МАЙХЕП

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МайХеп

( MyHep )

Склад:

діюча речовина: sofosbuvir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry® II Orange 85F530025: тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), спирт полівініловий частково гідролізований, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), макрогол.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, зі скошеними краями, з тисненням «SF400» з одного боку та «М» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТС  J05A P08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір - пангенотипний інгібітор РНК-залежної РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50 % інгібіторної концентрації (IC50) в межах 0,7−2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіруin vitroпроти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2, 3.

Наявність 40 % сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура.Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Місце направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2−18‑разове зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89−99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження. Дорослі.В об’єднаному аналізі 991 пацієнта, який приймав софосбувір у фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості через вірусологічну неефективність або раннє припинення прийому препарату, вони мали РНК HCV > 1000 МО/мл. Після початкової стадії послідовності NS5B були доступні для 225 із 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1 %) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T у NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію софосбувіром у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав < 1 % HCV S282T на початковій стадії та S282T (> 99 %) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5-разову зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B - L159F і V321A - було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування з багатьох генотипів, у 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізолятах пацієнтів із цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадження з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих знахідок невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Дорослі.

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат лікування не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю будь-якого варіанту NS5B HCV на початку та результатами лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B (L159F і L320F), пов’язаних зі стійкістю до інших нуклеозидних інгібіторів. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії: ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів із порушеннями функції нирок

Дослідження 0154 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали 24-тижневе лікування софосбувіром у комбінації з рибавірином 20 інфікованих ВГС генотипом 1 або 3 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які не потребували діалізу. Після лікування софосбувіром у дозі 200 мг або 400 мг у комбінації з рибавірином показник СВВ 12 у пацієнтів із ТСНН становив 40 % та 60 % відповідно. Безпека та ефективність лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12 тижнів 18 інфікованих ВГС генотипом 1 пацієнтів із ТСНН, які не потребували діалізу, теж проведено у дослідженні 0154. На початку дослідження у двох пацієнтів зафіксовано цироз і розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) становила 24,9 мл/хв (у діапазоні 9,0 - 39,6). У 100 % (18 з 18) пацієнтів було досягнуто СВВ 12, що застосовували ледіпасвір/софосбувір.

Дослідження 4063 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали лікування комбінацією фіксованої дози ледіпасвіру і софосбувіру у 95 пацієнтів, інфікованих ВГС із ТСНН, які потребували діалізу. Частота СВВ для груп лікування ледіпасвіром/софосбувіром 8, 12 і 24 тижня становила 93 % (42/45), 100 % (31/31) і 79 % (15/19) відповідно. Із 7 пацієнтів, які не досягли СВВ 12, у жодного не було вірусологічної невдачі або рецидиву.

Дослідження 4062 було відкритим клінічним дослідженням, у процесі якого оцінювали 12-тижневе лікування комбінацією софосбувіру і велпатасвіру 59 інфікованих ВГС пацієнтів із ТСНН, які потребували діалізу. Загальний рівень СВВ становив 95 % (56/59): 3 пацієнти не досягли СВВ 12, у одного пацієнта після закінчення лікування софосбувіром із велпатасвіром стався рецидив.

Фармакокінетика

Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється у плазмі. Головний (> 90 %) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювали у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі було виявлено через ~0,5−2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 у плазмі було виявлено через 2−4 години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів із генотипами 1−6 інфекції HCV (n = 986) рівноважна AUC0-24 софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. У здорових добровольців (n = 284) AUC0-24 софосбувіру і GS‑331007 була на 57 % вищою і на 39 % нижчою відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі.Відповідно до умов дієти прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнював швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінювалася при вживанні їжі з високим вмістом жирів.

Розподіл

Софосбувір не є субстратом для транспортерів захоплення лікарських засобів у печінці, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, включаючи транспортери органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP або MATE1. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85 % зв’язується з протеїнами плазми крові людини (даніex vivo), і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1−20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми крові людини був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14C]‑софосбувіру у здорових добровольців відношення радіоактивності 14C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCVin vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають приблизно за 4 % та > 90 % системної експозиції матеріалів, пов’язаних із препаратом (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу), відповідно.

