СИТЕНА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СИТЕНА

( SYTENA )

Склад:

діюча речовина:ситагліптин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ситагліптину фосфату моногідрату 64,24 мг або 128,48 мг, що еквівалентно 50 мг або 100 мг ситагліптину;

допоміжні речовини:кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

50 мг: Оpadry II 85F17498 light beige (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172));

100 мг: Оpadry II 85F17438 beige (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: таблетки круглої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою світло- бежевого кольору;

таблетки по 100 мг: таблетки круглої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою від бежевого до темно-бежевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відповідь на вживання їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку призводить до зменшення глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на викид інсуліну й зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c) і зменшення плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної проби.

Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, який збільшує секрецію інсуліну, навіть коли рівень глюкози низький, і може призводити до гіпоглікемії у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4 та не інгібує тісно зв’язані ферменти ДПП-8 або ДПП-9 при терапевтичних концентраціях.

У процесі дводенного дослідження за участю здорових добровольців застосовуваний окремо ситагліптин збільшував концентрації активного ГПП-1, тоді як застосовуваний окремо метформін збільшував активні та загальні концентрації ГПП-1 до подібних ступенів. Супутнє застосування ситагліптину й метформіну мало адитивний ефект на концентрації активного ГПП-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати HbА1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого лікування*

*Вся популяція пацієнтів, які отримували лікування (аналіз пацієнтів, які почали отримувати лікування).

†Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглікемічної терапії та величину вихідного рівня.

‡p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване лікування.

§HbА1c (%) на 18-й тиждень.

||HbA1c (%) на 24-й тиждень.

#HbА1c (%) на 26-й тиждень.

¶Середня величина найменших квадратів, скоригована на застосування метформіну на Візиті 1 (так/ні), застосування інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. Взаємодії лікування (застосування метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,10).

TECOS - рандомізоване дослідження за участю 14671 пацієнта з HbA1c від ≥ 6,5 до 8,0 % та зі встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) була ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м2) або плацебо (7339) на додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти факторів ризику для HbA1c і для серцево-судинної системи. Пацієнтів з ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 у дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (ШКФ < 60мл/хв/1,73 м2).

Протягом дослідження за оцінками середня (SD) різниця HbA1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29 % (0,01), 95 % ДI (- 0,32; - 0,27); p < 0,001.

Первинна кінцева точка для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно зі стандартним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2 типу (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок

*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100 Х (загальна кількість хворих з ≥ 1 явищем протягом прийнятного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років подальшого спостереження).

†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей у показниках ризиків.

‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням даних про серцеву недостатність в анамнезі.

Фармакокінетика

Фармакокінетика ситагліптину всебічно охарактеризована у здорових добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. У здорових добровольців після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної концентрації (Cmax) в інтервалі від 1 до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових добровольців 8,52 мкМ·год при прийомі 100 мг внутрішньо, Cmax - 950 нM, середній період напіввиведення - 12,4 години.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом ситагліптину й жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то ситагліптин можна призначати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Середній об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв’язується із плазмовими білками, відносно низька й становить 38 %.

Метаболізм

Приблизно 79 % ситагліптину екскретується у незміненому вигляді із сечею. Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм.

Після застосування пероральної дози [14C] ситагліптину приблизно 16 % радіоактивності екскретувалося з метаболітами ситагліптину. На слідових рівнях було виявлено шість метаболітів, які, як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідженняin vitro показали, що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково − CYP2C8.

Даніin vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.

Виведення

Після введення внутрішньо 14С-міченого ситагліптину здоровим добровольцям приблизно 100 % введеного препарату виводилося протягом одного тижня після прийому препарату: 13 % − через кишечник, 87 % − нирками. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс − приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками завдяки механізму активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Пацієнти із нирковою недостатністю

Відкрите дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 мг) у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з такою у здорових добровольців контрольної групи. Дослідження включало пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю, а також пацієнтів із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ТСХНН), які перебувають на гемодіалізі. Крім того, вплив ниркової недостатності на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і легкою, середньою або тяжкою нирковою недостатністю (включаючи ТСХНН) оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу.

