КАРБОХОП

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРБОХОП

(CARBOHOPE )

Склад:

діюча речовина:карбоплатин;

1 флакон містить карбоплатину 150 мг або 450 мг;

допоміжна речовина:маніт (Е 421).

Лікарська формаЛіофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:біла або майже біла ліофілізована грудка або порошок.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01X A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Карбоплатин - протипухлинний засіб, що являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їх локалізації. Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняти регресію первинних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну систему організму.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну подібність механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з ефектом укорочення ДНК. Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика

Концентрація карбоплатину та вільної платини в плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики. Початковий період напіввиведення вільної платини становить приблизно 1-2 години, а термінальний період напіввиведення - 3-6 годин. Загальна платина характеризується подібним початковим періодом напіввиведення, але термінальний період напіввиведення в неї триваліший (приблизно 24 години). При повторних введеннях дози протягом 4 днів поспіль накопичення платини у плазмі крові не спостерігається. Приблизно 85 % платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

У плазмі крові концентрація платини в складі молекули карбоплатину значно перевищує концентрацію вільної платини. Карбоплатин зв’язується з білками плазми крові і повільно виводиться з організму, в основному нирками. 30 % введеної дози виводиться у незміненому вигляді. У пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 60 мл/хв приблизно 60-80% застосованої дози виводиться із сечею протягом 12 годин після введення.

Клінічні характеристики

Показання.

Епітеліальний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів (як монотерапія або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

Протипоказання.

- Гіперчутливість до компонентів препарату або до інших сполук платини.

- Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), крім випадків, коли, на думку лікаря, можливі переваги лікування переважають над ризиками.

- Тяжка мієлосупресія.

- Пухлини, що кровоточать.

- Нещодавня значна крововтрата.

- Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки.

- Період вагітності або годування груддю.

- Порушення слуху.

- Дитячий вік.

Особливі заходи безпеки

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом лікаря-онколога, який має досвід роботи з хіміотерапевтичними активними речовинами, в умовах стаціонару у разі наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта. У разі виявлення порушення функції кісткового мозку і/або функцій нирок чи печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Під час маніпуляцій із препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові промити водою.

Приготування розчину має проводитися у спеціально відведеному для цього місці. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером із пластиковою основою для одноразового використання.

Вагітні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.

Утилізацію матеріалів (шприци, голки, рідкий вміст та інше), які використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки.

Залишки невикористаного лікарського засобу або відходи необхідно знищити відповідно до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити моніторинг Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Протипоказане одночасне застосування лікарського засобуз вакциною проти жовтої гарячки, оскільки існує ризик генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летального наслідку.

Одночасне застосування не рекомендується

- З живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої гарячки) - ризик системного захворювання, що може призвести до летального наслідку. З інактивованою вакциною (поліомієліт).

- З фенітоїном, фосфенітоїном.

Фенітоїн, фосфенітоїн: ризик загострення судом у результаті зменшення фенітоїну при травному поглинанні цитотоксичної активної речовини або ризик токсичного підвищення або втрати ефективності цитотоксичної активної речовини через збільшення метаболізму фенітоїну в печінці.

При одночасному застосуванні з нижчезазначеними лікарськими засобами слід дотримуватися обережності

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що чинять мієлодепресивну, нефротоксичну, нейротоксичну або ототоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів. Цисплатин посилює нейро- та ототоксичність карбоплатину. Слід уникати одночасного застосування з аміноглікозидними антибіотиками.

- Циклоспорини (також такролімус та сиролімус) - одночасне застосування призводить до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

- Нефротоксичні або ототоксичні речовини - одночасний прийом з аміноглікозидними антибіотиками або з петльовими діуретиками посилює нефротоксичність та/або ототоксичність.

- Хелатні сполуки - слід уникати одночасного прийому, оскільки це може призвести до зниження протипухлинного ефекту карбоплатину.

Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Карбоплатин вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням осаду чорного кольору. Тому при застосуванні карбоплатину, як під час приготування розчину, так і при його введенні, слід уникати використання голок, шприців, катетерів та інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини.

Особливості застосування.

Застереження

При застосуванні карбоплатину слід дотримуватися інструкцій щодо застосування цитотоксичних препаратів.

