ДІЛАКСА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Ділакса®

(Dilaxa®)

Склад:

діюча речовина:celecoxib;

1 капсула містить 100 мг або 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини:лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат, повідон К30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула для дозування 100 мг: титану діоксид (Е 171), желатин;

капсула для дозування 200 мг: титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E 172), желатин.

Лікарська форма Капсули

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 100 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом білого кольору;

для дозування 200 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Целекоксиб — це пероральний селективний інгібітор циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у діапазоні клінічних доз (200-400 мг на добу). У цьому діапазоні доз у здорових добровольців не спостерігалося статистично значущого інгібування ЦОГ-1 (оціненого як інгібуванняex vivo утворення тромбоксану B2 [TxB2]).

Фармакодинамічні ефекти

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Були ідентифіковані дві її ізоформи, ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, який індукується прозапальними стимулами і вважається основним відповідальним за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також бере участь в овуляції, імплантації та закритті артеріальної протоки плода, регуляції функції нирок та функцій центральної нервової системи (індукція гарячки, сприйняття болю та когнітивна функція). Він також може сприяти загоєнню виразки. ЦОГ-2 був виявлений у тканинах навколо виразки шлунка в людини, але його зв'язок із загоєнням виразки не встановлено.

Різниця в антитромбоцитарній активності між певними нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), які інгібують ЦОГ‑1, та селективними інгібіторами ЦОГ‑2 може мати клінічне значення у пацієнтів з ризиком розвитку тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і отже, імовірно, ендотеліального) простацикліну, не впливаючи на тромбоксан тромбоцитів.

Целекоксиб — це діарилзаміщений піразол, що хімічно подібний до інших неариламінових сульфаніламідамів (наприклад, тіазидів, фуросеміду), але відрізняється від ариламінових сульфонамідів (наприклад, сульфаметоксизолу та інших сульфаніламідних антибіотиків).

Дозозалежний ефект целекоксибу на утворення TxB2 спостерігався після застосування високих доз лікарського засобу. Однак у здорових добровольців у дослідженнях з невеликими дозами 600 мг 2 рази на добу (що втричі вище за максимальну рекомендовану дозу) целекоксиб не впливав на агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотечі порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено кілька клінічних досліджень, що підтверджують ефективність та безпеку застосування целекоксибу в разі остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту. Целекоксиб було оцінено для лікування запалення та болю в разі остеоартриту колінного й тазостегнового суглобів приблизно в 4200 пацієнтів у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях та/або у клінічних випробуваннях, контрольованих за активним препаратом, тривалістю до 12 тижнів. Його також було оцінено для лікування запалення та болю в разі ревматоїдного артриту приблизно у 2100 пацієнтів у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях та/або у клінічних випробуваннях, контрольованих за активним препаратом, тривалістю до 24 тижнів. Целекоксиб у добовій дозі 200-400 мг забезпечив полегшення болю протягом 24 годин після прийому. Застосування целекоксибу для симптоматичного лікування анкілозуючого спондиліту було оцінено у 896 пацієнтів у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях та/або у клінічних випробуваннях, контрольованих за активним препаратом, тривалістю до 12 тижнів. Целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу, 200 мг 1 раз на добу, 200 мг 2 рази на добу та 400 мг 1 раз на добу в цих дослідженнях продемонстрував значуще зменшення болю та загальної активності захворювання й покращення функціонування в разі анкілозуючого спондиліту.

Було проведено п'ять рандомізованих подвійних сліпих контрольованих досліджень, у яких було передбачено, зокрема, заплановану ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), за участі приблизно 4500 пацієнтів без вихідної виразки (целекоксиб у дозах від 50 мг до 400 мг 2 рази на добу). У 12-тижневих ендоскопічних дослідженнях застосування целекоксибу (100-800 мг на добу) було пов’язане зі значно нижчим ризиком виникнення гастродуоденальних виразок порівняно з напроксеном (1000 мг на добу) та ібупрофеном (2400 мг на добу). Дані були суперечливими порівняно з диклофенаком (150 мг на добу). У двох 12-тижневих дослідженнях відсоток пацієнтів з ендоскопічними гастродуоденальними виразками значуще не відрізнявся між плацебо та целекоксибом у разі застосування доз 200 мг 2 рази на добу та 400 мг 2 рази на добу.

У проспективному довгостроковому дослідженні результатів безпеки (тривалістю 6-15 місяців, дослідження CLASS) 5800 пацієнтів з остеоартритом та 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом приймали целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (що в 4 та 2 рази вище за дози, рекомендовані в разі остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу або диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (обидва - у терапевтичних дозах). 22 % включених у дослідження пацієнтів одночасно приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (£ 325 мг на добу), переважно для профілактики серцево-судинних захворювань. Для первинної кінцевої точки «ускладнені виразки» (що визначалися як шлунково-кишкова кровотеча, перфорація або непрохідність) целекоксиб значуще не відрізнявся від ібупрофену чи диклофенаку. Також для комбінованої групи НПЗП не було статистично значущої різниці щодо ускладнених виразок (відносний ризик (ВР) 0,77, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,41-1,46, на підставі всієї тривалості дослідження). Для комбінованої кінцевої точки «ускладнені та симптоматичні виразки» частота була значно нижчою в групі целекоксибу порівняно з групою НПЗП (ВР 0,66, 95 % ДІ: 0,45-0,97), але не між целекоксибом і диклофенаком. У пацієнтів, які приймали целекоксиб та супутню АСК в низьких дозах, частота ускладнених виразок була в 4 рази вищою, ніж у пацієнтів, які приймали лише целекоксиб. Частота клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/дл), підтвердженого повторним аналізом, була значно нижчою в пацієнтів, які приймали целекоксиб, порівняно з групою НПЗП (ВР 0,29, 95 % ДІ: 0,17-0,48). Значно нижча частота цього явища під час застосування целекоксибу зберігалася як у разі застосування АСК, так і без неї.

У проспективному рандомізованому 24-тижневому дослідженні безпеки за участі пацієнтів віком ≥ 60 років або з виразками шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі (не було включено пацієнтів, які приймали АСК) відсоток пацієнтів зі зниженим рівнем гемоглобіну (≥ 2 г/дл) та/або гематокриту (≥ 10 %) визначеного або передбачуваного шлунково-кишкового походження був нижчим серед пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг 2 рази на добу (n=2238), порівняно з пацієнтами, які приймали диклофенак з уповільненим вивільненням (SR) у дозі 75 мг 2 рази на добу плюс омепразол 20 мг 1 раз на добу (n =2246) (0,2 % порівняно з 1,1 % для визначеного шлунково-кишкового походження, p = 0,004; 0,4 % порівняно з 2,4 % для передбачуваного шлунково-кишкового походження, p = 0,0001). Частота шлунково-кишкових ускладнень, що клінічно проявляються, таких як перфорація, непрохідність або кровотеча, була дуже низькою й не відрізнялася між групами лікування (4-5 у групі).

Серцево-судинна безпека — довгострокові дослідження за участю осіб зі спорадичними аденоматозними поліпами

Було проведено два дослідження щодо застосування целекоксибу пацієнтам зі спорадичними аденоматозними поліпами, тобто дослідження APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) та дослідження PreSAP (Профілактика спонтанних аденоматозних поліпів). У дослідженні APC спостерігалося дозозалежне збільшення комбінованої кінцевої точки «смерть від серцево-судинних захворювань, інфаркт міокарда або інсульт (підтверджений)» під час застосування целекоксибу порівняно з плацебо протягом 3 років лікування. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого збільшення ризику для тієї самої комбінованої кінцевої точки.

У дослідженні APC відносний ризик, порівняно з плацебо для комбінованої кінцевої точки (підтвердженої експортною оцінкою) «смерть від серцево-судинних захворювань, інфаркт міокарда або інсульт» становив 3,4 (95 % ДІ: 1,4‑8,5) у разі застосування целекоксибу в дозі 400 мг 2 рази на добу та 2,8 (95 % ДІ: 1,1‑7,2) у разі застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу. Кумулятивні показники для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становили відповідно 3,0 % (20/671 пацієнт) та 2,5 % (17/685 пацієнтів) в порівняно з 0,9 % (6/679 пацієнтів) для плацебо. Підвищення дози целекоксибу в обох групах, порівняно з плацебо, було здебільшого пов’язане зі збільшенням частоти інфаркту міокарда.

