АТОРВАСТАТИН КРКА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Аторвастатин КРКА

(Atorvastatin KRKA)

Склад:

діюча речовина:аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг, або 60 мг, або 80 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;

допоміжні речовини:лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кросповідон, полісорбат 80, натрію гідроксид, магнію стеарат, спирт полівініловий, тальк, макрогол 3000, титану діоксид (Е 171).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 30 мг: білі або майже білі, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями;

таблетки 60 мг: білі або майже білі, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки 80 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Препарат містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМК-КоА-редуктази - ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується головним чином шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину у плазмі крові та ліпопротеїну у сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази, а згодом - біосинтезу холестерину у печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ, що циркулюють. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними засобами.

Крім впливу на ліпіди плазми, аторвастатин виявляє інші ефекти, які посилюють його антиатеросклеротичну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів - речовин, які діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м’язів судин, зменшує в’язкість плазми та активність деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і, таким чином, пригнічують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок.

Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30-46%), ХС ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну B (34-50%) та тригліцеридів (14-33%), спричиняючи варіабельне підвищення рівня ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B зменшує ризик серцево-судинних ускладнень та летальність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові залежать від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток та у формі розчину становить 95% та 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази - приблизно 30%. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить> 98%.

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується під впливом цитохрому Р4503А4 (CYP3A4), утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b-окиснення.In vitroорто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідженняin vitroпідтверджують важливість біотрансформації аторвастатину.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 годин через присутність активних метаболітів.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортером 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера мультирезистентного білка Р-глікопротеїну (P-gp)та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати всмоктування кишечнику та біліарний кліренс аторвастатину.

Застосування в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у здорових добровольців літнього віку (віком ≥ 65 років) вища, ніж у молодших, тоді як гіполіпідемічні ефекти були порівнянними з такими, що спостерігалися у молодих пацієнтів.

Діти

Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою у популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину з даними, які включали дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (віком від 6 до 17 років, n=39), у відкритому 8-тижневому дослідженні. Послідовне зниження рівня холестерину ЛПНЩ та загального холестерину спостерігалося протягом впливу аторвастатину та о-гідроксіаторвастатину.

Стать

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) вища приблизно на 20 %, а площа під кривою (AUC) нижча на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність

Захворювання нирок не впливає на концентрацію у плазмі крові або гіполіпідемічні ефекти аторвастатину та його активних метаболітів.

Печінкова недостатність

Плазмова концентрація аторвастатину у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда - П’ю) помітно підвищується (приблизно 16-кратно для Cmax і 11-кратно для AUC).

Поліморфізм SLCO1B1

Метаболізм усіх інгібіторів HMG-CoA редуктаз у печінці, включаючи аторвастатин, проходить з участю транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищеного ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гену, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з підвищенням експозиції аторвастатину (AUC), у 2,4 раза вищої, ніж в осіб без даного варіанта генотипу (c.521TT). Генетичне порушення засвоювання печінкою аторвастатину також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективність невідомий.

Клінічні характеристики

Показання.

Попередження серцево-судинних захворювань

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декількома факторами ризику ІХС, такими як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення інсульту;

- зменшення ризику виникнення стенокардії та необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда.

Пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:

- зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

- зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда;

- зменшення ризику необхідності госпіталізації у зв’язку з застійною серцевою недостатністю;

- зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

-Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона).Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину (ЗХС), ХС ЛПНЩ, аполіпопротеїнуВ та тригліцеридів, а також для підвищення рівня ХС ЛПВЩ.

-Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона).Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці.

-Первинна дисбеталіпопротеїнемія (тип III за класифікацією Фредріксона).Для лікування пацієнтів у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.Для зменшення ЗХС та ХС ЛПНЩ як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

-Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїнуВ у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років, якщо після відповідної дієтотерапії результатианалізів такі:

- а) холестерин ЛПНЩ залишається ≥ 4,91ммоль/л (³ 190мг/дл) або

- б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,14 ммоль/л (³ 160мг/дл) та:

· у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

· два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта препарату.
• Захворювання печінки у гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.
• Вагітним, жінкам які годують груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.
• При лікуванні гепатиту С противірусними препаратами - глікапревір/пібрентасвір.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно

Аторвастатин метаболізується за допомогою CYP3A4 та є субстратом печінкових транспортерів, переносником органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат як субстрат ефлюксного транспортера мультирезистентного білка Р-глікопротеїну (P-gp)та білка резистентного раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати всмоктування кишечнику та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP 3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Цей ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP 3A4

Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід у разі можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними препаратами для лікування вірусу гепатиту С (наприклад елбасвір/гразопревір), азольними протигрипковими засобами та інгібіторами ВІЛ протеази, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, симепривіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Рекомендується проводити належний клінічний контроль стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути доцільність зменшення максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний контроль стану пацієнта після початку лікування інгібітором або після корекції його дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Стимулятори CYP 3A4

Одночасний прийом аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P4503A (наприклад з ефавіренцом, рифампіном, звіробоєм) може призвести до нестійкого зниження концентрації аторвастатину у плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулювання цитохрому P4503A та інгібування печінкового переносника OATP1B1) одночасний прийом аторвастатину та рифампіну рекомендований, оскільки прийом аторвастатину через великий проміжок часу після рифампіну пов’язується зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий, і у разі неможливості уникнути одночасного прийому слід уважно спостерігати за ефективністю лікування пацієнта.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Циклоспорин і летермовір є інгібіторами транспортерів, які беруть участь у розподілі аторвастатину, в тому числі OATP1B1/1B3, P-gp і BCRP, що призводить до підвищення (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на експозицію аторвастатину у клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного контролю ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Застосування аторвастатину не рекомендується пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемфіброзил/похідні фібринової кислоти

Застосування фібратів як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Ризик таких подій може бути підвищений при одночасному прийомі похідних фібринової кислоти та аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід застосовувати найнижчу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної дози та контролювати належним чином стан пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний контроль стану таких пацієнтів.

Колестипол

Концентрація аторвастатину та його метаболітів у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Фузидова кислота

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, у тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний чи фармакокінетичний або обидва) поки що невідомий. Повідомляли про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину рівноважні концентрації дигоксину незначно підвищуються. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові.

Варфарин

У клінічному дослідженні у пацієнтів, якіпроходили довготривале лікування варфарином, одночасне застосування 80 мг аторвастатину щоденно з варфарином призводило до невеликого зменшення (близько 1,7 секунди) протромбінового часу протягом перших 4 днів терапії, однак цей показник повертався до норми протягом наступних 15 днів лікування аторвастатином. Хоча повідомляли лише про дуже рідкісні випадки клінічно значущих антикоагулянтних взаємодій. Перш ніж почати терапію аторвастатином та досить часто на початку терапії, пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумарину, необхідно визначати протромбіновий час для підтвердження відсутності суттєвої зміни показника. Як тільки стабільний протромбіновий час було зафіксовано, показник можна контролювати з інтервалами, які зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які приймають антикоагулянти кумарину. У разі припинення терапії або зміни дози аторвастатину дану процедуру слід повторювати. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія аторвастатином не була пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінового часу.

Вплив лікарських засобів, які приймають одночасно, на фармакокінетику аторвастатину Таблиця 1

1 Показник співвідношення між випадками застосування комбінації препаратів з аторвастатином та монотерапії аторвастатином.

2 Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи«Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

3 Містить один або декілька компонентів, що інгібують CYP3 A4, і можуть збільшити концентрацію лікарських засобів, що метаболізуються CYP3 A4, у плазмі крові. Вживання однієї 240 мл склянки грейпфрутового соку також призвело до зниження на 20,4 % AUC активного ортогідрокси метаболіту. Велика кількість грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшувала AUC аторвастатину в 2,5 раза та AUC активних інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (аторвастатину та метаболітів) в 1,3 раза.

4 Поодинокий зразок, взятий через 8-16годин після прийому дози препарату.

5 Супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 % але при цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які приймають одночасно Таблиця2

1 Показник співвідношення між випадками застосування комбінації препаратів з аторвастатином та монотерапії аторвастатином.

2 При одночасному застосуванні декількох доз аторвастатину та феназону зміни кліренсу феназону незначні або не виявлені.

Особливості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз

Лікарський засіб може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи аторвастатин.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та застосування підвищених доз лікарського засобу Аторвастатин КРКА (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для уникнення або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу

Експозиція лікарського засобу Аторвастатин КРКА може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими препаратами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) і/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортувальний поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопротеїн P [P-gp]), що підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з лікарським засобом Аторвастатин КРКА циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір+ритонавір чи глекапревір+пібрентасвір. Модифікація дозування лікарським засобом рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (>1г/день) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледипасвір+софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають аторвастатин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом лікарського засобу Аторвастатин КРКА, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КК або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми та підвищення рівня КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити Аторвастатин КРКА пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Потрібно повідомити пацієнтів про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози лікарського засобу Аторвастатин КРКА. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічна опосередкована некротизуюча міопатія