У разі екстравазації інфузію треба негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення роботи нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції кісткового мозку або аномального функціонування нирок чи печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо із застосуванням циспластину), пацієнти з тяжким загальним станом здоров’я або віком від 65 років, пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією. Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривалість інтервалів між курсами карбоплатину має бути не менше 4 тижнів.

Гематологічна токсичність

Гемолітична анемія з наявністю серологічних антитіл на препарат була зареєстрована у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином. Виникнення таких реакцій може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежним та дозолімітуючим фактором при лікуванні.

Під час лікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення токсичної дії лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують монотерапію карбоплатином, максимальне зниження показників у середньому відбувається на 21-шу добу, а у складі комбінованої терапії - на 15-ту добу. Курс лікування карбоплатином не повинен повторюватися до нормалізації показників нейтрофілів та тромбоцитів (тобто рівнів 2 × 109/л нейтрофілів та 100× 109/л тромбоцитів). Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може потребуватися переливання крові.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, і/або мають порушення функції нирок. Початкові дози карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти. Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, у тому числі з летальним наслідком. При виникненні таких наслідків слід негайно припинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії.

Пацієнти, у яких спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть потребувати підтримувальної трансфузійної терапії. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Повідомлялося про випадки виникнення гострої промієлоцитарної лейкемії та мієлодиспластичного синдрому (МДС)/гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії карбоплатином та інших протипухлинних методів лікування.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

ГУС є небезпечним для життя побічним ефектом. Введення карбоплатину слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке падіння рівня гемоглобіну зі супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, сироваткового креатиніну, азоту сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребувати проведення діалізу.

Алергічні реакції

При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприклад еритема, гарячка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала афілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчувалося летально. Необхідно негайно припинити лікування та розпочати відповідні лікувальні заходи. Реакції схожі з тими, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки платини. Вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення лікарського засобу. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією лікарських засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після застосування карбоплатину.

Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергічних симптомів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів. Подальше застосування карбоплатину у разі розвитку алергічних реакцій протипоказано. Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальним наслідком.

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Коуніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова токсичність та вплив на функціювання печінки

Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. Дотепер не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у пацієнтів, у яких під час застосування циспластину виникала нефротоксичність. Хоча дотепер немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендовано комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обережністю.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Венооклюзивна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які імовірно не є результатом метастазів у печінці.

Неврологічна токсичність

Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху, перш за все у пацієнтів, котрі приймають велику дозу карбоплатину.

Хворих потрібно проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Частота проявів периферичної неврологічної токсичності підвищується у пацієнтів віком від 65 років і у пацієнтів, які вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, або які раніше отримували цисплатин чи інші медикаменти, що чинять негативний вплив на слух.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у вищих, ніж рекомендується, дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки виникнення СОЗЛ було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин у комбінованій хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, і може включати в себе виникнення судом, гіпертензії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші зорові й неврологічні порушення. Діагноз СОЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Синдром лізису пухлин (СЛП)

У постмаркетинговий період застосування повідомлялося про випадки СЛП у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином або комбінацією карбоплатину з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати стан пацієнтів з високим ризиком розвитку СЛП, тобто тих, які мають пухлини, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів та проводити відповідні запобіжні заходи.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти.

Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при призначені дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інше

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушеннями імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі зі застосуванням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких інфекцій, інколи з летальним наслідком. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти та блювання, спричинених карбоплатином.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих із нефротоксичними ураженнями.

При приготуванні та введенні розчину карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Карбоплатин не слід приймати вагітним жінкам. Якщо виникає необхідність застосування у період вагітності, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати контрацептивні засоби під час застосування препарату.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає карбоплатин у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю при лікуванні препаратом.

Вплив на фертильність

Карбоплатин є генотоксичним, тому пацієнтам репродуктивного віку (жінкам і чоловікам) та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії. Чоловікам до початку лікуванням карбоплатином рекомендується кріоконсервація сперми через імовірність настання необоротного безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза препарату для раніше не лікованих дорослих з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 4 тижні. Препарат вводити шляхом короткої внутрішньовенної інфузії тривалістю 15-60 хвилин. Курс можна повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не становитиме 2 × 109/л, а вміст тромбоцитів - 100× 109/л.