У дослідженні PreSAP відносний ризик, порівняно з плацебо для тієї самої комбінованої кінцевої точки (підтвердженої експертною оцінкою) становив 1,2 (95 % ДІ: 0,6‑2,4) у разі застосування целекоксибу в дозі 400 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо. Кумулятивні показники для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становили відповідно 2,3 % (21/933 пацієнти) та 1,9 % (12/628 пацієнтів). Частота інфаркту міокарда (підтверджена експертною оцінкою) становила 1,0 % (9/933 пацієнти) у разі застосування целекоксибу в дозі 400 мг 1 раз на добу та 0,6 % (4/628 пацієнтів) у разі застосування плацебо.

Дані третього довгострокового дослідження ADAPT (Випробування протизапальної профілактики хвороби Альцгеймера) не показали значущого збільшення серцево-судинного ризику в разі застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу порівняно з плацебо. Відносний ризик, порівняно з плацебо, для подібної комбінованої кінцевої точки (смерть від серцево-судинних захворювань, інфаркт міокарда, інсульт) становив 1,14 (95 % ДІ: 0,61‑2,12) у разі застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу. Частота інфаркту міокарда становила 1,1 % (8/717 пацієнтів) у разі застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу та 1,2 % (13/1070 пацієнтів) у разі застосування плацебо.

Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)

Дослідження PRECISION являло собою подвійне сліпе дослідження серцево-судинної безпеки за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом з високим серцево-судинним ризиком, у якому порівнювали целекоксиб (200-400 мг на добу) з напроксеном (750-1000 мг на добу) та ібупрофеном (1800-2400 мг на добу). Первинною кінцевою точкою було перше виникнення несприятливої події, що відповідала критеріям Робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC)): первинна кінцева точка становила незалежно оцінену комбінацію «смерть від серцево-судинних захворювань (включно з геморагічною смертю), нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт». Дослідження було заплановано з потужністю 80 % для оцінювання не меншої ефективності. Усім пацієнтам у відкритому режимі було призначено езомепразол (20-40 мг) для захисту ШКТ. Пацієнтам, які приймали АСК в низьких дозах, дозволялося продовжувати терапію; на вихідному рівні дослідження майже половина пацієнтів приймала АСК. Вторинні та третинні кінцеві точки охоплювали серцево-судинні, шлунково-кишкові та ниркові результати. Середня доза становила 209 ± 37 мг на добу для целекоксибу, 2045 ± 246 мг на добу для ібупрофену та 852 ± 103 мг на добу для напроксену.

Що стосується первинної кінцевої точки, целекоксиб, порівняно з напроксеном або ібупрофеном, відповідав усім чотирьом заздалегідь встановленим критеріям не меншої ефективності (див. таблицю 1).

Інші незалежно оцінені вторинні та третинні кінцеві точки охоплювали серцево-судинні, шлунково-кишкові та ниркові результати. Крім того, було проведено 4-місячне піддослідження щодо впливу трьох лікарських засобів на артеріальний тиск, виміряний за допомогою амбулаторного моніторування артеріального тиску (АМАТ).

Таблиця1

Первинний аналіз комбінованої кінцевої точки відповідно до критеріїв APTC

Загалом результати були чисельно подібними у групах целекоксибу та препарату порівняння для вторинних і третинних кінцевих точок; не було жодних несподіваних результатів безпеки.

Загалом, дослідження PRECISION показує, що целекоксиб у найнижчій затвердженій дозі 100 мг 2 рази на добу не менш ефективний за ібупрофен у дозі від 600 мг до 800 мг 3 рази на добу або напроксен у дозі від 375 мг до 500 мг 2 рази на добу щодо побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Серцево-судинні ризики препаратів класу НПЗП, включно з коксибами, є дозозалежними, тому результати для целекоксибу в дозі 200 мг на добу за комбінованою серцево-судинною кінцевою точкою не можна екстраполювати на схеми, в яких застосовуються вищі дози целекоксибу.

Фармакокінетика

АбсорбціяМаксимальна концентрація (Cmax) целекоксибу у плазмі крові досягається приблизно через 3години після перорального прийому препарату. Натще Cmax та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) є приблизно пропорційними до дози до 200 мг 2 рази на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення Cmax і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводили. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися у групі здорових добровольців, наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців1

Вплив вживання їжі .Коли капсули целекоксибу приймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалася приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення Cmax і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрації целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням Cmax на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від вживання їжі. Вищі дози препарату (400 мг 2 рази на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців AUC целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках Cmax, часу досягнення максимальної концентрації (Tmax) або періоду напіввиведення (t1/2) не спостерігалося.

РозподілУ здорових добровольців целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками крові (~97 %). Дослідженняin vitroдоводять, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з α1-кислотним глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм.Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція.Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму у печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (< 3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, приблизно 57% дози виводилося з калом і 27 % - із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить t1/2 більш варіабельним. Ефективний t1/2 становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить приблизно 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища, а AUC - на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла < 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. У рівноважному стані фармакокінетика целекоксибу, який застосовували у вигляді пероральної суспензії, оцінювалася у 152 пацієнтів віком від 2 до 17 років і масою тіла≥10кг з ювенільним ревматоїдним артритом з олігоартикулярним або поліартикулярним перебігом, а також у пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що кліренс при пероральному застосуванні целекоксибу (без поправки на масу тіла) зі збільшенням маси тіла збільшується менш пропорційно, при цьому очікується, що пацієнти з масою тіла 10 кг і 25 кг будуть мати кліренс, нижчий на 40 % і 24 % відповідно, порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.

Застосування 2 рази на добу капсул по 50 мг пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла від ≥ 12 кг до ≤ 25 кг і капсул по 100 мг пацієнтам із ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла > 25 кг дає можливість досягнути концентрацій у плазмі крові, подібних до таких, що спостерігалися у клінічному дослідженні, яке продемонструвало не меншу ефективність застосування целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Вплив целекоксибу на пацієнтів віком до 2 років з ювенільним ревматоїдним артритом, пацієнтів з масою тіла < 10 кг або при застосуванні понад 24 тижні не досліджували.

Расова приналежність.Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність.Дослідження фармакокінетики, проведене з участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса® слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень з участю пацієнтів з не проводили. Целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю

Ниркова недостатність.Згідно з результатами порівняння між дослідженнями, AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв’язку між ШКФ і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень з участю пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не проводили. Як і у випадку з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідженняin vitroпоказують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженняхin vivo отримано результати, наведені нижче.

Ацетилсаліцилова кислота.При застосуванні НПЗП з АСК ступінь їх зв’язування з білками знижувався, хоча кліренс незв’язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Щодо клінічно значущих взаємодій целекоксибу з АСК див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Літій.У дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, середній рівень літію в плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг 2 рази на добу разом із целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол.Супутнє застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9.

Інші лікарські засоби.Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчали у дослідженняхin vivo,які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою в осіб із генетичними поліморфізмами, які призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень, які включали усього 8 пацієнтів із гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3, свідчать, що системна концентрація целекоксибу у цих пацієнтів була у 3-7 разів вища порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *1/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася в осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1,0 %.

Клінічні дослідження.