Виведення

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру середнє загальне виведення дози становило більше 92 %, що складалося приблизно з 80 %, 14 % і 2,5 %, що виводяться із сечею, калом та повітрям, що видихається, відповідно. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася із сечею, становив GS‑331007 (78 %), тоді як софосбувір становив 3,5 %. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками - основний шлях виведення GS‑331007, і більша його частина активно виділяється. В середньому кінцевий період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 годин відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових добровольців натще. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі доз від 200 до 400мг.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі або раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19−75 років) вік не мав клінічного значущого ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях брали участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Рівень відповіді у групах лікування, який спостерігали у пацієнтів віком від 65 років, був таким самим, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різного ступеня ниркової недостатності (НН) на дію компонентів препарату МайХеп порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Вплив різного ступеня ниркової недостатності на показник AUC софосбувіру і GS-331007 порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок

Фармакокінетику софосбувіру вивчали у дорослих ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та < 80 мл/хв/1,73 м2), помірною (рШКФ ≥30 та <50 мл/хв/1,73 м2), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) та в пацієнтів із ТСНН, що вимагало гемодіалізу, після одноразового введення софосбувіру в дозі 400 мг порівняно з дорослими пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м2). GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення становить приблизно 53 %. Після одноразового введення софосбувіру в дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18 % введеної дози софосбувіру.

У інфікованих ВГС дорослих пацієнтів з тяжкою никовою недостатністю, які приймали софосбувір 200 мг з рибавірином (n=10) або софосбувір 400 мг з рибавірином (n=10) протягом 2 тижнів, або ледіпасвір/софосбувір 90 мг/400 мг протягом 12 тижнів (n=18), фармакокінетика софосбувіру і GS-331007 не мала відмінностей з фармакокінетикою, що спотерігалася у дорослих пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю без гепатиту С.

Фармакокінетика софосбувіру і GS-331007 вивчалася у дорослих пацієнтів з ВГС із ТСНН, що потребує діалізу, які застосовували ледіпасвір/софосбувір (n=94) протягом 8, 12 і 24 тижнів або софосбувір/велпатасвір (n=59) протягом 12 тижнів, і, порівняно з пацієнтами без ниркової недостатності, в дослідженнях із комбінацією ледіпасвіру/софосбувіру/Фази 2/3 (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалася після 7‑денного застосування дози софосбувіру 400 мг дорослим пацієнтами, інфікованими HCV, із помірною і тяжкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126 % та 143 % більша у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18 % та 9 % більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 у дітей не досліджувалася.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв’язок

Ефективність з точки зору швидкої вірусологічної відповіді виявилася пов’язаною з експозицією софосбувіру та GS-331007. Проте жоден із цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) при терапевтичній дозі 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки

У процесі повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собаки) та серце (щури) та спричиняли негативні шлунково-кишкові реакції (собаки). Вплив софосбувіру не можна було виявити у процесі досліджень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча експозиція основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була у 29 разів (щури) та 123 рази (собаки) більшою, ніж клінічна експозиція при дозі 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки або серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності в разі експозиції у 9 разів (щури) та 27 разів (собаки) більшої, ніж клінічна.

Софосбувір не був генотоксичним у тестахin vitro абоin vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів на мишахin vivo

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування у дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Експозиція GS‑331007 у цих дослідженнях була до 30 разів (миші) та 15 разів (щури) більшою, ніж клінічна експозиція 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода або фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодного негативного впливу на поведінку, розмноження або розвиток потомства у щурів не було виявлено. У процесі дослідження на кролях експозиція софосбувіру була у 9 разів більшою, ніж очікувана клінічна експозиція. У процесі дослідження на щурах не вдалося з’ясувати експозицію софосбувіру, але межі експозиції головного людського метаболіту коливалися від 8 до 28 разів більше, ніж клінічна експозиція 400 мг софосбувіру.

Речовини, похідні софосбувіру, проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.

Клінічні характеристики

Показання.

МайХеп застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) у дорослих (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до інших компонентів лікарського засобу.

Застосування з потужними індукторами P-глікопротеїну (P-gp)

Лікарські засоби, які є потужними індукторами P-gp в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій[Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Супутнє застосування значно знизить концентрацію софосбувіру в плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препарату МайХеп (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір - депо-форма нуклеотиду. Після перорального застосування препарату МайХеп софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному метаболізму першого проходження у печінці та кишечнику. Внутрішньоклітинний гідролітичний розпад депо-форми, каталізований ензимами, у т.ч. карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає за більш ніж 90 % системної дії матеріалів, похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4 % матеріалів, похідних препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір - субстрат для транспортера P‑глікопротеїну препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), тоді як GS‑331007 не є таким субстратом.