Для пацієнтів, котрі мають такі фактори ризику як попереднє лікування препаратами з мієлосупресивною дією та низький показник загального стану (загальний стан по Зуброду (шкала ECOG) 2-4 або індекс Карновського менше 80), рекомендується зниження початкової дози на 20-25 %.

Для хворих віком від 65 років, залежно від загального стану здоров’я, може бути потрібне зменшення дози на початковому етапі або при подальшому лікуванні.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози у наступних курсах лікування.

Порушення функції нирок. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до показників швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ).

У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 60 мл/хв підвищений ризик пригнічення функцій кісткового мозку.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії при наступних дозуваннях є постійною та становить 25 %.

Відповідні рекомендації дозування наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний та частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою функцією нирок.

Даних про застосування карбоплатину хворим із кліренсом креатиніну<15 мл/хв недостатньо для рекомендації щодо лікування.

Комбіноване лікування. Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від режиму і схеми лікування.

Визначення дози за формулою.

Дози карбоплатину можна розрахувати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі ШКФ хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК).

Доза (мг) = бажана ППК (мг/мл•хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

Відповідні рекомендації наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Примітка. Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у міліграмах, а не в міліграмах на квадратний метр.

Формулу Кальверта не слід використовувати для розрахунку дози, якщо пацієнт отримував інтенсивне попереднє лікування (мітоміцинС, нітрозосечовину, комбінацію доксорубіцин/циклофосфамід/цисплатин, комбінацію з 5 або більше препаратів, променеву терапію ≥4500 рад, сфокусовану на полі 20×20 см або застосовану більше ніж на одну ділянку).

Приготування розчину для внутрішньовенного введення

Для розчинення 150 мг або 450 мг препарату вміст флакона розводять відповідно у 15 мл або 45 мл стерильної води для ін’єкцій або 5 % розчину декстрози для ін’єкцій, або 0,9 % розчину хлориду натрію для ін’єкцій для отримання розчину карбоплатину з концентрацією 10 мг/мл. Флакон струшують до повного розчинення ліофілізованого порошку. В подальшому перед внутрішньовенним введенням приготований розчин розводять до концентрації 0,5 мг/мл за допомогою 5 % розчину декстрози або 0,9 % розчину хлориду натрію.

Алюміній вступає в реакцію з карбоплатином з утворенням осаду, внаслідок чого активність діючої речовини зменшується. У зв’язку з цим не слід використовувати голки або системи для внутрішньовенного введення з алюмінієвими частинами, що можуть контактувати з цим лікарським засобом, для приготування розчину карбоплатину або його введення пацієнтові.

Діти.

Безпека і ефективність застосування карбоплатину дітям не встановлені, тому карбоплатин не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Передозування.

Симптоми передозування. На першому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анемія. На 9-25 добу (у середньому на 12-17 добу) були зареєстровані найнижчі показники гранулоцитів, тромбоцитів та гемоглобіну. Через 8-14 днів (у середньому через 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити знову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3-8 днів (у середньому через 7 днів).

Крім того, спостерігалися такі негематологічні побічні редакції: порушення функції нирок зі зниженням ШКФ на 50 %, нейропатія, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним болем, еритрема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та оборотними.

Лікування передозування.

Специфічного антидоту для лікування передозування карбоплатину не існує. Можливі ускладнення при передозуванні лікарського засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологічних побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

Побічні реакції.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії

Часто - інфекційні ускладнення*.

Частота невідома - пневмонія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні і невизначені (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто - розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, який розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігався після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).

Частота невідома - вторинні злоякісні пухлини, пов’язані з лікуванням.

З боку крові і лімфатичної системи

Дуже часто - тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія.

Часто - кровотеча*, зумовлені інфекціями ускладнення у пацієнтів з ослабленим загальним станом здоров’я (<1 % призводять до летального наслідку).

Частота невідома - порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів віком від 65 років.

Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином.

При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 50 × 109/л) спостерігається у 25 % пацієнтів.