Порівняно зі здоровими добровольцями групи контролю, показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 1,2 раза і 1,6 раза у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (ШКФ ≥60 до <90 мл/хв) і у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥45 до <60 мл/хв) відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим, не потрібно коригувати дозу цим пацієнтам.

Показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно у 2 рази у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥30 до <45 мл/хв) і приблизно в 4 рази у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <30 мл/хв), включаючи пацієнтів із ТСХНН на гемодіалізі. Ситагліптин помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3˗4-годинної процедури гемодіалізу, яку починали через 4 години після застосування дози). Для досягнення концентрації ситагліптину у плазмі, подібної до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати нижчі дози пацієнтам із ШКФ <45 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Корекція дози ситагліптину не потрібна пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (≤9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (>9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Однак внаслідок того, що препарат первинно виводиться нирками, тяжка печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику ситагліптину.

Пацієнти літнього віку

Вік пацієнтів не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Порівняно з молодими пацієнтами, в літніх пацієнтів (65˗80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19 % вища. Корекція дози препарату залежно від віку пацієнта не потрібна.

Діти

Дослідження застосування ситагліптину дітям не проводилися.

Інші пацієнти

Не потрібне коригування доз залежно від статі, раси або індексу маси тіла, оскільки ці характеристики не мали ніякого клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.

Клінічні характеристики

Показання.

Дорослим пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу препарат Ситена показаний для поліпшення контролю глікемії:

як монотерапія:

- коли стан хворого не контролюється належним чином за допомогою лише дієти та фізичних навантажень і коли не можна застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;

як подвійна пероральна терапія у комбінації з:

- метформіном, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним лише метформіном не забезпечують належного контролю глікемії;

- сульфонілсечовиною, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з максимальною переносимою дозою однієї тільки сульфонілсечовини не забезпечують належного контролю глікемії і коли не можна застосовувати метформін через протипоказання або непереносимість;

- агоністом гамма-рецептора активатора проліферації пероксисом (PPARγ) (тобто тіазолідиндіоном), коли застосування агоніста PPARγ доцільне і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним тільки агоністом PPARγ не забезпечують належного контролю глікемії;

як потрійна пероральна терапія у комбінації з:

- сульфонілсечовиною та метформіном, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими препаратами не забезпечують належного контролю глікемії;

- агоністом PPARγ та метформіном, коли застосування агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими засобами не забезпечують належного контролю глікемії.

Препарат Ситена також показаний як доповнення до інсуліну (з метформіном або без метформіну), коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні зі стабільною дозою інсуліну не забезпечують належного контролю глікемії.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

· Цукровий діабет 1 типу.

· Діабетичний кетоацидоз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метформін

Одночасне застосування протягом тривалого періоду часу 1000 мг метформіну та 50 мг ситагліптину 2 рази на добу суттєво не змінювало фармакокінетику ситагліптину в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Циклоспорин

Було проведено дослідження впливу циклоспорину, потужного інгібітора p-глікопротеїну, на фармакокінетику ситагліптину. Супутнє застосування одноразової пероральної дози 100 мг ситагліптину та одноразової пероральної дози 600 мг циклоспорину збільшувало AUC та Cmax ситагліптину приблизно на 29 % та 68 % відповідно. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії препарату з циклоспорином та іншими р-глікопротеїновими інгібіторами.

CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин)

Іn vіtro вивчення показало, що головним ензимом, що відповідає за обмежений метаболізм ситагліптину, є CYP3A4 та частково - CYP2С8. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метаболізм, включаючи метаболізм CYP3A4, відіграє незначну роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більшу роль в елімінації ситагліптину у хворих з тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН). У зв’язку з цим CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінити фармакокінетику ситагліптину в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або з ТСНН.

