МЕРОПЕНЕМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Меропенем

(Meropenem)

Склад:

діюча речовина:меропенем;

1 флакон містить меропенему (у вигляді меропенему тригідрату) 500 мг;

1 флакон містить меропенему (у вигляді меропенему тригідрату) 1000 мг;

допоміжна речовина:натрію карбонат.

Лікарська формаПорошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок від білого до злегка жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і у інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрація меропенему перевищувала мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентрації у плазмі крові, що перевищувала МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % в інтервалі дозування.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті:

- зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів);

- зниження спорідненості з цільовими PBP;

- підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса;

- продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів, відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).

Таблиця 1

Граничні значення МІС, що були визначені у процесі клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST).

1Граничні значення меропенему дляStreptococcus pneumoniaeтаHaemophilus influenzaeпри менінгіті становлять 0,25 мг/л.

2Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, дуже рідкісні або про них дотепер не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, у разі підтвердження результату ізолят направляють до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти повинні реєструватися як стійкі.

3Чутливість стафілококів до меропенему прогнозують враховуючи дані чутливості до метициліну.

4Граничні значення меропенему дляNeisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

5Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному за даними ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.

„–” Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування препаратом.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, сумнівна, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначені на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

6 Види, які виявили природну проміжну чутливість.

7 Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

8 Показник резистентності > 50 % в одній або кількох країнах ЄС.

Фармакокінетика

У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові (t½) становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу ‒ приблизно 0,25 л/кг (11‒27 л); середній кліренс дорівнює 287мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин, середні значення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) відповідно становили приблизно 23, 49 і 115мкг/мл, відповідні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) становили 39,3, 62,3 і 153мкг×год/мл. Після проведення інфузії тривалістю 5 хвилин значення Cmax становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні доз 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8годин у пацієнтів із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, показники Cmax і t ½  відповідали таким у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більший.

Розподіл

Зв’язування меропенему з білками плазми крові в середньому становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це набагато менше виражено після
30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовахin vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) у людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення

Меропенем виводиться нирками переважно у незміненому вигляді; близько 70 % (50‒75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді впродовж 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2 % дози. Нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок зумовлює підвищення показників AUC у плазмі крові і подовження періоду напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33‒74 мл/хв),
у 5разів – у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4‒23 мл/хв) і в 10 разів –
у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК<2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК>80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу із КК, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищим, ніж у пацієнтів з анурією.

Порушення функції печінки.

Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показують відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Дослідження фармакокінетики, проведені із участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку пацієнта.

Діти

Дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату в дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення Cmax, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату в дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. У процесі проведення порівняння була виявлена фармакокінетична залежність між дозою препарату і періодом напіввиведення, подібна до такої, що спостерігалася у дорослих, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців t½ 1,6 години). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6‒12 років), 6,2 мл/хв/кг (2‒5 років), 5,3 мл/хв/кг (6‒23 місяці) і 4,3мл/хв/кг (2‒5 місяців). Приблизно 60% дози виводиться із сечею впродовж 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрація меропенему в спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становить приблизно 20 % одночасно виявленого рівня препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених із більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за методом Монте-Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIC 60% щодоP. aeruginosa у 95% новонароджених, які народилися передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку

Дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65‒80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним із віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Клінічні характеристики

Показання.

Меропенем показаний для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

· тяжка пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна пневмонія;

• бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
• ускладнені  інтраабдомінальні інфекції;
• інфекції під час пологів та післяпологові інфекції;
• ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
• гострий бактеріальний менінгіт.

Меропенем можна застосовувати для лікування пацієнтів із нейтропенією і пропасницею при підозрі на бактеріальну інфекцію.

Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або допоміжної речовини препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.

Тяжка підвищена чутливість (наприклад, анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (наприклад, пеніцилінів або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і таким чином пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та підвищення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчали. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівня вальпроєвої кислоти у крові, що приблизно за 2 дні становило 60‒100 %. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно застосовували антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта, тому роль антибактеріальних препаратів у підвищенні рівнів МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівня МНВ під час і незабаром після одночасного застосування антибіотиків із пероральним антикоагулянтом.

Особливості застосування.

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Були зареєстровані (як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків) серйозні, а іноді летальні реакції підвищеної чутливості.

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровано випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо бути уважними до пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та призначення специфічного лікування, спрямованого протиClostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.

Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомляли про судоми.

У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.

Під час лікування меропенемом у пацієнтів з уже існуючими захворюваннями печінки слід ретельно контролювати функції печінки. Коригування дози препарату не потрібне.

Лікування меропенемом може спричинити позитивний результат прямого або непрямого тесту Кумбса.

Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію не рекомендується.

Меропенем містить близько 2,0 мЕкв або 4,0 мЕкв натрію на 500 мг або 1 г дози препарату відповідно, що необхідно враховувати, призначаючи препарат пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

Дослідження на тваринах не виявили прямої або опосередкованої репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему під час вагітності.

