієї групи пацієнтів надати неможливо.

Педіатрична популяція(діти віком від 6 до 18 років)

Для дітей, які можуть ковтати таблетки і в яких маса тіла більше 20 кг та менше 50 кг, рекомендована доза становить 25 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної - 50 мг 1 раз на добу. Дозу слід коригувати залежно від впливу на рівень артеріального тиску.

Для пацієнтів з масою тіла понад 50 кг рекомендована разова доза становить 50 мг 1 раз на добу. У виняткових випадках дозу можна збільшити до максимальної - 100 мг 1 раз на добу. Застосування доз, що перевищують 1,4 мг/кг (або більше 100 мг) на добу, у дітей не вивчалося.

Лозартан не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років, оскільки даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів недостатньо.

Препарат не рекомендується для застосування дітям зі ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2, оскільки немає відповідних даних щодо застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Лозартан також не рекомендується для застосування дітям із порушеннями функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Зазвичай немає потреби у коригуванні початкової дози для пацієнтів літнього віку, хоча можливе призначення лозартану в початковій дозі 25 мг пацієнтам віком від 75 років.

Діти.

Лозартан не рекомендується для застосування дітям віком до 6 років, оскільки щодо цієї групи пацієнтів дані є обмеженими.