Остеоартрит. Целекоксиб значно зменшував біль у суглобах порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів остеоартриту коліна і стегна оцінювалося у плацебо- та активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів. У пацієнтів з остеоартритом застосування целекоксибу в дозі 100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1раз на добу покращувало індекс остеоартриту WOMAC (університетів Західного Онтаріо і МакМастера), що складається з оцінки болю, скутості та функції суглобів при остеоартриті. У трьох 12-тижневих дослідженнях болю, який супроводжував загострення остеоартриту, застосування целекоксибу в дозах 100 мг 2 рази на добу і 200 мг 2 рази на добу забезпечувало значне зменшення болю протягом 24-48 годин від початку лікування. Було продемонстровано, що у дозах 100 мг 2 рази на добу і 200 мг 2 рази на добу ефективність целекоксибу була подібною до ефективності напроксену в дозі 500 мг 2 рази на добу. Доза 200 мг 2 рази на добу не мала додаткових переваг над дозою 100 мг 2 рази на добу. Було продемонстровано, що загальна добова доза 200 мг має еквівалентну ефективність при прийомі у вигляді доз по 100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу.

Ревматоїдний артрит. Целекоксиб значно зменшував болючість суглобів на дотик, біль у суглобах і набрякання суглобів порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів ревматоїдного артриту оцінювалося у плацебо- та активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 24 тижнів. У цих дослідженнях за допомогою індексу відповіді на лікування ACR20, який складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ревматоїдного артриту, була продемонстрована перевага целекоксибу над плацебо. Целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу і 200 мг 2 рази на добу мав схожу ефективність, і обидві дози були порівнянними з напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу. Незважаючи на те, що целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу і 200 мг 2 рази на добу мав схожу загальну ефективність, деякі пацієнти отримували додаткові переваги при застосуванні дози 200 мг 2 рази на добу. Доза 400 мг 2 рази на добу не мала жодної додаткової переваги над дозами 100-200 мг 2 рази на добу.

Діти. Застосування целекоксибу пацієнтам віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або пацієнтам ізсистемним початком ювенільного ревматоїдного артриту досліджували у рамках 12-тижневого подвійного сліпого активно контрольованого дослідження фармакокінетики, безпечності та ефективності препарату, яке перейшло у 12-тижневе відкрите розширене дослідження. Целекоксиб не досліджували у пацієнтів віком до 2років, у пацієнтів з масою тіла < 10кг та у пацієнтів з активними системними проявами. Вважається, що у пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (без активних системних проявів) існує ризик виникнення відхилень від норми показників коагулограми. У деяких пацієнтів із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту застосування як целекоксибу, так і напроксену було пов’язане з незначним подовженням активованого часткового тромбопластинового часу, але не протромбінового часу. Целекоксиб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту через ризик розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту слід стежити за результатами коагулограми щодо відхилень від норми.

Для дітей із повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9 для лікування ювенільного ревматоїдного артриту слід розглянути альтернативні види терапії.

Ювенільний ревматоїдний артрит.Ефективність і безпечність застосування целекоксибу понад шість місяців при ювенільному ревматоїдному артриті не вивчали. Токсичність для серцево-судинної системи при тривалому застосуванні целекоксибу у дітей не оцінювалася, і невідомо, чи ризик тривалого прийому цього препарату є подібним до ризику, який спостерігається у дорослих при застосуванні целекоксибу або інших селективних і неселективних щодо ЦОГ-2 НПЗП. У 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому багатоцентровому, проведеному у паралельних групах дослідженні не меншої ефективності препарату пацієнти віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (з неактивними на цей час системними проявами) отримували один з таких видів лікування: целекоксиб у дозі 3 мг/кг (максимум 150 мг) 2 рази на добу, целекоксиб у дозі 6 мг/кг (максимум 300 мг) 2 рази на добу або напроксен у дозі 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) 2 рази на добу. Частота відповіді на лікування розраховувалася на підставі критерію покращення для ювенільного ревматоїдного артриту, що мав дорівнювати або перевищувати 30 % (JRA DOI 30) і що складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ювенільного ревматоїдного артриту. Частота відповіді на лікування за критерієм JRA DOI 30 на 12-му тижні становила 69 %, 80 % і 67 % у групах лікування целекоксибом у дозі 3мг/кг 2 рази на добу, целекоксибом у дозі 6мг/кг 2 рази на добу і напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу відповідно.

Анкілозивний спондиліт. Застосування целекоксибу пацієнтам з анкілозивним спондилітом оцінювали у двох плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 6і 12 тижнів. У цих дослідженнях було показано, що целекоксиб у дозах 100 мг 2 рази на добу, 200 мг 1 раз на добу і 400 мг 1 раз на добу мав статистичну перевагу над плацебо за всіма трьома первинними показниками ефективності, які оцінювали загальну інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою), загальну активність захворювання (за візуальною аналоговою шкалою) і функціональні порушення (за Батським індексом функціональних порушень при анкілозивному спондиліті). У 12-тижневому дослідженні не спостерігалося різниці в ступені покращення між дозами целекоксибу 200 мг і 400 мг за результатами порівняння середньої зміни від початкового рівня, але відсоток пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу в дозі 400 мг, був вищим (53 %), ніж відсоток пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу в дозі 200 мг (44 %), що визначалося за критерієм відповіді на лікування при анкілозивному спондиліті (ASAS 20). За критерієм ASAS 20 відповідь на лікування визначається як покращення від початкового рівня щонайменше на 20 % і абсолютне покращення щонайменше на 10 мм за шкалою від 0 до 100 мм принаймні трьох з таких чотирьох показників: загальний біль у пацієнта, Батський індекс функціональних порушень при анкілозивному спондиліті та запалення. Аналіз відповіді на лікування також продемонстрував відсутність змін у кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, протягом більше 6 тижнів.

Аналгезія, включаючи первинну дисменорею. У моделях гострої аналгезії при болю після операції в ротовій порожнині, болю після ортопедичної операції і первинній дисменореї целекоксиб зменшував біль, ступінь тяжкості якого за оцінками пацієнтів був помірний або тяжкий. Однократні дози целекоксибу забезпечували зменшення болю протягом 60 хвилин.

Спеціальні дослідження.

Дослідження з профілактики утворення аденоматозних поліпів. Безпечність лікарського засобу для серцево-судинної системи оцінювалася у двох рандомізованих подвійних сліпих,плацебо-контрольованих трирічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовували целекоксиб: дослідження APC і дослідження PreSAP. У дослідженні APC у комбінованій кінцевій точці спостерігалося дозозалежне підвищення частоти летальних наслідків з причини серцево-судинної патології, інфаркту міокарда або інсульту за 3 роки при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого підвищення ризику для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки:

• У дослідженні APC співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4-8,5) для целекоксибу в дозі 400 мг 2 рази на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1-7,2) для целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685пацієнтів) відповідно порівняно з 0,9 % (6/679 пацієнтів) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в групах застосування обох доз целекоксибу, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти інфаркту міокарда;

• У дослідженні PreSAP співвідношення ризиків для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки (заявленої) становило 1,2 (95 % ДІ, 0,6-2,4) для целекоксибу в дозі 400 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 2,3 % (21/933 пацієнти) і 1,9 % (12/628 пацієнтів) відповідно.

Клінічні дослідження інших селективних і неселективних щодо ЦОГ-2 НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних захворювань, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. В результаті всі НПЗП вважаються потенційно пов’язаними з цим ризиком.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті (дослідження CLASS). Це проспективне довготривале дослідження результатів щодо безпечності, що проводилося після виходу препарату на ринок з участю приблизно 5800 пацієнтів з остеоартритом і 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 2 рази на добу або диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (звичайні терапевтичні дози). Медіана тривалості застосування целекоксибу (n = 3987) і диклофенаку (n = 1996) становила 9місяців, а ібупрофену (n = 1985) - 6 місяців. Первинною кінцевою точкою цього дослідження результатів була частота виникнення ускладнених виразок (шлунково-кишкової кровотечі, перфорації або обструкції). Пацієнтам дозволялося одночасно застосовувати низькі дози АСК (<325 мг на добу) для профілактики серцево-судинних захворювань (підгрупи АСК): целекоксиб, n = 882; диклофенак, n=445; ібупрофен, n = 412. Різниця у частоті виникнення ускладнених виразок між групою целекоксибу та об’єднаною групою ібупрофену і диклофенаку не була статистично значущою. У пацієнтів, які одночасно приймали целекоксиб і низькі дози АСК (n = 882), частота виникнення ускладнених виразок була у 4 рази вища, ніж у пацієнтів, які не приймали АСК (n = 3105). Через 9місяців частота виникнення ускладнених виразок, отримана за методом Каплана-Мейєра, становила 1,12 % порівняно з 0,32 % у пацієнтів, які приймали низькі дози АСК, і пацієнтів, які не приймали АСК, відповідно. Розрахована сумарна частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу, наведена у таблиці 3, де також представлені результати пацієнтів віком до і після 65 років. Така різниця у частоті між групами застосування лише целекоксибу і целекоксибу в комбінації з АСК може бути наслідком вищого ризику розвитку шлунково-кишкових захворювань у пацієнтів, які приймають АСК.

