ГЛІОЛАН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЛІОЛАН

(GLIOLAN)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить 1,5 г 5-амінолевулінової кислоти гідрохлориду (1,17 г у перерахунку на 5-амінолевулінову кислоту).

1 мл відновленого розчину містить 30 мг 5-амінолевулінової кислоти гідрохлориду (23,4 мг у перерахунку на 5-амінолевулінову кислоту).

Лікарська формаПорошок дляорального розчину.

Фармакотерапевтична група

Сенсибілізуючі засоби для застосування у фотодинамічній/променевій терапії.

Код ATХ L01X D04.

Клінічні характеристики

Показання.

Для візуалізації злоякісної тканини під час хірургічної операції на злоякісній гліомі (ступеня злоякісності III і IV за класифікацією ВООЗ) у дорослих пацієнтів.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або порфіринів.

• Гостра або хронічна форма порфірії.

Спосіб застосування та дози.

Для приготування перорального розчину до вмісту флакона додати 50 мл питної води і розчинити порошок. Готовий для застосування відновлений розчин являє собою прозору безбарвну або трохи жовтувату рідину.

Цей лікарський засіб повинні використовувати лише досвідчені нейрохірурги, які мають досвід хірургічного видалення злоякісних гліом та глибокі знання функціональної анатомії мозку, а також які закінчили курс навчання з хірургії з використанням флуоресцентного мічення.

Рекомендована доза становить 20 мг 5-амінолевулінової кислоти гідрохлориду на кілограм маси тіла. Розчин потрібно застосовувати перорально за три години (в інтервалі 2-4 години) до введення анестезії. Використання 5-ALA за умов, які відрізняються від тих, що використовувалися у ході клінічних досліджень, створює невизначений ризик.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилося досліджень за участю пацієнтів з клінічно значимою печінковою або нирковою недостатністю. Тому таким пацієнтам цей лікарських засіб потрібно застосовувати з обережністю.

Діти

Відсутній досвід застосування дітям.

Літні пацієнти

Відсутні особливі інструкції щодо застосування літнім пацієнтам з нормальною функцією органів.

Побічні реакції.

Побічні реакції поділяються на такі дві категорії:

- негайні реакції, які спостерігаються після перорального застосування лікарського засобу до введення анестезії (пов’язані з активною речовиною побічні ефекти);

- комбіновані ефекти 5-ALA, анестезії і резекції пухлини (пов’язані з процедурою побічні ефекти).

Класифікація частоти побічних реакцій:

дуже часті (>1/10);

часті (>1/100, <1/10);

нечасті (>1/1000, <1/100);

рідкі (>1/10000, <1/1000);

дуже рідкі (<1/10000);

невідомі - не можна визначити з наявних даних.

У кожній групі за частотою небажані реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1

Пов’язані з активною речовиною побічні ефекти

Масштаби і частота пов’язаних з процедурою побічних ефектів залежать від локалізації пухлини в мозку і від ступеня резекції пухлинної тканини, що лежить в елоквентних зонах мозку.

Таблиця 2

Пов’язані з процедурою побічні ефекти

Звітування про очікувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дозволяє продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь які передбачувані побічні реакції через державні системи звітності.

Передозування.

Під час клінічного дослідження 63-річному пацієнту з серцево-судинним захворюванням випадково дали надмірну дозу 5-ALA HCl (3000 мг замість 1580 мг). Під час проведення хірургічної операції в нього розвинулася дихальна недостатність, лікування якої здійснювалося шляхом адаптації вентиляції. Після хірургічної операції у пацієнта також з’явилася еритема на обличчі. Було повідомлено, що пацієнт отримав більший вплив світла, ніж допускається для дослідження. Дихальна недостатність і еритема повністю минули.

У разі передозування, якщо це потрібно, слід вжити підтримувальних заходів, у тому числі забезпечити достатній захист від сильних джерел світла (наприклад, від прямих сонячних променів).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні достатні відомості про застосування цього лікарського засобу вагітним жінкам. Деякі обмежені дослідження на тваринах вказують на ембріотоксичну активність 5-ALA при одночасному впливі світла. Тому Гліолан не слід застосовувати вагітним.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється 5-ALA або його метаболіт фотопорфірин IX у грудне молоко. Дослідження на тваринах щодо виділення 5-ALA або фотопорфірину IX у молоко не проводилося. Жінки, які годують груддю, повинні перервати годування на 24 години після лікування цим лікарським засобом.

Діти.

Відсутній досвід застосування дітям.

Особливі заходи безпеки

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Вміст флакона призначений для одноразового використання. Будь-які залишки препарату після застосування необхідно знищити.

Особливості застосування.

Індукована 5-ALA флуоресценція мозкової тканини не дає інформації про основну неврологічну функцію тканини. Тому резекцію флуоресціюючої тканини потрібно ретельно зважити з огляду на неврологічну функцію флуоресціюючої тканини.