Дослідження транспортуванняin vitro показали, що ситагліптин є субстратом для транспортера органічного аніона 3 (OAT3) та p-глікопротеїну. OAT3-опосередковане транспортування ситагліптину інгібувалосяin vitro пробенецидом, хоча ризик клінічно значущих взаємодій вважається низьким. Супутнє застосування інгібіторів OAT3 не оцінювалосяin vivo

Вплив ситагліптину на інші лікарські засоби

Даніin vitro припускають можливість того, що ситагліптин не інгібує і не індукує ізоферменти CYP450. У процесі клінічних досліджень ситагліптин суттєво не змінював фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, симвастатину, росиглітазону, варфарину або пероральних протизаплідних засобів, надаючиin vivo підтвердження низької здатності до взаємодій із субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 і транспортером органічних катіонів (OCT). Ситагліптин може бути слабким інгібітором p-глікопротеїнуin vivo

Дигоксин

Ситагліптин має невеликий вплив на концентрацію дигоксину в плазмі. Після супутнього застосування 0,25 мг дигоксину зі 100 мг ситагліптину на добу протягом 10 днів AUC для дигоксину збільшувалася в середньому на 11 %, а Cmax у плазмі − в середньому на 18 %. Корекція дозування дигоксину не рекомендується.

Однак слід ретельно спостерігати за пацієнтами з ризиком розвитку інтоксикації дигоксином у разі, якщо ситагліптин і дигоксин приймають одночасно.

Особливості застосування.

Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Повідомляли про гострий панкреатит, такий як некротичний або геморагічний панкреатит, та/або летальний випадок (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту − постійний, тяжкий біль у животі. Після припинення застосування ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї) симптоми панкреатиту зникали. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосування препарату Ситена. Якщо гострий панкреатит підтверджений, не слід відновлювати прийом препарату. Пацієнтам із панкреатитом в анамнезі слід проявляти обережність.

Гіпоглікемія

Під час клінічних досліджень застосування препарату Ситена як монотерапії або у складі комбінованої терапії з метформіном або агоністом PPARγ (тіазолідиндіон) частота розвитку гіпоглікемії була подібною до такої при застосуванні плацебо. Як і у разі застосування інших антигіперглікемічних препаратів, при прийомі ситагліптину епізоди гіпоглікемії спостерігались у разі його застосування у складі комбінованої терапії з інсуліном чи з препаратом сульфонілсечовини. Тому для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати нижчу дозу сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність

Ситагліптин екскретується нирками. Для досягнення концентрації препарату Ситена у плазмі, подібної до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок, рекомендується застосовувати нижчі дози препарату пацієнтам зі ШКФ <45 мл/хв, а також пацієнтам зі ТСХНН, які потребують гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділи «Фармакологічні властивості»,«Спосіб застосування та дози»).

Розглядаючи питання застосування ситагліптину в комбінації з іншим антидіабетичним препаратом, слід перевірити особливості його застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.

Реакції підвищеної чутливості

У постмаркетинговий період застосування ситагліптину повідомляли про серйозні алергічні реакції. Ці реакції включають анафілаксію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса˗Джонсона (див. розділ «Побічні реакції»). Ці реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування ситагліптином, а іноді - після застосування першої дози. У разі підозри на алергічну реакцію слід припинити застосування препарату Ситена, оцінити інші потенційні причини конкретного явища і визначити альтернативне лікування цукрового діабету.

Бульозний пемфігоїд

Протягом постмаркетингового спостереження у пацієнтів під час застосування інгібіторів ДПП-4, включаючи ситагліптин, були зареєстровані випадки бульозного пемфігоїду. Якщо виникає підозра на бульозний пемфігоїд, прийом препарату Ситена слід відмінити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрольовані клінічні дослідження ситагліптину за участю вагітних не проводили, тому препарат не рекомендований для застосування під час вагітності.

Відсутні дані про екскрецію ситагліптину в грудне молоко, тому препарат не призначають у період годування груддю.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність у разі застосування препарату у великих дозах.

Дані досліджень на тваринах не свідчать про можливий вплив лікування ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Потенційний ризик для людей невідомий.

Дані досліджень за участю людей відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи (запаморочення, сонливість).

Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні препарату Ситена у складі комбінованого лікування.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовано приймати препарат Ситена у дозі 100 мг 1 раз на добу як монотерапію або в комбінації з метформіном та/або агоністом PPARγ (наприклад, тіазолідиндіоном).

При призначенні Ситени у комбінації з препаратом сульфонілсечовини або інсуліном вважається, що більш низька доза препарату сульфонілсечовини або інсуліну знижує ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо пацієнт пропустив прийом препарату, дозу слід прийняти якнайшвидше після того, як пацієнт згадав про це. Неприпустимо приймати подвійну дозу препарату Ситена в один і той же день.

Препарат Ситена можна приймати незалежно від вживання їжі.

Пацієнти із порушенням и функції нирок

Оскільки доза залежить від функції нирок, рекомендується проводити оцінку функції нирок до початку прийому препарату і періодично під час лікування.

Пацієнти з легкою нирковою недостатністю (ШКФ від ≥60 до <90 мл/хв) не потребують коригування дози препарату Ситена.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥45 до<60 мл/хв) не потребують коригування дози препарату Ситена.

Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥30 до <45 мл/хв) дозапрепарату Ситена становить 50 мг 1 раз на добу.

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФвід ≥15до <30 мл/хв) або з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ<15 мл/хв), в тому числітих, хто потребує гемодіалізу або перитонеального діалізу, доза препарату Ситенастановить 25 мг 1раз на добу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Не потрібна корекція дозування препарату Ситена для пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. Не досліджувалося застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тому необхідно виявляти обережність.

Пацієнти літнього віку

Не потрібна корекція дозування препарату для пацієнтів літнього віку.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату пацієнтам віком до 18 років вивчені недостатньо, тому препарат не слід призначати цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування.

Під час клінічних досліджень за участю здорових добровольців разова доза 800 мг ситагліптину загалом добре переносилася. Мінімальні зміни інтервалу QTc, що не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень застосування ситагліптину в дозі 800мг на добу. Застосування дози понад 800 мг на добу не вивчалося.

У разі передозування необхідні стандартні підтримуючі заходи: видалення неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, моніторинг показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також підтримуюча терапія, якщо потрібно.

Ситагліптин слабко діалізується. У процесі клінічних досліджень тільки 13,5 % дози видалялося з організму протягом 3˗4-годинного сеансу діалізу. Пролонгований діаліз можна призначати у разі клінічної необхідності. Даних про ефективність виведення ситагліптину шляхом перитонеального діалізу немає.

Побічні реакції.

Повідомляли про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомляли про гіпоглікемію при застосуванні препарату в комбінації із сульфонілсечовиною (4,7˗13,8 %) та інсуліном (9,6 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції подано за класами систем органів та абсолютною частотою (див. таблицю 3). Частота виникнення визначена як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Таблиця 3.

Частота виникнення побічних реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження.

*Побічні реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження.

†Див. розділ «Особливості застосування».

‡Див. нижче «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS».

Опис окремих побічних реакцій

Нижчевказані побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, спостерігалися принаймні у 5 % випадків застосування препарату пацієнтами, а також частіше: інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомляли про остеоартрит і біль у кінцівках (на 0,5 % більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою).

Деякі побічні реакції частіше спостерігали при комбінованому застосуванні ситагліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж при монотерапії ситагліптином:

- гіпоглікемія (дуже часто) ˗ у комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном;

- грип (часто) ˗ з інсуліном (з метформіном або без);

- нудота або блювання (часто) ˗ з метформіном;

- метеоризм (часто) ˗ з метформіном або піоглітазоном;

- запор (часто) ˗ у комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном;

- периферичний набряк (часто) ˗ з піоглітазоном або у комбінації піоглітазону з метформіном;

- сонливість та діарея (нечасто) ˗ з метформіном;

- сухість у роті (нечасто) ˗ з інсуліном (з метформіном або без).

Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS.