Повідомляли про рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно ІОНМ характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеною креатинкіназою в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.Вплив на печінку

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів щодо визначення показників ферментів печінки та проводити аналізи періодично після цього. Пацієнтам, у яких виникають симптоми, що свідчать про ураження печінки, потрібно проводити аналіз функції печінки. Пацієнтам, у яких підвищується рівень трансаміназ, слід контролювати функції печінки, поки аномалії не будуть усунені. Якщо відбувається стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у сироватці крові в 3 або більше разів від верхньої межі норми (ВМН), рекомендується припинити лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Запобігання інсульту шляхом інтенсивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)

Повідомляли, що при післяопераційному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з нещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігався більш високий рівень геморагічного інсульту при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик був особливо відзначений у пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом під час включення у дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та переваг при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг не визначений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту (див. розділ «Побічні реакції»).

Скелетні м’язи

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМК-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетну мускулатуру і спричинити міалгію, міозит та міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу - потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується помітно підвищеним вмістом креатинкінази (КК) (> 10 разів вище за норму), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до ниркової недостатності.

Існують дуже рідкісні повідомлення про імунну опосередковану некротичну міопатію (ІМНМ) під час або після лікування деякими статинами, позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази та покращення при застосуванні імунодепресантів. ІМНМ клінічно характеризується стійкою проксимальною м’язовою слабкістю та підвищеним вмістом креатинкінази в сироватці крові, що зберігаються незважаючи на припинення лікування статинами.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

- порушенні функції нирок;

- гіпофункції щитовидної залози;

- спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або при зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим групам пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування починати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

- Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом або слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

- У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

- Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

- Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початок лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози аторвастатину та ретельного нагляду за станом пацієнта.

- Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів є потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, летенавір та інгібітори ВІЛ-протеази, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо. Ризик винекнення міопатії також може бути підвищений при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібронової кислоти, противірусних засобів для лікування гепатиту С (наприклад, боцепревіру, телапревіру, елбасвіру/гразопревіру, ледіпасвіру/софосбувіру), еритроміцину, ніацину або езетиміб. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики їх одночасного застосування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аторвастатин не слід застосовувати разом із системними препаратами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких лікування фузидовою кислотою вважається необхідним, терапію статинами потрібно припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Повідомляли про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які одночасно отримували фузидову кислоту та статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря при виникненні ознак м’язової слабкості, болю або чутливості.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати у кожному конкретному випадку та проводити під постійним медичним наглядом.Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів (див. розділ«Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Діти

Дані трьохрічних досліджень, що базуються на оцінці загального розвитку дитини, свідчать про відсутність клінічно значущого впливу аторвастатину на зріст, масу тіла та статеве дозрівання (за шкалою Таннера) (див. розділ «Побічні реакції»).

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень HbA1c та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами, потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9моль/л, індекс маси тіла >30кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.

Терапія ліпід-модифікуючими препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Не досліджували препарат за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції(див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час лікування аторвастатином пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ніж за місяць до настання запланованої вагітності.

Вагітність

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності, оскільки не встановлена безпека прийому і немає контрольованих досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Лікування аторвастатином може зменшити внутрішньоутробний рівень мевалонату, необхідний для біосинтезу холестерину. Атеросклероз - це хронічний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Тому аторвастатин не слід застосовувати вагітним та жінкам, які планують або підозрюють вагітність. Лікування аторвастатином слід припинити у період вагітності або поки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин та його метаболіти у грудне молоко людини, однак відомо, що невелика кількість аторвастатину або його метаболітів проникає у молоко щурів. Оскільки існує потенційний ризик виникнення серйозних побічних ефектів, жінки, які приймають аторвастатин, повинні припинити годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

При дослідженні на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців або самиць.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Аторвастатин має незначний вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