Нейтропенія (кількість гранулоцитів < 1 × 109/л) спостерігається у 18 % пацієнтів. Лейкопенія (кількість лейкоцитів <2 × 109/л) спостерігається у 14 % пацієнтів. Максимально низький рівень тромбоцитів, гранулоцитів, лейкоцитів зазвичай фіксується на 21-й день від початку прийому препарату. Мієлосупресія може посилюватися при комбінованій терапії карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами.

Мієлотоксичність є більш тяжкою для пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, для пацієнтів із порушеннями функції нирок, а також для пацієнтів з більш тяжким соматичним статусом. Ці ефекти, хоча вони зазвичай оборотні, призвели до інфекційних і геморагічних ускладнень у 4 % та 5 % пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину відповідно. Зазначені ускладнення призвели до летального наслідку менш ніж у 1 % пацієнтів.

Анемія (рівень гемоглобіну <8 г/дл) спостерігається у 15 % пацієнтів із початковими показниками у нормі, інтенсивність якої зростає залежно від сумарної дози карбоплатину.

У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія зазвичай є оборотною і некумулятивною.

Кількість тромбоцитів у крові у більшості випадків відновлюється протягом 35 днів після введення препарату.

Відновлення кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами - протягом 42 днів після введення препарату.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100 × 109/л, а лейкоцитів - не менше 4 × 109/л. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5-6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримувальна трансфузійна терапія, переливання крові.

З боку імунної системи

Часто - реакції гіперчутливості (включаючи шкірні висипання, кропив’янку, еритему, гарячку без видимих причин або свербіж), анафілактоїдні реакції, часом з летальним наслідком, особливо в перші хвилини після введення препарату (ангіоневротичний набряк, задишка, бронхоспазм, кропив’янка, анафілактичний шок, зниження артеріального тиску, запаморочення, тахікардія).

Алергічні реакції на карбоплатин зареєстровано менш ніж у 2 % пацієнтів.

Лікування симптоматичне (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку метаболізму та порушення харчування

Дуже часто - після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження рівня електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію, кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. Також повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.

Рідко - анорексія, гіпонатріємія.

Частота невідома - дегідратація, синдром лізису пухлин.

З боку нервової системи

Часто - периферична нейропатія, парестезія, зниження сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, порушення смакових відчуттів.

Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парастезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування циспластином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парастезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричиненні перш за все попередньою терапією із застосуванням циспластину, у процесі лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, які часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювальних препаратів. У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку). Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано із кумулятивним впливом.

Частота невідома - цереброваскулярні розлади*, СОЗЛ, можливі галюцинації, тривожність і жахливі сновидіння.

З боку органів зору

Часто - порушення функції зору. Поодинокі випадки втрати зору.

Тимчасове погіршення зору, в тому числі іноді тимчасова втрата зору, були зареєстровані під час застосування лікарських засобів, що містять сполуки платини. Ці порушення зазвичай виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушеннями функції нирок. У рамках постмаркетингового моніторингового дослідження були зареєстровані випадки розвитку невриту зорового нерва.

З боку органів слуху

Дуже часто - зниження гостроти слуху було виявлено в діапазоні високих частот (4000- 8000 Гц) у 15 % пацієнтів.

Часто - ототоксичність.

Тільки у 1 % пацієнтів відзначалися клінічні симптоми, які переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах.

У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися. Клінічно значуща втрата слуху спостерігалась у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

З боку серця

Часто - серцево-судинні розлади*.

Дуже рідко - повідомлялось про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярні захворювання (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертензії.

Частота невідома - синдром Коуніса.

З боку судин

Частота невідома - емболія*, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Можуть бути геморагічні ускладнення.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто - фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальні захворювання легенів, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто - блювання, нудота, біль у животі.

Блювання виникає у 65 % пацієнтів, у третини з яких спостерігається тяжкий перебіг. Крім цього, у 15 % пацієнтів виникає нудота. Пацієнти, які раніше отримували цисплатин, більш схильні до проявів симптомів порушення функцій з боку шлунково-кишкового тракту. Ці симптоми зазвичай минають при застосуванні антиеметиків та зникають протягом перших 24 годин після введення карбоплатину. У четверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1 % пацієнтів спостерігалося блювання, що не піддавалося медикаментозному лікуванню. Також 17 % пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часто - діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, запалення слизової оболонки рота та стравоходу.