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину TECOS охоплювало 7332 пацієнти, які отримували ситагліптин, у дозі 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м2), і 7339 пацієнтів, які отримували плацебо, у популяції всіх пацієнтів, які почали отримувати лікування. Обидва препарати були додані до основної терапії, відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA1c факторів ризику для серцево-судинної системи. Всього у дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років (970 отримували ситагліптин і 1034- плацебо). Загальна частота серйозних побічних реакцій у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була схожою на таку у пацієнтів, які отримували плацебо.

У популяції всіх пацієнтів, які почали отримувати лікування, серед пацієнтів, які отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 2,5 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0 % у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,7 % у групі плацебо.

Термін придатності.2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

СИТЕНА

( SYTENA )

Состав:

действующее вещество: ситаглиптин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрата 64,24 мг или 128,48 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг ситаглиптина;

вспомогательные вещества:кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

50 мг: Оpadry II 85F17498 light beige (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172));

100 мг: Оpadry II 85F17438 beige (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-бежевого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от бежевого до темно-бежевого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа.Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулиновИнгибиторы дипептидилпептидазы 4. Код АТС  А10В Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ситаглиптин - активный при пероральном приеме, высокоселективный ингибитор фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенный для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, которые активируются пероксисомными пролифераторами (PPARγ) ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике на протяжении суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует угнетению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови указанные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.

Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма сульфонилмочевины, который увеличивает секрецию инсулина, даже когда уровень глюкозы низкий, и может приводить к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует тесно связанные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев применяемый отдельно ситаглиптин увеличивал концентрации активного ГПП-1, тогда как применяемый отдельно метформин увеличивал активные и общие концентрации ГПП-1 до подобных степеней. Сопутствующее применение ситаглиптина и метформина имело аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, увеличивал активные концентрации ГИП.

Клиническая эффективность и безопасность

Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся как монотерапия или в составе комбинированного лечения (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты HbА1c плацебо-контролированных исследований монотерапии и комбинированного лечения*

*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, которые начали получать лечение).

†Средние величины наименьших квадратов, скорегированные на предыдущий статус антигипергликемической терапии и величину исходного уровня.

‡p < 0,001 сравнительно с плацебо или с плацебо + комбинированное лечение.

§HbА1c (%) на 18-й неделе.

||HbA1c (%) на 24-й неделе.

#HbА1c (%) на 26-й неделе.

¶Средняя величина наименьших квадратов, скорегированная на применение метформина на Визите 1 (да/нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный в сравнении с предварительно несмешанным [промежуточного или длительного действия]) и величину исходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не были значительными (p > 0,10).

TECOS - рандомизированное исследование с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0 % и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо (7339) в дополнение к стандартной терапии, которая ориентирована на региональные стандарты факторов риска для HbA1c и для сердечно-сосудистой системы. Пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 в исследование не включали. В исследование было включено 2004 пациента ≥75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

В течение исследования по оценкам средняя (SD) разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составила 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (- 0,32; - 0,27); p <0,001.

Первичная конечная точка для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа (см. таблицу 2).

Таблица 2.

Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 Х (общее количество больных с ≥1 явлением в течение приемлемого периода применения препарата на общее число пациенто-лет дальнейшего наблюдения).

†На основании модели Cox, стратифицированной по региону. Для составляющих конечных точек р-значения отвечают критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска составляет менее 1,3. Для всех других конечных точек р-значения отвечают критерию отличий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скоррегирован с учетом данных о сердечной недостаточности в анамнезе.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Cmax) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, Cmax - 950 нМ, средний период полувыведения - 12,4 часа.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87 %. Поскольку совмещенный прием ситаглиптина и жирной пищи не влияет на фармакокинетику, то ситаглиптин можно назначать независимо от приема пищи

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после одноразовой дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, который связывается с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38 %.

Метаболизм

Примерно 79 % ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется лишь незначительная часть препарата, поступившего в организм.

После применения пероральной дозы [14C] ситаглиптина примерно 16 % радиоактивности экскретировалось с метаболитами ситаглиптина. На следовых уровнях было обнаружено шесть метаболитов, которые, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптина по ингибированию DPP-4 в плазме. Исследованияin vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP3A4 и частично - CYP2C8.