Таблиця 3

Частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (частота, отримана за методом Каплана-Мейєра, через 9 місяців [%]), залежно від факторів ризику.

У невеликої кількості пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі, які приймали лише целекоксиб або целекоксиб у комбінації з АСК, частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 48 тижнів становила 2,56 % (n=243) і 6,85 % (n=91) відповідно. Такі результати є очікуваними для пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі

У дослідженні CLASS також оцінювали безпечність для серцево-судинної системи. Отримана за методом Каплана-Мейєра сумарна частота серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, про які повідомляли дослідники (включаючи інфаркт міокарда, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, нестабільну стенокардію, транзиторну ішемічну атаку і порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), не продемонструвала різниці між групами застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у всіх пацієнтів через 9 місяців при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила 1,2 %, 1,4 % і 1,1 % відповідно. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які не приймали АСК, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 1 %. Сумарна частота виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які не приймали АСК, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 0,2 %. У дослідженні CLASS не було групи плацебо, що обмежує можливість визначити, чи підвищують 3 досліджувані препарати ризик розвитку серцево-судинних захворювань і якою мірою.

Ендоскопічні дослідження Кореляції між результатами короткотермінових ендоскопічних досліджень застосування целекоксибу та відносною частотою клінічно значущих серйозних захворювань з боку верхніх відділів ШКТ при тривалому прийомі препарату встановити не вдалося. У контрольованих і відкритих дослідженнях з участю пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися серйозні клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів ШКТ

Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження з участю 430 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у якому через 6 місяців пацієнти проходили ендоскопічне обстеження. Частота виявленої за допомогою ендоскопічного обстеження виразки у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг 2 рази на добу, становила 4 % порівняно з 15 % у пацієнтів, які приймали диклофенак SR у дозі 75 мг 2 рази на добу. Однак у дослідженні CLASS статистичні дані про целекоксиб не відрізнялися від статистичних даних про диклофенак щодо клінічно релевантних результатів з боку ШКТ.

Частота виявлення під час ендоскопічного обстеження виразки досліджувалася у двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях з участю 2157 пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом, у яких при ендоскопічному обстеженні на початковому рівні виразки виявлено не було. Зв’язку між частотою виникнення гастродуоденальних виразок та дозою целекоксибу (50-400 мг 2 рази на добу) не спостерігалося. Ця частота для напроксену в дозі 500мг 2 рази на добу в цих двох дослідженнях становила 16,2 і 17,6 %, для плацебо - 2,0 % і 2,3%, а для всіх доз целекоксибу частота варіювалася у діапазоні від 2,7 % до 5,9 %. Значних досліджень клінічних результатів, які б порівняли частоту клінічно релевантних результатів з боку ШКТ при застосуванні целекоксибу та напроксену, не проводили.

У дослідженнях, де проводили ендоскопічне обстеження, приблизно 11 % пацієнтів приймали АСК (<325 мг на добу). У групах застосування целекоксибу частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні виявилася вищою у пацієнтів, які приймали АСК, ніж у пацієнтів, які його не приймали. Однак підвищена частота появи виразки у пацієнтів, які приймали АСК, була меншою, ніж частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні у групах застосування активного препарату порівняння, незалежно від застосування АСК.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Ділакса® показаний:

- для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту;

- для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів;

- для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Відома гіперчутливість до сульфонамідів.

Активна форма виразкової хвороби або шлунково-кишкової кровотечі.

Наявність в анамнезі бронхіальної астми, випадків кропив’янки або інших реакцій алергічного типу після застосування АСК або інших НПЗП. У таких пацієнтів були зареєстровані тяжкі, інколи летальні, анафілактичні реакції на НПЗП (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітні, а також жінки репродуктивного віку, які не використовують ефективний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Було показано, що целекоксиб спричиняє вади розвитку плода у двох досліджених видів тварин (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Потенційний ризик для людини під час вагітності не відомий, але його не можна виключати.

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (сироватковий альбумін < 25 г/л або індекс Чайлда-П’ю ³ 10).

Пацієнти з розрахунковим кліренсом креатиніну <30 мл/хв.

Запальні захворювання кишечнику.

Застійна серцева недостатність (класи II-IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)).

Після проведення хірургічної операції з аортокоронарного шунтування (див. розділ «Особливості застосування»)

Діагностована ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Антикоагулянти

У пацієнтів, які приймають варфарин або інші антикоагулянти, потрібно контролювати антикоагулянтну активність, особливо протягом перших днів після початку лікування або зміни дози целекоксибу, оскільки в таких пацієнтів підвищений ризик геморагічних ускладнень. Отже, в пацієнтів, які приймають пероральні антикоагулянти, потрібно ретельно контролювати протромбіновий час, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), особливо в перші кілька днів після початку терапії целекоксибом або зміни дози целекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів, які приймали целекоксиб одночасно з варфарином, переважно в людей літнього віку, повідомлялося про кровотечі (деякі з них були летальними) у зв’язку зі збільшенням протромбінового часу.

Антигіпертензивні засоби

НПЗП можуть знижувати дію антигіпертензивних лікарських засобів, включно з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, діуретиками та бета-блокаторами. Що стосується НПЗП, ризик гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною, може підвищуватися в деяких пацієнтів із порушеннями функції нирок (наприклад, у пацієнтів зі зневодненням, у пацієнтів, які приймають діуретики, або в пацієнтів літнього віку) у разі комбінування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II та/або діуретиків з целекоксибом (див. розділ «Особливості застосування»). Тому, такі комбінації потрібно призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам потрібно провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення контролю функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю надалі.

У 28-денному клінічному випробуванні за участі пацієнтів з артеріальною гіпертензією І та ІІ ступеня, контрольованих лізиноприлом, застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу не призводило до клінічно значущого підвищення середнього добового систолічного або діастолічного артеріального тиску порівняно з плацебо в разі визначення за допомогою 24-годинного амбулаторного моніторування артеріального тиску. Серед пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг 2 рази на добу, 48 % вважалися такими, що не мають відповіді на лізиноприл під час останнього візиту до клініки (що визначалося як діастолічний артеріальний тиск у манжеті > 90 мм рт. ст. або підвищення діастолічного артеріального тиску > 10 % порівняно з вихідним рівнем) порівняно з 27 % пацієнтів, які приймали плацебо; ця різниця була статистично значущою.

Діуретики.Клінічні дослідження, а також спостереження, проведені після виходу препарату на ринок, показали, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діуретиків (наприклад фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

У разі одночасного застосування препарату Ділакса® з діуретиками слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи ознак порушення функції нирок, при цьому додатково перевіряти ефективність діуретика, зокрема його антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин.Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином спричиняє підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження періоду його напіввиведення.

У разі одночасного застосування препаратуДілакса® з дигоксином слід контролювати рівень дигоксину в сироватці крові.

Целекоксиб може зменшувати дію антигіпертензивних лікарських засобів, включаючи інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, діуретики та бета-блокатори

Циклоспорин та такролімус

Одночасне застосування НПЗП та циклоспорину або такролімусу може посилити нефротоксичний ефект відповідно циклоспорину або такролімусу. У разі одночасного застосування целекоксибу та будь-якого з цих лікарських засобів потрібно контролювати функцію нирок.