Лікарські засоби, що є сильними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту МайХеп, тому їх протипоказано приймати з МайХеп (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін, рифапентин і модафініл), можуть знижувати концентрацію софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату МайХеп. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом із препаратом МайХеп не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Спільне застосування МайХеп із препаратами, які є інгібіторами P-gp та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру в плазмі крові без підвищення концентрації GS‑331007, тому МайХеп можна застосовувати з інгібіторами P-gp та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами Р‑глікопротеїну та BCRP, тому посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низькою афінністю та високоефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфориляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які отримують лікування антагоністами вітаміну К

Через те, що функція печінки може змінитися під час лікування препаратом МайХеп, для таких пацієнтів рекомендується вести ретельний моніторинг значень Міжнародного нормалізованного відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусними препаратами прямої дії (ППД) на лікарські засоби, що метаболізуються у печінці

Фармакокінетика лікарських засобів, що метаболізуються у печінці (наприклад, імуносупресивні лікарські засоби, такі як інгібітори кальциневрину), може порушуватися при змінах функції печінки протягом терапії ППД, пов’язаних із кліренсом HCV.

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії МайХеп з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена у таблиці 2 нижче (де 90 % довірчий інтервал [ДІ] межі геометричного середнього [МГС] відношення найменших квадратів знаходився в межах «↔», збільшувався «↑» або зменшувався «↓» відносно попередньо встановлених меж еквівалентності). Ця таблиця не є всеохопною.

Таблиця 2

Взаємодія між МайХеп та іншими лікарськими засобами

NA-не є наявними/не стосується

a Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується сумісно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS‑331007 з/без лікарського засобу, що застосовується сумісно. Жодного впливу=1,00.

b Усі дослідження лікарської взаємодії було проведено за участю здорових добровольців.

c Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

d Застосовується у вигляді фіксованої комбінації ефавіренцу 600 мг, емтрицитабіну 200 мг та 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

e Межа біоеквівалентності 80−125 %.

f Межа еквівалентності 70−143 %.

Особливості застосування.

Загальні

МайХеп не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусу гепатиту C. У разі повного припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з препаратом МайХеп прийом МайХеп слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування препаратом МайХеп, ознайомтеся з інструкціями лікарських засобів, які можуть призначатися разом із цим препаратом.

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

Випадки тяжкої брадикардії, що загрожують життю, і блокади серця спостерігалися при застосуванні схем, що містять софосбувір, у поєднанні з аміодароном. Брадикардія виникала зазвичай протягом кількох годин або днів, але випадки з тривалішим часом її виникнення спостерігалися найчастіше протягом 2 тижнів після початку лікування HCV.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом МайХеп, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, після призначення препарату МайХеп рекомендовано проводити моніторинг серцевої системи пацієнта протягом 48 годин у належних умовах лікувального закладу. В подальшому слід проводити амбулаторне спостереження або самоконтроль серцевого ритму щоденно протягом щонайменше перших 2-х тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід також забезпечити належний моніторинг пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату МайХеп.

Усі пацієнти, які недавно приймали аміодарон або приймають у комбінації з препаратом МайХеп, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатися по медичну допомогу відразу після виникнення таких симптомів.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже проходили лікування

Дію МайХеп на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали у фазі 3 дослідження. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (також див. розділи «Фармакодинаміка» і «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином понад 12 тижнів і до 24 тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, у яких наявний один і більше факторів, історично пов’язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипу CC).

Лікування пацієнтів із 5 або 6 генотипами інфекції HCV

Дані щодо застосування МайХеп пацієнтам із5 і 6 генотипами інфекції HCV дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV із застосуванням МайХеп у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі негайної потреби в лікуванні.

Спільне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти HCV

МайХеп слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку спільного застосування МайХеп та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність та одночасне застосування з рибавірином

У разі застосування препарату МайХеп у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також у період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування з помірними індукторами P‑ gp

Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р‑gp в кишечнику (такі як окскарбазепін, рифапентин та модафініл), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі крові, що спричинить зниження терапевтичного ефекту МайХеп. Такі лікарські засоби не рекомендується застосовувати з препаратом МайХеп (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування хворим на цукровий діабет

Після початку лікування HCV противірусним препаратом прямої дії у хворих на цукровий діабет може спостерігатися покращення показника рівня глюкози в крові при контролі, що потенційно спричиняє симптоматичну гіпоглікемію. Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, яким розпочинають терапію противірусним препаратом прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а призначені їм протидіабетичні препарати змінювати за потребою. Лікар, який відповідає за діабетичну допомогу пацієнту, має бути проінформований про початок терапії противірусним препаратом прямої дії.