Данныеin vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимов CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.

Выведение

После введения внутрь 14С-меченого ситаглиптина здоровым добровольцам примерно 100 % введенного препарата выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13 % - через кишечник, 87 % - почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс - приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Исследование включало пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСХПН), находящихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью (включая ТСХПН) оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля, показатели AUC ситаглиптина в плазме были больше приблизительно в 1,2 раза и 1,6 раза у пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ ≥60 до <90 мл/мин) и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥45 до <60 мл/мин) соответственно. Поскольку увеличение этой величины не является клинически значимым, не нужно корректировать дозу этим пациентам.

Показатели AUC ситаглиптина в плазме были больше приблизительно в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до <45 мл/мин) и примерно в 4 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с ТСХПН на гемодиализе. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5 % в течение 3˗4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4 часа после применения дозы). Для достижения концентрации ситаглиптина в плазме, подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с СКФ <45 мл/мин(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы ситаглиптина не нужна пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (≤9 баллов по шкале Чайлда˗Пью). Нет клинических данных о применении ситаглиптина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлда˗Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пожилых пациентов (65˗80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Дети

Исследования применения ситаглиптина детям не проводились.

Другие пациенты

Не требуется корректировка доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела, поскольку эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптина

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарат Ситена показан для улучшения контроля гликемии:

в качестве монотерапии:

- когда состояние больного не контролируется должным образом с помощью только диеты и физических нагрузок и когда нельзя применять метформин из-за противопоказаний или непереносимости;

как двойная пероральная терапия в сочетании с:

- метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним только метформином не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

- сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимальной переносимой дозой одной только сульфонилмочевины не обеспечивают надлежащего контроля гликемии и когда нельзя применять метформин из-за противопоказания или непереносимости;

- агонистом гамма-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) (т.е. тиазолидиндионом), когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним только агонистом PPARγ не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

как тройная пероральная терапия в сочетании с:

- сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными препаратами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

- агонистом PPARγ и метформином, когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными препаратами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.

Препарат Ситена также показан как дополнение к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.

Противопоказания.

•Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

• Сахарный диабет 1 типа.

• Диабетический кетоацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метформин

Одновременное применение в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки существенно не меняло фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Циклоспорин

Было проведено исследование влияния циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Сопутствующее применение одноразовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и одноразовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивало AUC и Cmax ситаглиптина приблизительно на 29 % и 68 % соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами.

CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин)

In vitroизучение показало, что главным энзимом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 и частично - CYP2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у больных с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). В связи с этим CYP3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТСПН.

Исследования транспортировкиin vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованная транспортировка ситаглиптина ингибироваласьin vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Сопутствующее применение ингибиторов OAT3 не оценивалосьin vivo.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данныеin vitro предполагают возможность того, что ситаглиптин не ингибируется и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не менял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных противозачаточных средств, предоставляяin vivo подтверждение низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором p-гликопротеинаin vivo.

Дигоксин

Ситаглиптин имеет небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После сопутствующего применения 0,25 мг дигоксина из 100 мг ситаглиптина в течение 10 дней AUC для дигоксина увеличивалась в среднем на 11 %, а Cmax в плазме - в среднем на 18 %. Коррекция дозы дигоксина не рекомендуется.

Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.

Особенности применения

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщали об остром панкреатите, таком как некротический или геморрагический панкреатит и/или летальный случай (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита - постоянной, тяжелой боли в животе. После прекращения применения ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита исчезали. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Ситена. Если острый панкреатит подтвержден, не следует восстанавливать прием препарата. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует проявлять осторожность.

Гипогликемия

Во время клинических исследований применения препарата Ситена в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндион) частота развития гипогликемии была подобна таковой при применении плацебо. Как и в случае применения других антигипергликемических препаратов, при приеме ситаглиптина эпизоды гипогликемии наблюдались в случае ее применения в составе комбинированной терапии с инсулином или с препаратом сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

Ситаглиптин экскретируется почками. Для достижения концентрации препарата Ситена в плазме, подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы препарата пациентам с СКФ <45 мл/мин, а также пациентам с ТСХПН, требующим гемодиализа или перитонеального диализа (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

Рассматривая вопрос применения ситаглиптина в комбинации с другим антидиабетическим препаратом, следует проверить особенности его применения у пациентов с почечной недостаточностью.