Пеметрексед.У разі одночасного застосування препарату Ділакса® та пеметрекседу може підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної дії на нирки та ШКТ (див. інструкцію для медичного застосування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні препарату Ділакса® та пеметрекседу пацієнтам з порушеннями функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та ШКТ.

Необхідно уникати застосування НПЗП з коротким періодом напіввиведення (таких як диклофенак та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗП з тривалішим періодом напіввиведення (такими як мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайменше за 5днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2дні після його застосування.

Ацетилсаліцилова кислота

Целекоксиб можна застосовувати з низькими дозами АСК, але він не є заміною АСК для профілактики серцево-судинних захворювань.У поданих для реєстрації дослідженнях у разі одночасного застосування целекоксибу з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти, як й інших НПЗП, був показаний підвищений ризик розвитку шлунково-кишкових виразок або інших шлунково-кишкових ускладнень порівняно з монотерапією целекоксибом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив целекоксибу на інші лікарські засоби

Інгібування CYP2D6

Целекоксиб є інгібітором CYP2D6. Концентрація у плазмі крові лікарських засобів, що є субстратами цього ферменту, може підвищуватися у разі одночасного застосування з целекоксибом. Прикладами лікарських засобів, які метаболізуються CYP2D6, є антидепресанти (трициклічні та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)), нейролептики, антиаритмічні лікарські засоби тощо. Дозу препаратів, що є субстратами CYP2D6 й застосовуються в індивідуально підібраних дозах, можна знизити на початку лікування целекоксибом або збільшити в разі припинення лікування целекоксибом.

Одночасне застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу призводило до збільшення концентрації декстрометорфану та метопрололу (субстратів CYP2D6) у плазмі крові відповідно у 2,6 та 1,5 раза. Це збільшення пов'язане з інгібуванням целекоксибом метаболізму субстрату CYP2D6.

Інгібування CYP2C19

Дослідженняin vitro показали певну здатність целекоксибу інгібувати метаболізм, що каталізується за допомогою CYP2C19. Клінічна значущість цього відкриттяin vitro не відома. Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19, є діазепам, циталопрам та іміпрамін.

Пероральні контрацептиви

У дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами целекоксиб не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетику пероральних контрацептивів (1 мг норетистерону/35 мкг етинілестрадіолу).

Глібенкламід/толбутамід

Целекоксиб не впливає на фармакокінетику толбутаміду (субстрату CYP2C9) або глібенкламіду клінічно значущою мірою.

Метотрексат

У пацієнтів з ревматоїдним артритом целекоксиб не мав статистично значущого впливу на фармакокінетику (плазмовий або нирковий кліренс) метотрексату (в ревматологічних дозах). Проте в разі комбінування цих двох лікарських засобів потрібно проводити належний моніторинг токсичних ефектів, пов'язаних з метотрексатом.

Препарати літію

У здорових добровольців одночасне застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази на добу з 450 мг літію 2 рази на добу призводило до середнього збільшення Cmax літію на 16 % та AUC літію на 18 %. Отже, пацієнти, які приймають препарати літію, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку застосування целекоксибу або після відміни його застосування.

Вплив інших лікарських засобів на целекоксиб

Пацієнти з низьким метаболізмом CYP2C9

У пацієнтів з низьким метаболізмом CYP2C9 і підвищеним системним впливом целекоксибу супутнє лікування інгібіторами CYP2C9, такими як флуконазол, може призвести до подальшого збільшення впливу целекоксибу. У пацієнтів з низьким метаболізмом CYP2C9 таких комбінацій потрібно уникати (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори та індуктори CYP2C9

Оскільки целекоксиб переважно метаболізується CYP2C9, його потрібно призначати в половині рекомендованої дози пацієнтам, які приймають флуконазол. Одночасне застосування разової дози 200 мг целекоксибу та 200 мг флуконазолу, потужного інгібітора CYP2C9, 1 раз на добу призводило до середнього збільшення Cmax целекоксибу на 60 % та AUC целекоксибу на 130 %. Одночасне застосування індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, карбамазепін та барбітурати, може знизити концентрацію целекоксибу в плазмі крові.

Кортикостероїди.Одночасне застосування кортикостероїдів з препаратом Ділакса® може підвищувати ризик виникнення виразок у ШКТ або кровотечі.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують лікарський засіб Ділакса® та кортикостероїди, щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кетоконазол та антациди

Кетоконазол або антациди не впливають на фармакокінетику целекоксибу.

Діти

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами були проведені тільки за участі дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Вплив на шлунково-кишковий тракт (ШКТ)

У пацієнтів, які приймали целекоксиб, було зареєстровано ускладнення з боку верхніх і нижніх відділів ШКТ [перфорації, виразки або кровотечі (ПВК)], деякі з них призводили до летального наслідку. Рекомендується дотримуватися обережності під час лікування пацієнтів з найвищим ризиком розвитку шлунково-кишкових ускладнень під час застосування целекоксибу: людей літнього віку, пацієнтів, які одночасно приймають будь-які інші НПЗП або антитромбоцитарні препарати (такі як АСК) або глюкокортикоїди, пацієнтів, які вживають алкоголь, або пацієнтів зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі, такими як виразки та кровотечі в ШКТ.

У разі одночасного застосування целекоксибу з АСК (навіть у низьких дозах) ризик побічних реакцій з боку ШКТ (шлунково-кишкові виразки або інші шлунково-кишкові ускладнення) збільшується.

У довгострокових клінічних дослідженнях не було продемонстровано значущу різницю щодо безпеки з боку ШКТ між комбінацією селективний інгібітор ЦОГ-2 + АСК порівняно з комбінацією НПЗП + АСК (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Одночасне застосування НПЗП

Потрібно уникати одночасного застосування целекоксибу та НПЗП.

Серцево-судинні тромботичні явища.Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних ускладнень, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. З наявних даних не можна визначити, чи є ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують зі застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнень, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно спостерігали при застосуванні препарату у вищих дозах.

У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) спостерігалося підвищення ризику приблизно у 3 рази для комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування препаратом Ділакса® у дозі 400мг 2 рази на добу та препаратом Ділакса® у дозі 200мг 2 рази на добу порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену. Целекоксиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування АСК зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування АСК та целекоксибу підвищує ризик серйозних реакцій з боку ШКТ (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації»).

У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана − Майєра через 9місяців при периферичному набряку в пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса® у дозі 400мг 2 рази на добу (у4 та 2рази більше за рекомендовані дози при остеоартриті та ревматоїдному артриті відповідно), ібупрофен у дозі 800мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75мг 2 рази на добу, становили 4,5%, 6,9% та 4,7% відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4%, 4,2% та 2,5% відповідно.

Вплив на серцево-судинну систему

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які приймали целекоксиб у дозах 200 мг 2 рази на добу та 400 мг 2 рази на добу, було виявлено збільшення кількості серйозних серцево-судинних захворювань, здебільшого інфаркта міокарда, порівняно з пацієнтами, які застосували плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Оскільки ризик виникнення серцево-судинних захворювань може зростати під час збільшення дози та тривалості застосування целекоксибу, лікарський засіб потрібно призначати на якомога коротший період часу та в найнижчій ефективній добовій дозі. У разі довгострокового застосування НПЗП, включно зі селективними інгібіторами ЦОГ-2, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних і тромботичних побічних реакцій. Точна величина ризику, пов'язаного з разовою дозою, не визначена, як і точна тривалість терапії, що пов'язана з підвищеним ризиком. Потребу пацієнта в полегшенні симптомів і відповідь на терапію потрібно періодично переглядати, особливо в пацієнтів з остеоартритом (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Лікування целекоксибом пацієнтів зі значними чинниками ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, курінням) потрібно проводити лише після ретельного розгляду (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не є заміною АСК для профілактики серцево-судинних тромбоемболічних захворювань через відсутність у них антитромбоцитарної дії. Тому антитромбоцитарну терапію необхідно продовжувати (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Стан після хірургічної операції з аортокоронарного шунтування.У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролювання болю в перші 10-14днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування лікарського засобу при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокарда.У процесі спостережних досліджень, проведених Датським національним реєстром, було продемонстровано, що у пацієнтів, які застосовують НПЗП у період після інфаркту міокарда, підвищується ризик повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті у пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20випадків на 100людино-років порівняно з 12випадками на 100людино-років у пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних випадків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з боку ШКТ, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкого і товстого кишечнику, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції, з попередніми симптомами або без них, можуть виникнути у будь-який час у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса®. Тільки у одного з 5пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі ШКТ під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували препарат протягом 3-6місяців, і приблизно у 2-4% пацієнтів, які застосовували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів ШКТ, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації.Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування НПЗП, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад АСК), антикоагулянтів або СІЗЗС, паління тютюну, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку ШКТ, що надходили після виходу препарату на ринок, були зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9місяців становила 0,78%, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози АСК, - 2,19%. У пацієнтів віком від 65років частота випадків становила 1,40% через 9місяців та 3,06% при одночасному застосуванні АСК.