Особливо обережним потрібно бути з пацієнтами, у яких пухлина розташована безпосередньо поблизу важливих неврологічних центрів і які мають попередньо існуючі фокальні дефіцити (наприклад афазію, порушення зору, частковий параліч тощо), при цьому їх стан не покращується при лікуванні кортикостероїдами. Було встановлено, що резекція з використанням флуоресцентного мічення у цих пацієнтів призводить до високого ризику критичних неврологічних дефіцитів. Потрібно зберігати безпечну відстань не менше 1 см до елоквентних полів кори головного мозку і підкоркових структур незалежно від ступеня флуоресцентності.

Усім пацієнтам з пухлиною поблизу важливого неврологічного центру потрібно проводити доопераційні та інтраопераційні заходи для локалізації цього центру відносно пухлини для збереження безпечних відстаней.

Після введення цього лікарського засобу протягом 24 годин потрібно уникати впливу на очі і шкіру сильних джерел світла (наприклад освітлення в операційній, прямого сонячного світла або яскравого сфокусованого освітлення всередині приміщення). Потрібно уникати супутнього введення з іншими потенційно фототоксичними препаратами (наприклад тетрациклінами, сульфонамідами, фторхінолонами, екстрактами гіперицину).

Протягом 24 годин після введення потрібно уникати застосування інших потенційно гепатотоксичних лікарських засобів.

Пацієнтам з попередньо існуючим серцево-судинним захворюванням цей лікарський засіб потрібно застосовувати з обережністю, тому що згідно з оприлюдненими даними його застосування призводить до зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску, систолічного і діастолічного тиску в легеневій артерії, а також резистентності легеневих судин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Гліолан не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Повідомлялося про один випадок підвищеної фототоксичної реакції (тяжкий сонячний опік, що спостерігався протягом 5 днів) у пацієнта після супутнього введення 5-амінолевулінової кислоти і екстракту гіперицину (відомого фототоксичного засобу).

Пацієнти повинні уникати впливу будь-яких фотосенсибілізуючих засобів протягом 2 тижнів після введення Гліолану.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

5-амінолевулінова кислота (5-ALA), що є активною речовиною Гліолану, - природний біохімічний попередник гему, який метаболізується у результаті низки ферментативних реакцій у флуоресцентні порфірини, зокрема протопорфірин ІХ (PPІХ). Синтез 5-ALA регулюється внутрішньоклітинним пулом вільного гему за допомогою механізму від’ємного зворотного зв’язку.

Систематичне введення 5-ALA призводить до перевантаження клітинного метаболізму порфірину і накопичення PPІХ у різних епітеліальних і ракових тканинах. Було показано, що тканина злоякісної гліоми (ступенів злоякісності ІІІ і IV за класифікацією ВООЗ, наприклад мультиформна гліобластома, глікосаркома або анапластична астроцитома) синтезує і накопичує порфірини у відповідь на введення 5-ALA. Концентрація PPІХ значно нижча у білій речовині, ніж у корі і пухлині. Може бути задіяна тканина, що оточує пухлину і нормальний мозок. Однак формування індукованого 5-ALA PPІХ суттєво вище у злоякісній пухлині, аніж в нормальному мозку.

На відміну від наведеного вище, при пухлинах низького ступеня злоякісності (І і ІІ за класифікацією ВООЗ, наприклад при медулобластомі, олігодендрогліомі) після введення активної речовини флуоресценція не спостерігається. Метастази в мозку або виявляють нестійку флуоресценцію, або не виявляють її зовсім.

Явище накопичення PPІХ при злоякісних гліомах ступеня злоякісності ІІІ і IV за класифікацією ВООЗ можна пояснити вищим поглинанням 5-ALA пухлинною тканиною або зміненим патерном експресії або активності ферментів (наприклад ферохелатази), які беруть участь у біосинтезі гемоглобіну в клітинах пухлини. Поясненням вищого поглинання 5-ALA може бути порушений гематоенцефалічний бар’єр, підвищена неоваскуляризація, а також надмірна експресія мембранних переносників у тканині гліоми.

Після дії ультрафіолетової лампи (λ=400-410 нм) фотопорфірин IX стає дуже флуоресцентним (пік при λ = 635 нм) і його можна побачити під відповідно модифікованим нейрохірургічним мікроскопом.

Флуоресценція може бути інтенсивною (твердою) червоною (відповідає життєздатній твердій пухлинній тканині) і слабкою рожевою (відповідає інфільтрованим клітинам пухлини), тоді як нормальна мозкова тканина не має підвищених рівнів PPІХ, відбиває блакитно-фіолетове світло і виглядає блакитною.

У ході дослідження фази I/II, в якому брав участь 21 пацієнт, виявлялася залежність ефективності від дози, а саме між рівнями дози і масштабами та якістю флуоресценції у центрі пухлини: вищі дози 5-ALA HCl підвищували якість флуоресценції і його масштаби у центрі пухлини порівняно з демаркацією центра пухлини при стандартному білому освітленні монотонно і без стрибків. Було встановлено, що найвища доза (20 мг/кг маси тіла) є найефективнішою.