Реакции повышенной чувствительности

В постмаркетинговый период применения ситаглиптина сообщали о серьезных аллергических реакциях. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса˗Джонсона (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а иногда - после применения первой дозы. В случае подозрения на аллергическую реакцию следует прекратить применение препарата Ситена, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.

Буллезный пемфигоид

В течение постмаркетингового наблюдения у пациентов во время применения ингибиторов ДПП-4, включая ситаглиптин, были зарегистрированы случаи буллезного пемфигоида. Если возникает подозрение на буллезный пемфигоид, прием препарата Ситена следует отменить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контролируемые клинические исследования ситаглиптина с участием беременных не проводили, поэтому препарат не рекомендован для применения во время беременности.

Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптина в грудное молоко, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении препарата в больших дозах.

Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Ситена в составе комбинированного лечения.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется принимать препарат Ситена в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ (например, тиазолидиндионом).

При назначении Ситены в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент пропустил прием препарата, дозу следует принять как можно быстрее после того, как пациент вспомнил про это. Недопустимо принимать двойную дозу препарата Ситена в один и тот же день.

Препарат Ситена можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема препарата и периодически во время лечения.

Пациенты с легкой почечной недостаточностью (СКФ от ≥60 до <90 мл/мин) не требуют коррекции дозы препарата Ситена.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥45 до <60 мл/мин) не требуют коррекции дозы препарата Ситена.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥30 до <45 мл/мин) доза препарата Ситена составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от ≥15 до <30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин), в том числе тех, кто нуждается в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза препарата Ситена составляет 25 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы препарата Ситена для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Не исследовалось применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому необходимо проявлять осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста.

Д ети.

Эффективность и безопасность применения препарата пациентам до 18 лет изучены недостаточно, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая доза 800 мг ситаглиптина в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, которые не считаются клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки. Применение дозы более 800 мг в сутки не изучалось.

В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие меры: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если нужно.

Ситаглиптин слабо диализируется. В ходе клинических исследований только 13,5 % дозы удалялось из организма в течение 3˗4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситаглиптина путем перитонеального диализа нет.

Побочные реакции.

Сообщали о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщали о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (4,7˗13,8 %) и инсулином (9,6 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции представлены по классам систем органов и абсолютной частоте (см. таблицу 3). Частота возникновения определена как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 3.

Частота возникновения побочных реакций определена на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

*Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

†См. раздел «Особенности применения».

‡См. ниже «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS».

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, наблюдались по крайней мере в 5 % случаев применения препарата пациентами, а также чаще: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, редко сообщали об остеоартрите и боли в конечностях (на 0,5 % больше у лиц, принимавших ситаглиптин по сравнению с контрольной группой).

Некоторые побочные реакции чаще наблюдали при комбинированном применении ситаглиптина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при монотерапии ситаглиптином:

- гипогликемия (очень часто) - в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;

- грипп (часто) - с инсулином (с метформином или без);

- тошнота или рвота (часто) - с метформином;

- метеоризм (часто) - с метформином или пиоглитазоном;

- запор (часто) - в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;

- периферический отек (часто) - с пиоглитазоном или в комбинации пиоглитазона с метформином;

- сонливость и диарея (нечасто) - с метформином;

- сухость во рту (нечасто) - с инсулином (с метформином или без).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг в cутки (или 50 мг в сутки, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) была ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, в популяции всех пациентов, которые начали получать лечение. Оба препарата были добавлены к основной терапии, в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Всего в исследование было включено 2004 пациента ≥ 75 лет (970 получали ситаглиптин и 1034 - плацебо). Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших ситаглиптин, была похожа на таковую у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, которые начали получать лечение, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, при первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, при первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7 % в группе плацебо.

Срок годности.2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.