Стратегія мінімізації ризиків з боку ШКТ у пацієнтів, які застосовують целекоксиб:

- застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;

- уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;

- уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі (для таких пацієнтів, а також для пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗП);

- постійно спостерігати щодо появи ознак та симптомів виразки ШКТ та/або кровотечі під час застосування целекоксибу;

- у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку ШКТ слід негайно розпочати обстеження і лікування та припинити застосування препарату Ділакса® доти, доки серйозна побічна реакція з боку ШКТ не буде виключена;

- при одночасному застосуванні низьких доз АСК для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Затримка рідини в організмі та набряки

Як і під час застосування інших лікарських засобів, що інгібують синтез простагландинів, у пацієнтів, які приймають целекоксиб, спостерігалися затримка рідини в організмі та набряки. Отже, потрібно дотримуватися обережності під час призначення целекоксибу пацієнтам із серцевою недостатністю, дисфункцією лівого шлуночка або артеріальною гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам з раніше наявними набряками з будь-якої іншої причини, оскільки інгібування простагландинів може призвести до порушення функції нирок і затримки рідини в організмі. Потрібно дотримуватися обережності також у пацієнтів, які приймають діуретики або іншим чином схильні до ризику розвитку гіповолемії.

Артеріальна гіпертензія

Застосування целекоксибу, як і всіх НПЗП, може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже наявної артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних захворювань. На початку застосування целекоксибу та протягом усього курсу лікування потрібно здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску.

Вплив на печінку та нирки

Порушення функції нирок або печінки й особливо серцева дисфункція імовірніші в людей літнього віку, тому за такими пацієнтами потрібно здійснювати належне медичне спостереження.

Нефротоксичність.Тривале застосування целекоксибу призводило до медулярного некрозу нирок та інших уражень нирок.

Також нефротоксичність спостерігалася у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування целекоксибу може спричиняти залежне від дози зменшення продукування простагландинів та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може призвести до вираженої декомпенсації функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти літнього віку. Припинення лікування НПЗП зазвичай супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням препарату Ділакса® у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив препарату Ділакса® на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.

Перед початком лікування препаратом Ділакса® слід відкоригувати зневоднення або гіповолемією, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією під час застосування препарату Ділакса® необхідно здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати застосування препарату Ділакса® пацієнтам з прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик порушення функції нирок. Якщо лікарський засіб Ділакса® застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо появи ознак порушення функції нирок.

Під час застосування целекоксибу було зареєстровано певні випадки тяжких реакцій з боку печінки, включно з блискавичним гепатитом (деякі з летальним наслідком), некрозом печінки та печінковою недостатністю (деякі з летальним наслідком або такі, що потребували трансплантації печінки). Серед випадків, про які було повідомлено час початку, більшість тяжких побічних реакцій з боку печінки розвинулися протягом місяця після початку лікування целекоксибом (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо під час лікування в пацієнтів погіршується функція будь-якої системи органів, описаних вище, потрібно вжити відповідних заходів і розглянути питання про припинення терапії целекоксибом.

Інгібування CYP2D6

Целекоксиб інгібує CYP2D6. Хоча він не є потужним інгібітором цього ферменту, може знадобитися зниження дози лікарських засобів, які метаболізуються CYP2D6, що застосовуються в індивідуально підібраних дозах (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особи з низьким метаболізмом CYP2C9

Потрібно дотримуватися обережності під час лікування пацієнтів, про яких відомо, що вони мають низький метаболізм CYP2C9 (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Шкірні реакції та системні реакції гіперчутливості

У зв’язку зі застосуванням целекоксибу дуже рідко повідомлялося про серйозні шкірні реакції, деякі з яких мали летальний наслідок, включно з ексфоліативним дерматитом, синдромом Стівенса−Джонсона та токсичним епідермальним некролізом (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів найвищий ризик розвитку цих реакцій спостерігається на початку курсу терапії: поява реакції в більшості випадків відзначається протягом першого місяця лікування. У пацієнтів, які приймали целекоксиб, було зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості (включно з анафілаксією, ангіоневротичним набряком і медикаментозним висипом зі симптомами еозинофілії та системними симптомами (DRESS) або синдромом гіперчутливості) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з алергією на сульфаніламіди або будь-якою медикаментозною алергією в анамнезі можуть мати вищий ризик серйозних шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування целекоксибу потрібно припинити після першої появи шкірного висипу, уражень слизових оболонок або будь-яких інших ознак гіперчутливості.

Загальні особливості застосування

Целекоксиб може маскувати гарячку та інші ознаки запалення.

Застосування з пероральними антикоагулянтами

У пацієнтів, які одночасно приймають варфарин, зафіксовано випадки серйозних кровотеч, деякі з яких були летальними. Під час одночасної терапії з пероральними антикоагулянтами було зареєстровано збільшення протромбінового часу (МНВ). Отже, його потрібно ретельно контролювати в пацієнтів, які приймають пероральні антикоагулянти варфаринового/кумаринового типу, особливо на початку терапії целекоксибом або під час зміни дози целекоксибу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування антикоагулянтів з НПЗП може збільшити ризик кровотечі. Потрібно дотримуватися обережності під час комбінування целекоксибу з варфарином або з іншими пероральними антикоагулянтами, включно з новітніми антикоагулянтами (наприклад, з апіксабаном, дабігатраном і ривароксабаном).

Гепатотоксичність.Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (у 3рази або більше верхньої межі норми (ВМН)) було зареєстровано приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, були зареєстровані рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.

Підвищення рівня АЛТ або АСТ (менш ніж у 3рази вище ВМН) може спостерігатися у до 15% пацієнтів, які застосовують НПЗП, включаючи целекоксиб.

Під час контрольованих клінічних досліджень препарату Ділакса® кількість випадків незначного підвищення (перевищення верхньої межі норми у від1,2 до менше ніж 3разів) рівня ферментів, пов’язаних із функцією печінки, становила 6% у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса®, та 5% у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса®, та 0,3% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігали значне підвищення рівня АЛТ та АСТ.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки або виникнення системних проявів захворювання (наприклад, еозинофілія, висипання тощо), застосування препарату Ділакса® слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні НПЗП, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реакції. Застосування целекоксибу було пов’язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Лікарський засіб Ділакса® є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗП, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди бронхіальної астми в деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»).

У разі розвитку анафілактичної реакції необхідно звернутися за невідкладною медичною допомогою.

Загострення бронхіальної астми, пов’язане з чутливістю до АСК.Частина пацієнтів з бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість АСК та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивність між АСК та іншими НПЗП була зареєстрована у таких чутливих до АСК пацієнтів, застосування препарату Ділакса® протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до АСК (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні препарату Ділакса® пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до АСК) слід контролювати стан таких пацієнтів щодо зміни ознак та симптомів бронхіальної астми.

Серйозні шкірні реакції.Лікарський засібДілакса® може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозні висипання зі симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.

Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування препарату Ділакса® при першій появі висипання на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Лікарський засіб Ділакса® протипоказаний для застосування пацієнтам з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»).

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які застосовували НПЗП, такі як Ділакса®. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок або становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не виключно, проявляється підвищенням температури, висипом, лімфаденопатією та/або набряком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включати гепатит, нефрит, гематологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS-синдрому можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто наявна еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Важливо зазначити, що можливі ранні прояви гіперчутливості, такі як підвищення температури або лімфаденопатія, навіть без видимих висипань. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припинити застосування препарату Ділакса® та негайно обстежити пацієнта.

Токсичність для плода.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода.Слід уникати застосування лікарського засобу Ділакса® вагітним жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності. НПЗП, включаючи препарат Ділакса®, збільшують ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода приблизно на цьому терміні вагітності.

Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.Застосування НПЗП, включаючи препарат Ділакса®, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках - до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча нечасто повідомлялося про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗП. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включати контрактури кінцівок та затримку дозрівання легень. У деяких випадках післяреєстраційного застосування порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Якщо застосування целекоксибу необхідне приблизно між 20-м та 30-м тижнями вагітності, слід застосовувати його у найнижчій ефективній дозі протягом якомога коротшого періоду. Потрібно розглянути можливість ультразвукового моніторингу амніотичної рідини, якщо лікування препаратом Ділакса® триває більше 48 годин. Слід припинити прийом препарату Ділакса® у разі розвитку олігогідрамніону і продовжити спостереження відповідно до клінічної практики (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гематологічна токсичність.У пацієнтів, які застосовують НПЗП, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або впливом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні препарату Ділакса® наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.

У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становила 0,6% при застосуванні препарату Ділакса® та 0,4% при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування препаратом Ділакса®, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них спостерігаються будь-які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.

Лікарський засіб Ділакса® може підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, антитромбоцитарних препаратів (наприклад АСК), СІЗЗС та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину, можуть підвищувати цей ризик. Слід здійснювати моніторинг стану таких пацієнтів щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Маскування запалення та підвищеної температури.Фармакологічна активність препарату Ділакса®, що полягає у зменшенні запалення та, можливо, у зниженні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.

Моніторинг результатів лабораторних аналізів.Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ураження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу стану пацієнтів, які застосовують НПЗП протягом тривалого періоду часу. Моніторинг передбачає періодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Ділакса®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протягом цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗП. Клінічна значущість цього відхилення від норми не була встановлена.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.Оскільки під час застосування препарату Ділакса® існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей зі системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про появу таких симптомів.

Препарат Ділакса® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не можна приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Застосування лікарського засобу Ділакса® може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода та порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках - до ниркової недостатності у новонароджених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосування препарату Ділакса® приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності та уникати його застосування приблизно з 30-го тижня вагітності.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода

Застосування лікарського засобу Ділакса® приблизно з 30-го тижня вагітності збільшує ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених.Застосування НПЗП приблизно з 20-го тижня вагітності було пов’язане із випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадках - до ниркової недостатності у новонароджених.

На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, щодо інших потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І або ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно в 6разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200мг 2рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Дані, отримані в дослідах на тваринах, демонструють важливу роль простагландинів у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат. Відомо, що простагландини також відіграють важливу роль у розвитку нирок плода. В опублікованих дослідженнях на тваринах повідомлялося, що інгібітори синтезу простагландинів погіршують розвиток нирок при застосуванні у клінічно значущих дозах.

Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком вроджених вад розвитку, викиднів або інших небажаних наслідків. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить від 2 % до 4 % та від 15 % до 20 % відповідно.

Побічні реакції у плода/новонародженого.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода

Слід уникати застосування лікарського засобу Ділакса® жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених

Якщо прийом целекоксибу необхідний приблизно з 20-го тижня вагітності, слід застосовувати лікарський засіб у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду. Якщо лікування препаратом Ділакса® триває понад 48 годин, слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу на наявність олігогідрамніону. Якщо спостерігається олігогідрамніон, потрібно припинити застосування препарату Ділакса® та продовжувати лікування відповідно до клінічної практики (див. нижче «Дані, отримані для людини»).

Переймита пологи.Досліджень впливу препарату Ділакса® на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної зі застосуванням препарату Ділакса®.

Вплив препарату Ділакса® на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомий.

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода

В публікаціях повідомляється, що застосування НПЗП приблизно на 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.

Олігогідрамніон/ ниркова недостатність у новонароджених

Опубліковані дослідження та повідомлення щодо післяреєстраційного застосування описують застосування НПЗП жінкам приблизно на 20-му тижні вагітності або пізніше, яке було пов’язане з порушеннями функції нирок у плода, що призвело до олігогідрамніону, а в деяких випадках і до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча існують нечасті повідомлення про олігогідрамніон вже через 48 годин після початку прийому НПЗП. У багатьох випадках, але не завжди, зменшення кількості амніотичної рідини було тимчасовим та минало після припинення прийому препарату. Існує обмежена кількість повідомлень про застосування НПЗП жінкам та порушення функції нирок у новонароджених без олігогідрамніону, деякі з яких були необоротними. Деякі випадки порушення функції нирок у новонароджених потребували лікування із застосуванням інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.

Методологічні обмеження цих післяреєстраційних досліджень та повідомлень включають відсутність контрольної групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експозиції препарату; одночасне застосування інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджають достовірній оцінці ризику несприятливих наслідків для плода та новонароджених при застосуванні НПЗП їхнім матерям. Оскільки опубліковані дані про безпеку для новонароджених стосуються переважно недоношених дітей, узагальнення певних повідомлених ризиків для доношених немовлят, які піддаються впливу НПЗП через застосування матері, є неоднозначним.

Період годування груддю.Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12жінок, які годували груддю, та свідчать про низький вміст препарату Ділакса® у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10-40мкг/кг/добу, що складало менше 1% від терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахуванні на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22місяці, яких годували груддю, не повідомляли про жодну побічну реакцію.

Застосовувати лікарський засіб Ділакса® жінкам, які годують груддю, слід з обережністю. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного годування потрібно оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в препараті Ділакса®, а також будь-якими потенційними побічними реакціями препарату Ділакса® або впливом основного захворювання матері на немовля.

Фертильність.З огляду на те, що механізм дії НПЗП (у тому числі препарату Ділакса®) опосередкований простагландинами, застосування цих препаратів може затримувати чи перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов’язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗП також продемонстрували оборотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість відміни НПЗП, у тому числі препарату Ділакса®, жінкам, які мають труднощі з зачаттям або які проходять обстеження щодо безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Ділакса® може незначно впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість слід утримуватися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Оскільки серцево-судинний ризик целекоксибу може зростати з дозою та тривалостю лікування, слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Потребу пацієнта у симптоматичному полегшенні та реакції на терапію необхідно періодично оцінювати, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

О стеоартрит.

Для послаблення симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 - 2 рази на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит.

Для послаблення симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг 2 рази на добу.

Анкілозивний спондиліт.

Для лікування симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату Ділакса® становить 200 мг на добу, яку можна приймати 1 раз на добу або розподілити на 2прийоми. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів лікування варто спробувати застосувати добову дозу 400 мг. При відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400мг на добу лікування, найімовірніше, є неефективним, тому слід розглянути можливість використання альтернативних видів лікування.

Контроль гострого болю та лікування первинної дисменореї.

Початкова рекомендована доза препарату Ділакса® становить 400 мг. За необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на добу за потреби.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Лікування слід розпочати з половини рекомендованої дози пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю). Досвід застосування у таких пацієнтів обмежений застосуванням у пацієнтів з цирозом.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ділакса® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або підозрюваним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом потрібно розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Досвід застосування целекоксибу пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок обмежений; тому слід з обережністю застосовувати целекоксиб таким пацієнтам. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ділакса® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку(> 65 років). Як і пацієнтам молодшого віку, пацієнтам літнього віку спочатку слід застосовувати 200мг на добу. Пізніше доза може бути збільшена до 200 мг 2 рази на добу. Особливу обережність слід проявляти пацієнтам літнього віку з масою тіла менше 50 кг.