Частота невідома - стоматит, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто - зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування із застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24 % пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15 % пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5 % пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізувались упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та оборотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та після автогенної трансплантації кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.

Частота невідома - тяжке порушення функції печінки (включаючи гострий некроз печінки), що виникає після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто - алопеція, захворювання шкіри.

Частота невідома - кропив’янка, висипання, почервоніння, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Часто - опорно-рухові порушення.

З боку нирок і сечовидільної системи

Дуже часто - ниркова токсичність.

Ниркова токсичність зазвичай не вимагає обмеження дози для пацієнтів, які отримують карбоплатин, і не вимагає запобіжних заходів, таких як гідратація за допомогою великого об’єму рідини або форсований діурез. Однак може збільшуватися рівень сечовини у крові і рівень креатиніну сироватки.

Може спостерігатися недостатність функції нирок, що визначається як зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв. Імовірність виникнення і ступінь тяжкості нефротоксичності може зростати у пацієнтів, які мали порушення функції нирок до початку лікування карбоплатином. Невідомо, чи можна подолати цей побічний ефект за допомогою відповідної програми гідратації, але при наявності відхилень результатів ниркових тестів (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) необхідно зменшити дозу або припинити терапію карбоплатином. Карбоплатин протипоказаний пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Часто - урогенітальні порушення.

Під час прийому звичайних доз препарату аномальна функція нирок розвивалася рідко, незважаючи на те, що ін’єкції карбоплатину вводили без застосування гідратації за допомогою великого об’єму рідини і/або форсованого діурезу. Було зафіксоване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові у 6 % хворих, підвищення азоту сечовини крові - у 14 %, а сечової кислоти - у 5 % пацієнтів. Ці порушення зазвичай були помірними і оборотними приблизно у половини пацієнтів. Визначення кліренсу креатиніну виявилося найбільш точним тестом ниркової функції у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину. 27 % пацієнтів, які мали базове значення 60 мл/хв або вище, мали зниження кліренсу креатиніну під час терапії ін’єкціями карбоплатину.

Гіперурикемія спостерігалася приблизно у 25 % пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол.

Нечасто - недостатність функції нирок.

З боку репродуктивної системи

Частота невідома - азооспермія та аменорея.

Побічні ефекти загального характеру та реакції у місці введення

Часто - астенія.

Частота невідома - гарячка і озноб без явних ознак інфекції, головний біль, нездужання, у місці ін’єкції можуть виникати реакції, а саме: еритрема, набряк, кропив’янка, некроз внаслідок екстравазації.

Зміни лабораторних показників

Дуже часто - зниження кліренсу креатиніну нирок, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, зміни печінкових проб, зниження рівня натрію, калію, кальцію і/або магнію у крові.

Часто - підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечової кислоти у крові.

Інші побічні ефекти

Вторинні гострі злоякісні новоутворення після цитостатичної комбінованої з карбоплатином терапії. Гостра промієлоцитарна лейкемія через 6 років після монотерапії карбоплатином і попередньої променевої терапії.

Алопеція, гарячка, запалення слизової оболонки, астенія, нездужання, дисгевзія, тривожний стан, зменшення маси тіла, тахікардія.

В окремих випадках, зафіксовано гемолітично-уремічний синдром.

Поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), поодинокі випадки інсультів. Спостерігалися випадки підвищення артеріального тиску.

*Летальні наслідки <1 %, летальні серцево-судинні наслідки <1 %, включаючи серцеву недостатність, емболію і цереброваскулярні захворювання.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Оскільки алюміній може реагувати з карбоплатином, призводячи до утворення осаду або до втрати активності препарату, для приготування та введення розчину карбоплатину не рекомендується використовувати голки та інше обладнання для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію.

Розводити тільки розчинниками, вказаними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не змішувати і не застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній системі.

Упаковка.

По 150 мг або 450 мг препарату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гленмарк Дженерікс С.А./Glenmark Generics S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вулиця 9, № 593, Промисловий парк Пілар - провінція Буенос-Айрес, Аргентина/

Calle 9, № 593, Industrial Park Pilar - Province of Buenos Aires, Republica Argentina.