До початку лікування препаратом слід визначити рівень гіперхолестеринемії та контролювати дотримання відповідної дієти, фізичні навантаження, зменшення маси тіла у пацієнтів з ожирінням та лікування інших основних медичних проблем пацієнтів. При прийомі препарату пацієнт повинен дотримуватися стандартної дієти, яка знижує рівень холестерину.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг або 20мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, що потребують значного зниження рівня ХС ЛПНЩ (більш ніж на 45%), терапія може бути розпочата із дозування 40мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від 10 до 80мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальну дози препарату підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10мг/добу; максимальна рекомендована доза - 20мг/добу (дозипрепарату, що перевищують 20мг, у цій групі пацієнтів не досліджували). Дози препарату слід підбирати індивідуально. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза аторвастатину для пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80мг на добу. Аторвастатин КРКА слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Препарат можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів з порушеннями функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації в плазмі, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже,коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування аторвастатином пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатитуC (телапревір). Слід з обережністю призначати аторвастатин пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найменшій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або для пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату слід обмежити дозою 20мг, а також проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату. Для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуС боцепревір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40мг. При супутньому призначенні аторвастатину з іншими інгібіторами протеаз рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність застосування аторвастатину встановлені для дітей віком від 10 до 17років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїнуB, коли після адекватної спроби дієтотерапії відзначаються:

- а) холестерин ЛПНЩ залишається ≥ 4,91ммоль/л (³ 190мг/дл) або

- б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,14 ммоль/л (³ 160мг/дл) та:

o у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або

o присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для застосування аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

· Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6місяців з участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17років. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином у дозі 10мг або 20мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу аторвастатину на ріст або статеве дозрівання хлопців, або на тривалість менструального циклу у дівчат.

· Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження з участю 163 дітей віком від 10 до 15років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130мг/дл (3,36ммоль/л). Безпека та ефективність застосування аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консультація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії аторвастатином, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та летальності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином не встановлена для дітей віком до 10років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність аторвастатину у дозах до 80мг/добу протягом 1року була оцінена у неконтрольованому дослідженні упацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності проводити підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату збілками плазми не слід очікувати значного подсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться у різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з даними клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували аторвастатин,, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, що призводили до припинення застосування аторвастатину та траплялися з частотою, вищою ніж у групі плацебо(> 2%): міалгія (0,7%), діарея (0,5%), нудота (0,4%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4%) та печінкових ферментів (0,4%).

Найчастішими побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо) незалежно від причини, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином (п = 8755), були: назофарингіт (8,3%), артралгія (6,9%), діарея (6,8%), біль у кінцівках (6,0%) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7%).

До інших небажаних реакцій, про які повідомляли під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія.

З боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).

З боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія.

З боку нервової системи: частота невідома: кошмарні сновидіння.

З боку дихальної системи:носова кровотеча.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив’янка.

З боку органів зору : частота невідома: нечіткість зору, порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах.

З боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), рідко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10000), частота невідома (≤ 1/100000).

З боку імунної системи:часто: алергічні реакції; дуже рідко: назофарингіт, анафілаксія.

З боку нервової системи:часто: головний біль; нечасто: парестезія, запаморочення, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко: периферична нейропатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто: біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко: тромбоцитопенія.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто: дзвін у вухах.

З боку метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглекемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Гепатобіліарні порушення: дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:нечасто: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи ексудативну еритему, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової системи: часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів; нечасто: біль у спині, біль у шиї, слабкість м’язів; рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, розрив м’язів, тендонопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля) та червоно-коричневе забарвлення сечі; дуже рідко: вовчаковий синдром; частота невідома: імуноопосередкована некротизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Лабораторні показники:часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові: нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було зворотнім у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень.

У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Діти (10-17 років)

Діти віком від 10 до 17 років, які отримували аторвастатин, мали профіль безпеки та переносимості, подібний до профілю плацебо. Найбільш поширеними побічними реакціями, виявленими в обох групах, незалежно від оцінки причинності, були інфекції. Дані трьохрічних досліджень за Таннером, що базуються на оцінці загального розвитку дитини, свідчать про відсутність клінічно значущого впливу аторвастатину на зріст, масу тіла та статеве дозрівання. Профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дітей був подібний до профілю безпеки у дорослих пацієнтів.

База даних профілю безпеки включає для 520 дітей, які отримували аторвастатин, серед яких 7 пацієнтів віком < 6 років, 121 пацієнт - віком від 6 до 9 років, а 392 пацієнти - віком від 10 до 17 років. Виходячи з наявних даних, частота, тип та ступень побічних реакцій у дітей аналогічні дорослим.

Досвід післяреєстраційного застосування аторвастатина

Оскільки про ці реакції надходили повідомлення на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (такі як втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості) пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не належали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку прояву (від 1дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування:збільшення маси тіла.

З боку нервової системи:головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту:біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірна тканина:кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення:біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів:підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Якщо виникають серйозні побічні реакції, лікування препаратом слід припинити.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності .

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.