Невідомо, чи проникає меропенем у грудне молоко людини. Меропенем виявляється у дуже низьких концентраціях у грудному молоці тварин. Враховуючи користь терапії для жінок, необхідно прийняти рішення стосовно того, чи припинити грудне вигодовування, чи припинити лікування меропенемом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку головного болю, парестезій або судом, про які повідомлялось при застосуванні меропенему.

Спосіб застосування та дози.

Наведені нижче таблиці 2‒4 містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.

Доза меропенему і тривалість лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.

Меропенем у дозі до 2 г 3 рази на добу у дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг та у дозі до 40 мг/кг 3 рази на добу у дітей найкраще підходить для лікування деяких видів інфекцій, таких як госпітальні інфекції, викликаніPseudomonas aeruginosa абоAcinetobacter spp

Таблиця2

Рекомендовані дози дорослим та дітям з масою тіла більше 50кг

Меропенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин.

Крім того, дози препарату до 1 г можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки введення дорослим препарату в дозі 2 г у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції обмежені.

Порушення функції нирок.

Таблиця 3

Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей із масою тіла більше 50 кг, кліренс креатиніну менше 51 мл/хв

Дані щодо застосування вказаних у Таблиці 3 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози препарату не потрібне.

Дозування для пацієнтів літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значенням кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

Діти.

Таблиця 4

Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 місяців до 11 років з масою тіла до 50кг

Досвіду застосування препарату дітям із порушеннями функцій нирок немає.

Меропенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж приблизно 5 хвилин. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату у дозі 40 мг/кг у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, обмежені.

Дітям з масою тіла більше 50 кг слід застосовувати дозу, як для дорослих пацієнтів.

Проведення внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Розчин для болюсної ін’єкції слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Меропенем у воді для ін’єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для болюсної ін’єкції зберігалася впродовж 3 годин при кімнатній температурі (15‒25оС).

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно.

Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Проведення внутрішньовенної інфузії.

Розчин для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Меропенем у 0,9 % розчині натрію хлориду для інфузій або у 5 % розчині глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1‒20 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для інфузії з використанням 0,9 % розчину натрію хлориду зберігалася впродовж 6 годин при кімнатній температурі (15‒25оС) або впродовж 24 годин при температурі 2‒8оС. Приготований розчин, якщо він був охолоджений, слід використати впродовж 2 годин після зберігання у холодильнику.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Приготований з 5% розчином глюкози (декстрози) розчин меропенему слід використати негайно, тобто впродовж 1 години після приготування.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 3 місяців.

Передозування.

Відносне передозування можливе у пацієнтів із порушеннями функції нирок у разі, якщо доза препарату не коригується. Обмежений досвід постмаркетингового застосування препарату вказує на те, що небажані реакції, які виникають після передозування, узгоджуються із профілем зазначених побічних реакцій і зазвичай проявляються у легкій формі та минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

В осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення препарату нирками.

Меропенем і його метаболіти виводяться з організму під час гемодіалізу.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея

(2,3 %), висипання (1,4 %), нудота/блювання (1,4 %) та запалення у місці введення ін’єкції (1,1%). Найчастішими небажаними явищами з боку лабораторних показників були тромбоцитоз (1,6 %) та підвищення рівня печінкових ферментів (1,5‒4,3 %).

У таблиці 5 всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

У межах кожної групи побічні реакції за частотою зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Рекомендується застосовувати свіжоприготовлені розчини препарату Меропенем для внутрішньовенних ін’єкцій та інфузій.

Один флакон призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні розчину і під час його застосування слід використовувати стандартні асептичні методи роботи.

Розчин слід струсити перед використанням.

Невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Несумісність. Меропенем не слід змішувати або додавати до інших лікарських засобів.

Меропенем, який буде використовуватися для болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, слід відновлювати у стерильній воді для ін’єкцій.

Меропенем у флаконах для внутрішньовенних інфузій можна безпосередньо відновити у 0,9% розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози для проведення інфузій.

Упаковка.

По 500 мг або 1000 мг порошку у флаконах. По 1 або 10, або 50 флаконів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та дреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Меропенем

(Meropenem)

Состав :

действующее вещество: меропенем;

1 флакон содержит меропенема (в виде меропенема тригидрата) 500 мг;

1 флакон содержит меропенема (в виде меропенема тригидрата) 1000 мг;

вспомогательное вещество: натрия карбонат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код АТС  J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и у других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме крови, превышающей МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40 % в интервале дозирования.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

- снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продуцирования поринов);

- снижения родства с целевыми PBP;

- повышения экспрессии компонентов эфлюксного насоса;

- продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эфлюксного(-ых) насоса(-ов).