Порушення функції нирок

Дані з безпеки застосування препарату МайХеп для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (рШКФ < 30мл/хв/1,73м2) або термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, обмежені. Даний лікарський засіб можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

У разі застосування МайХеп у комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином також див. інструкцію щодо рибавірину для пацієнтів із кліренсом креатиніну (CrCl) < 50 мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Було зафіксовано випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з них летальні, під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити HBV-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням HCV/HBV є ризик реактивації HBV, тому вони мають проходити моніторинг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Діти

МайХеп не рекомендовано застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

У разі застосування препарату МайХеп з рибавірином або пегінтерфероном альфа/рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У всіх видів тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/або ембріоцидні ефекти (див. розділ «Особливості застосування»). Жінки репродуктивного віку або їх партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування, згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Даних щодо застосування софосбувіру вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).

У процесі дослідження на тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. У процесі дослідження із застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу на розвиток ембріона не виявлено. Однак неможливо повністю оцінити рівні впливу софосбувіру на щурів щодо впливу на людей за рекомендованої клінічної дози (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»).

Як запобіжний засіб рекомендовано уникати застосування препарату МайХеп під час вагітності.

Однак, якщо разом із софосбувіром застосовують рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину під час вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).

Період годування груддю

Невідомо, чи софосбувір та його метаболіти виводяться разом із грудним молоком людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів із молоком (для детальної інформації див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»).

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят. Таким чином, МайХеп не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу МайХеп на репродуктивну функцію людини відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

МайХеп має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтам слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином було зареєстровано випадки підвищеної втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату МайХеп слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із хронічним гепатитом C (CHC).

Дорослі

Рекомендована доза - 400мг у формі таблетки, яку приймають перорально 1 раз на добу під час вживання їжі.

МайХеп слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію препаратом МайХеп. Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з МайХеп. Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії МайХеп наведено в таблиці3.

Таблиця 3

Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії препаратом МайХеп

* У тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (HIV).

a Для пацієнтів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації МайХеп, рибавірину та пегінтерферону альфа (див. розділ «Особливості застосування»).

b Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12до 24тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факторів, історично пов’язаних з нижчою швидкістю відповіді на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипуCC, попередня відсутність відповіді на терапію пегінтерфероном альфа та рибавірином).

c Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки» нижче.

Дозу рибавірину в комбінації з МайХеп визначають залежно від маси тіла дорослого пацієнта (< 75кг=1000мг і ≥ 75кг=1200мг) та застосовують перорально двома роздільними дозами під час вживання їжі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливості застосування».

Корекція дози у дорослих

Не рекомендовано знижувати дозу препарату МайХеп.

Якщо софосбувір застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, пов’язані із застосуванням цього засобу, дозу пегінтерферону альфа слід зменшити або припинити його застосування. Додаткову інформацію про те, як знизити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа, див. в інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа.

Якщо в пацієнта з’являються серйозні побічні реакції, потенційно пов’язані з рибавірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосування (за потреби), доки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться. У таблиці 4 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця4

Рекомендації щодо коригування дози рибавірину в разі сумісного застосування з препаратом МайХеп

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або клінічні прояви захворювання можна відновити застосування рибавірину з дози 600мг на добу та пізніше збільшити її до 800мг на добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000до 1200мг на добу).