Діти.

Препарат не показаний для застосування дітям.

Передозування.

Симптоми гострого передозування целекоксибу зазвичай обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосуванні підтримуючої терапії. Зафіксовано випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).

Протягом клінічних досліджень випадків передозування препаратом Ділакса® зареєстровано не було. Після застосування препарату у дозах до 2400мг на добу протягом періоду до 10днів у 12пацієнтів випадків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу відсутня, але, зважаючи на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (>97%), можна припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.

Після передозування целекоксибу пацієнтам необхідно проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість викликати блювання та/або застосувати активоване вугілля (60-100г для дорослих, 1-2г на 1кг маси тіла дітям) та/або осмотичний проносний засіб пацієнтам, у яких протягом чотирьох годин після здійснення ін’єкції спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозуванням (доза, що у 5-10разів перевищує рекомендовану дозу).

Форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія не використовуються через високе зв’язування з білками.

Для отримання додаткової інформації щодо лікування передозування необхідно звернутися до токсикологічного центру.

Побічні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препарату, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, що можуть бути пов’язаними зі застосуванням препарату, і для отримання приблизних показників частоти.

Із усіх учасників контрольованих клінічних досліджень застосування препарату Ділакса®, які проводилися до виходу препарату на ринок, приблизно 4250пацієнтів мали остеоартрит, приблизно 2100пацієнтів мали ревматоїдний артрит та приблизно 1050пацієнтів - післяопераційний біль. Більше ніж 8500пацієнтів застосовували лікарський засіб Ділакса® у загальній добовій дозі 200мг (100мг 2 рази на добу або 200мг 1раз на добу) або більше, у тому числі більше 400пацієнтів - у дозі 800мг (400мг 2 рази на добу). Приблизно 3900пацієнтів застосовували лікарський засіб Ділакса® у цих дозах протягом 6місяців або більше; приблизно 2300 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 1року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 2років або більше.

Контрольовані дослідженнязастосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.

У таблиці4 наведено усі побічні реакції, незалежно від причинного зв’язку, що були зареєстровані у ≥2% пацієнтів під час 12контрольованих досліджень препарату Ділакса® за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, що включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці 12досліджень мали різну тривалість і час впливу на пацієнтів в цих дослідженнях міг бути різним, представлені у таблиці 2 відсоткові показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.

Таблиця4

Побічні реакції, що виникали більш ніж у 2% пацієнтів, які приймали лікарський засіб Ділакса®, під час контрольованих досліджень застосування препарату для лікування артриту, які проводились до виходу препарату на ринок.

ЦБС - целекоксиб у дозі 100-200мг 2 рази на добу або у дозі 200мг 1раз на добу;

НАП - напроксен у дозі 500мг 2 рази на добу;

ДКФ - диклофенак у дозі 75мг 2 рази на добу;

ІБУ - ібупрофен у дозі 800мг 3 рази на добу.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1% у групі застосування препарату Ділакса® та 6,1% у групі плацебо. Серед найбільш поширених причин для припинення лікування через побічні реакції у групах пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса®, були диспепсія та біль у животі (0,8% та 0,7% відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 0,6% припинили його прийом через диспепсію, а 0,6% - через біль у животі.

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані у 0,1-1,9% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса® (100-200мг 2 рази на добу або 200мг 1 раз на добу).

З боку шлунково-кишкового тракту:запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи:погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичний набряк/ затримка рідини.

З боку центральної та периферичної нервової системи:судоми ніг, артеріальна гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.

Розлади слуху та вестибулярного апарату:глухота, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.

З боку печінки та жовчного міхура: підвищення рівня печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівня аспартаттрансамінази та аланінтрансамінази).

Метаболічні та аліментарні розлади:підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку кістково-м’язової системи:артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.

З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку психіки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.

З боку крові:анемія.

З боку дихальної системи:бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та її придатків :алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макуло-папульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив’янка.

Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи:альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам’яна хвороба.

Нижчезазначені серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався) були зареєстровані у <0,1% пацієнтів.

З боку серцево-судинної системи:непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту:кровотеча зі шлунково-кишкового тракту, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, виразка стравоходу, виразка кишечнику, виразка товстої кишки, непрохідність кишечнику, перфорація кишки, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.

Загальні розлади:сепсис, раптовий летальний наслідок.

З боку печінки та жовчного міхура:холелітіаз.

З боку крові та лімфатичної системи:тромбоцитопенія

З боку нервової системи:атаксія, суїцид(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок :гостра ниркова недостатність.

Дослідженнядовгострокової безпечності застосування целекоксибу для лікування артриту.

Гематологічні розлади.Частота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (>2г/дл) була нижча у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса® у дозі 400мг 2 рази на добу (0,5%), порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75мг 2 рази на добу (1,3%) або ібупрофен у дозі 800мг 3 рази на добу (1,9%). Така менша частота реакцій при застосуванні препарату Ділакса® зберігалася як на тлі прийому АСК, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення застосування препарату/серйозні побічні реакції.Сумарна частота припинення застосування препарату Ділакса®, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9місяців, розрахована за методом Каплана − Майєра, становила 24%, 29% та 26% відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином являють собою важливі медичні реакції), незалежно від причинного зв’язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8%, 7% та 8% відповідно).

Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому подвійно сліпому дослідженні з активним контролем 242пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17років застосовували целекоксиб або напроксен; 77пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3мг/кг 2 рази на добу, 82пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 6мг/кг 2 рази на добу та 83пацієнти застосовували напроксен у дозі 7,5мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (³5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними реакціями (³5%), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (див. таблицю 5). Під час цього 12-тижневого подвійно сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостерігали значущих відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійно сліпого дослідження 202пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6мг/кг 2рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійно сліпого дослідження; не спостерігали жодних неочікуваних клінічно значущих побічних реакцій.

Таблиця5

Побічні реакції, що виникали у ³5% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій з груп лікування, розподілені за системно-органними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями).

* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, які включають: збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).

Інші дослідження, які проводили до виходу препарату на ринок.

- Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту.Загалом лікарський засіб Ділакса® отримали 378пацієнтів у плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозах до 400мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібними до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.

- Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї.Приблизно 1700пацієнтів застосовували лікарський засіб Ділакса® у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем внаслідок хірургічної операції в ротовій порожнині всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування препарату Ділакса® у дозах до 600мг на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).

Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.

Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів. Вплив препарату Ділакса® на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400-800мг на добу протягом періоду до 3років.

Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок (тривалість лікування - до 12тижнів). У таблиці 6 наведено побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса® порівняно з пацієнтами, які брали участь в дослідженнях препарату для лікування артриту, що були проведені до виходу препарату на ринок.

Таблиця 6

Нижчезазначені додаткові побічні реакції спостерігали у ≥0,1% та <1% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Ділакса®, з частотою, що перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготривалих дослідженнях з профілактики поліпів. Про ці побічні реакції або не повідомляли під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів:

З боку нервової системи:ішемічний інсульт.

З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон’юнктиву.

З боку органів слуху та рівноваги:лабіринтит.

З боку серця:нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

З боку судин:тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.

Результати лабораторних аналізів:підвищений рівень калію в крові, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.

Травма, отруєння та ускладнення процедур:епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування препарату після виходу на ринок.

Після виходу на ринок препарату Ділакса® були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

З боку серцево-судинної системи:васкуліт, тромбоз глибоких вен.

Загальні розлади:анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчного міхура:некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність (іноді злетальним наслідком або така, що вимагає трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальним наслідком), печінковий некроз, холестаз, холестатичний гепатит.

З боку крові та лімфатичної системи:агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні розлади:гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).

З боку нирок: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит із мінімальним ураженням.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 капсул у блістері; по 1 або 2, або 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.