Була виявлена прогностична цінність позитивного результату флуоресценції на рівні 84,8 % (90 % довірчий інтервал: 70,7 -3,8 %). Ця величина визначалася як відсоток пацієнтів з позитивною ідентифікацією клітин пухлини на всіх біопсіях, взятих з ділянок слабкої і сильної флуоресценції. Прогностична цінність позитивного результату сильної флуоресценції була вищою (100 %; 90 % довірчий інтервал: 91,1 - 100,0 %), ніж слабкої флуоресценції (83,3 %; 90 % довірчий інтервал: 68,1 - 93,2 %). Результати були отримані у ході дослідження фази ІІ, до якого були залучені 33 пацієнти, що отримували 5-ALA HCl у дозі 20 мг/кг маси тіла.

Результуюча флуоресценція використовувалася як інтраопераційний маркер тканини злоякісної гліоми з метою покращення хірургічної резекції цих пухлин.

У ході дослідження фази ІІІ 349 пацієнтів з підозрою на злоякісну пухлину, придатні до повної резекції підсиленої контрастом пухлини, були рандомізовані на резекцію з використанням флуоресценції після введення 20 мг/кг маси тіла 5-ALA HCl і традиційну резекцію у білому світлі. Резекція підсиленої контрастом пухлини була проведена 64 % пацієнтів у експериментальній групі порівняно з 38 % у контрольній групі (p < 0,001).

Через шість місяців після резекції пухлини 20,5 % пацієнтів, яким вводився 5-ALA, і 11% пацієнтів, яким робилася стандартна операція, були живими без прогресу захворювання. Різниця була статистично суттєвою з використанням критерію хі-квадрат (p= 0,015).

У ході цього дослідження не спостерігалося суттєвого підвищення загального рівня виживання, однак виявлення такої різниці не належало до завдань дослідження.

Фармакокінетика

Загальні характеристики

Цей лікарський засіб добре розчиняється у водних розчинах. Після прийому 5-ALA сам по собі не є флуоресцентним, а абсорбується тканиною пухлини і всередині клітин метаболізується до флуоресцентних порфіринів, переважно протопорфірину ІХ (PPІХ).

Всмоктування

5-ALA HCl у вигляді питного розчину швидко і повністю всмоктується. Через 0,5-2 години після перорального введення 20 мг/кг маси тіла досягаються пікові рівні в плазмі 5-ALA. Рівні в плазмі повертаються до вихідних рівнів через 24 години після введення пероральної дози 20 мг/кг маси тіла. Вплив їжі не досліджувався, тому що цей лікарський засіб загалом застосовують на пустий шлунок перед введенням анестезії.

Розподіл і біотрансформація

5-ALA переважно всмоктується печінкою, нирками, ендотелієм і шкірою, а також злоякісними гліомами (ступеня ІІІ і IV за класифікацією ВООЗ) і метаболізується до флуоресцентного PPІХ. Через чотири години після перорального введення дози 20 мг/кг маси тіла 5-ALA HCl досягаються максимальні рівні PPІХ у плазмі. Рівні PPІХ у плазмі швидко знижуються протягом наступних 20 годин і більше не виявляються через 48 годин після введення. При рекомендованій пероральній дозі 20 мг/кг маси тіла відношення флуоресцентності пухлини і нормального мозку зазвичай має високі значення і забезпечує чіткий контраст для візуального сприйняття тканини пухлини у фіолетово-блакитному світлі протягом не менше 9 годин.

Окрім тканини пухлини повідомлялося про ледь помітну флуоресценцію хороїдного сплетіння. 5-ALA також поглинається і метаболізується до PPІХ іншими тканинами, наприклад печінкою, нирками або шкірою. Невідомо про зв’язування 5-ALA білками плазми.

Виведення

5-ALA виводиться швидко і має кінцевий період напіввиведення 1-3 години. Приблизно 30% пероральної дози 20 мг/кг маси тіла виводиться у незміненому вигляді із сечею впродовж 12 годин.

Лінійність/нелінійність

Існує пропорційна залежність між значенням площі під кривою від 0 до безкінечності (AUC0-inf.) 5-ALA і різними пероральними дозами цього лікарського засобу.

Пацієнти з ушкодженням нирок або печінки

Фармакокінетика 5-ALA у пацієнтів з печінковою і нирковою недостатністю не досліджувалася.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:від білого до не зовсім білого кольору затверділа маса.

Термін придатності.3 роки.

Відновлений розчин фізично і хімічно стабільний протягом 24 годин при температурі 25 ºС.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Упаковка.

По 1,5 г порошку у флаконі з безбарвного скла, закупореному гумовою пробкою; по 1 флакону в картонній пачці зі стікером.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Місцезнаходження.

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Німеччина/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.