Припинення прийому дози у дорослих та підлітків

У разі повного припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з препаратом МайХеп прийом МайХеп також слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легкими або помірними порушеннями функції нирок не потрібне коригування дози препарату МайХеп. Безпека та відповідне дозування препарату МайХеп обмежні для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією захворювання нирок, що потребує гемодіалізу. Лікарський засіб можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутності інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Коригування дози препарату МайХеп не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність застосування препарату МайХеп для пацієнтів із декомпенсованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування препарату МайХеп пацієнтам, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти після трансплантації печінки

Препарат МайХеп у комбінації з рибавірином пацієнтам після трансплантації печінки рекомендується застосовувати протягом 24 тижнів. Рекомендована початкова доза рибавірину становить 400 мг, що застосовується перорально в два прийоми під час вживання їжі. Якщо початкова доза рибавірину добре переноситься, вона може бути поступово підвищена до максимальної 1000/1200 мг на добу (1000 мг пацієнтам із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла ≥ 75 кг). У разі недостатньо доброї переносимості початкової дози її слід знизити за клінічними показаннями, виходячи з рівня гемоглобіну (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена для перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам слід повідомити, що якщо впродовж 2годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде не більше 18годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку в звичний час. Якщо пройшло більше ніж 18 годин, слід прийняти наступну дозу в звичний час, не подвоюючи її.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату МайХеп дітям (віком < 18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Передозування.

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевтичній дозі 1200мг, що призначалася для 59здорових добровольців. У процесі дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу, а побічні реакції були аналогічними за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

У разі передозування препарату МайХеп специфічного антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування передозування препаратом МайХеп полягає в загальних підтримувальних заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53 % коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4‑годинна процедура гемодіалізу виводила 18 % прийнятої дози.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки у дорослих

Оцінка побічних реакцій грунтується на сукупних даних п’яти клінічних досліджень фази 3 (як контрольованих, так і неконтрольованих).

Софосбувір 400 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, головним чином досліджувався у комбінації з рибавірином з або без пегінтерферону альфа. У зв’язку з цим специфічні для софосбувіру побічні медикаментозні реакції не ідентифіковані. Побічними медикаментозними реакціями, які найчастіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували софосбувір і рибавірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа, були підвищена втомлюваність, головний біль, нудота та безсоння.

Табличний перелік побічних реакцій

При застосуванні комбінації софосбувіру з рибавірином або софосбувіру з пегінтерфероном альфа та рибавірином були виявлені наступні побічні медикаментозні реакції (таблиця 5). Побічні реакції перелічені в таблиці 5 за класами систем органів тіла та частотою. Класифікація частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця5

Побічні реакції, пов’язані з прийомом софосбувіру в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа та рибавірином

a SOF-софосбувір; b RBV-рибавірин; c PEG-пегінтерферон альфа;

Інші особливі групи пацієнтів

Коінфекція HIV/HCV

Результати дослідження безпеки препаратів софосбувір і рибавірин дорослих пацієнтів із коінфекцією HCV/HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження безпеки препаратів софосбувір і рибавірин для дорослих пацієнтів з інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дані про безпеку та ефективність застосування лікарського засобу ґрунтуються на результатах відкритого клінічного дослідження (дослідження 0154) за участю 18 пацієнтів з інфекцією CHC генотипу 1, які отримували лікування комбінацією софосбувіру з ледіпасвіром протягом 12 тижнів. Безпека софосбувіру у вигляді комбінації фіксованої дози з ледіпасвіром або велпатасвіром вивчалася у 154 пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок, які потребували діалізу (дослідження 4062 та дослідження 4063). У цьому дослідженні експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 була підвищена у 20 разів, перевищуючи рівні, при яких у доклінічних дослідженнях спостерігалися побічні реакції. У цій обмеженій вибірці клінічних даних з безпеки рівень побічних реакцій та летального наслідку не був явно вищим від того, що спостерігається у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок.

Дорослі. Пацієнти після трансплантації печінки

Профіль безпеки софосбувіру та рибавірину у дорослих пацієнтів із хронічним гепатитом С, яким була виконана трансплантація печінки, був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та рибавірином у клінічних дослідженнях фази 3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні під час лікування дуже часто спостерігалося зниження рівня гемоглобіну - у 32,5 % (13/40) пацієнтів було зниження рівня гемоглобіну до < 10 г/дл, у 1 з них спостерігалося зниження до < 8,5 г/дл. 8 пацієнтів (20 %) отримували еритропоетин та/або препарат крові. У 5 пацієнтів (12,5 %) через побічні явища застосування досліджуваних препаратів було відмінено, призупинено або модифіковано.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування софосбувіру у комбінації з аміодароном та/або інших препаратів, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса - Джонсона.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) білого або блакитного кольору, з поліпропіленовою кришкою білого або блакитного кольору та силікагелем (осушувачем).

По 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед, Індія.

Вироблено за ліцензією Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

F-4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN- 422113, Індія.