Таблица 1

Предельные значения МИС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)

1Предельные  значения меропенема дляStreptococcus pneumoniae иHaemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

 2Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них до настоящего времени не сообщали. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, в случае подтверждения результата, изолят направляют в референсную лабораторию. К тому времени, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИС, выше текущих предельных значений резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

3Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируют, учитывая данные чувствительности к метициллину.

4Предельные значения меропенема дляNeisseria meningitidis касаются только менингита.

5Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения препаратом.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже приведены патогенные микроорганизмы, определенные на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды.

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis6

Виды, приобретенная резистентность которых может быть проблемой.

Грамположительные аэробы:

По своей природе резистентные микроорганизмы.

Грамотрицательные аэробы:

6Виды, которые обнаружили естественную промежуточную чувствительность.

7Все метицилинорезистеные стафилококки резистентны к меропенему.

8Показатель резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови (t½) составляет приблизительно 1 час; средний объем распределения – около 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс равен 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) соответственно составляли примерно 23, 49 и 115мкг/мл, соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии продолжительностью 5 минут значение Cmax составляет 52 и 112 мкг/мл при введении доз 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, показатели Cmax и t½ соответствовали таким у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) был больше.

Распределение

Связывание меропенема с белками плазмы крови в среднем составляло примерно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальная, но это гораздо менее выраженно после
30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условияхin vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) у человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.

Выведение

Меропенем выводится почками преимущественно в неизмененном виде; около 70 % (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом составляет лишь около 2 % дозы. Почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Нарушения функции почек.

Нарушения функции почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и удлинению периода полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК<2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК>80мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушениями функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с КК, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Нарушение функции печени

Исследования при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывают отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основании данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста пациента.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения Cmax, что приближаются к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения была выявлена фармакокинетическая зависимость между дозами препарата и периодом полувыведения, подобна такой, которая наблюдалась у взрослых, кроме самых младших пациентов (< 6 месяцев t½ 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3мл/мин/кг (6–23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Примерно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12 % - в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20 % одновременно выявленного уровня препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60% относительноP. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Меропенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей от 3 месяцев:

• тяжелая пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная пневмония;

• бронхолегочные инфекции при муковисцидозе;

• осложненные инфекции мочевыводящих путей;

• осложненные интраабдоминальные инфекции;

• инфекции во время родов и послеродовые инфекции;

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

• острый бактериальный менингит.

Меропенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллинов или цефалоспоринов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого вывода и таким образом подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное воздействие меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, что примерно за 2 дня составляло 60-100 %. Через быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается таким, которое не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта применяемых внутрь антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно применяли антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому роль антибактериальных препаратов в повышении уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения.

При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Были зарегистрированы (как и при применении других бета-лактамных антибиотиков) серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэтому важно быть внимательными к пациентам, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и назначения специфического лечения, направленного противClostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщали о судорогах.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушения функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать функции печени.

Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функции печени. Корректировка дозы препарата не требуется.

Лечение меропенемом может вызвать положительный результат прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.

Меропенем содержит около 2,0 мЭкв или 4,0 мЭкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем проявляется в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития головной боли, парестезий или судорог, о которых сообщалось при применении меропенема.

Способ применения и дозы.

Приведенные ниже таблицы 2-4 содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей лучше всего подходит для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванныеPseudomonas aeruginosaили Acinetobacter spp.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности введения взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушения функции почек.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, клиренс креатинина менее 51 мл/мин

Данные по применению указанных в Таблице 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной дозы препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушения функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.

Дозирование для пациентов пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Дети.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет с массой тела до 50 кг

Опыта применения препарата у детей с нарушениями функции почек нет.

Меропенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Детям с массой тела более 50 кг следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции.

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 часов при комнатной температуре (15–25 °С).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии.

Раствор для инфузий следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6 часов при комнатной температуре (15–25 °С) или в течение 24 часов при температуре 2–8 °С. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор меропенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Дети.

Препарат применяют детям от 3 месяцев.

Передозировка.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушениями функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что нежелательные реакции, которые возникают после передозировки, согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, проявляются в легкой форме и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Меропенем и его метаболиты выводятся из организма во время гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея (2,3 %), сыпь (1,4 %), тошнота/рвота (1,4 %) и воспаление в месте введения инъекции (1,1 %). Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны лабораторных показателей были тромбоцитоз (1,6%) и повышение уровня печеночных ферментов
(1,5–4,3 %).

В таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

В рамках каждой группы побочные реакции по частоте указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Срок годности

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы препарата Меропенем для внутривенных инъекций и инфузий.

Один флакон предназначен только для одноразового использования.

При приготовлении раствора и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует встряхнуть перед использованием.

Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость.Меропенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Меропенем, который будет использоваться для болюсных внутривенных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.

Меропенем во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка.

По 500 мг или 1000 мг порошка во флаконах. По 1 или 10, или 50 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.