БРАВЕЛЬ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БРАВЕЛЬ

(BRAVELLE)

Склад:

діюча речовина: 1 флаконз порошком ліофілізованиммістить урофолітропіну (високоочищений урофолікулостимулюючий гормон) 82,5 МО, що еквівалентно вивільненому урофолітропіну 75 МО;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію фосфат двоосновний гептагідрат; полісорбат 20; кислота фосфорна 85 % у вигляді 1 М розчину (корегент PH); натрію фосфат двоосновний гептагідрат у вигляді 1 М розчину (корегент PH) ;

1 ампула з 1 мл розчинника (0,9 % розчин натрію хлориду) містить:

діюча речовина: натрію хлорид 9 мг;

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева розведена (10 % м/м) (корегент PH), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

1 флаконмістить ліофілізований порошок білого або злегка жовтуватого кольору;

1 ампула з розчинником містить прозору безбарвну рідину.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Урофолітропін є високоочищеним препаратом сечового фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), виділеного з сечі жінок у період постменопаузи. ФСГ стимулює ріст і розвиток фолікулів, а також продукування гонадотропних стероїдів у жінок, які не страждають на первинну дисфункцію яєчників.

Згідно з даними клінічних випробувань, фармакодинамічні ефекти урофолітропіну не відрізняються від ефектів рекомбінантного ФСГ при такому ж способі введення. Після підшкірного введення урофолітропін спричиняє таку ж реакцію з боку фолікулів, утворення таких же пікових концентрацій естрадіолу і кількість дозріваючих та зрілих овоцитів, як і при застосуванні рекомбінантного ФСГ без відмінностей у сумарній дозі і тривалості лікування.

Застосування урофолітропіну зазвичай слід розпочинати після застосування хоріонічного гонадотропного гормону (ХГГ) для індукції кінцевого етапу дозрівання фолікула та овуляції.

Фармакокінетика

Максимальна концентрація ФСГ, що містить урофолітропін, досягається протягом 21 години. Стабільна концентрація спостерігається на 4-5-й день. Після 7-денного курсу ін’єкцій максимальна концентрація ФСГ досягається протягом 10 годин після ін’єкції.

Cередній період напіввиведення ФСГ становить 41 годину. Через 7 днів повторних підшкірних введень середній період напіввиведення ФСГ становить 30 годин.

Через 7 днів підшкірного введення урофолітропіну максимальна концентрація ФСГ становить 11,1 МО/л, а стабільна площа під фармакокінетичною кривою (AUC) на рівні 235 МО/л годин.

Клінічні характеристики

Показання.

- Жіноче безпліддя, зумовлене ановуляцією (зокрема у результаті оваріального полікістозу яєчників) у жінок, які не піддаються лікуванню кломіфеном цитратом.

- При контрольованій гіперстимуляції яєчників для індукції множинного утворення фолікулів при проведенні медикаментозних програм з лікування безпліддя (включаючи запліднення in vitro/ембріональне перенесення, внутрішньотрубне перенесення гамети (ВПГ) та інтрацитоплазматичну ін’єкцію сперматозоїдів (ІЦIС).

Протипоказання.

Бравель протипоказаний жінкам :

- з гіпофізарними або гіпоталамічними пухлинами,

- з карциномою яєчника, матки або молочних залоз,

- у період вагітності або годування груддю;

- при гінекологічних кровотечах невстановленої етіології,

- з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.

У нижчеописаних випадках вихід яйцеклітини, швидше за все, не відбудеться, у зв’язку з чим Бравель призначати не слід при:

- первинній неспроможності яєчників;

- кістах або збільшенні яєчників, що не є результатом оваріального полікістозу;

- аномаліях статевих органів, несумісних з вагітністю;

- фіброзних новоутвореннях матки, несумісних з вагітністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень лікарських взаємодій Бравеля не проводили.

Незважаючи на відсутність клінічного досвіду, очікується, що одночасне застосування Бравеля і кломіфена цитрату може посилювати реакцію фолікулярного дозрівання. При сумісному застосуванні з агоністами гонадотропного рилізинг-фактора з метою гіпофізарної десенсибілізації можуть знадобитися вищі дози Бравеля для досягнення бажаної реакції з боку яєчників.

Особливості застосування.

Бравель має сильну гонадотропну активність, завдяки чому можливе виникнення небажаних явищ від легкого до тяжкого ступеня. Тому препарат слід застосовувати лише під наглядом лікарів, які обізнані з проблемами безпліддя і мають досвід їх лікування.

Проведення терапії гонадотропінами вимагає багато часу, у пацієнтів слід регулярно контролювати реакції яєчників за допомогою ультразвукового дослідження або поєднання УЗД з визначенням рівня сироваткового естрадіолу. Реакція на введення ФСГ може бути різною, при чому у деяких пацієнтів реакція може бути дуже слабкою. Для досягнення мети лікування слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату.

Застосування препарату Бравель у рамках повторного курсу лікування у клінічних випробуваннях не вивчали.

Першу ін’єкцію Бравеля слід зробити під ретельним контролем лікаря.

До того як розпочати лікування, необхідно провести дослідження причин безпліддя в обох партнерів, а також провести медичне обстеження щодо наявності можливих протипоказань. Зокрема, пацієнток необхідно обстежувати на наявність гіпотиреоїдизму, адренокортикальної недостатності, гіперпролактинемії, гіпофізарної або гіпоталамічної пухлини, призначити відповідне лікування, передбачене при таких патологічних станах.

У пацієнток, яким проводиться стимуляція зростання фолікулів як у рамках лікування безпліддя у результаті ановуляції, так і в межах програми допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), може спостерігатися збільшення розміру яєчників або розвиватися синдром гіперстимуляції яєчників. Подібні ризики можна мінімізувати шляхом суворого дотримання рекомендованих доз і режиму введення Бравеля, а також проведення ретельного моніторингу терапії. Для забезпечення точної інтерпретації показників розвитку та дозрівання фолікулів потрібен лікар, який має досвід інтерпретації відповідних тестів.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГЯ)

СГЯ - стан, що відрізняється від неускладненого збільшення яєчників. СГЯ є синдромом, тяжкість симптомів якого може наростати. Синдром проявляється у значному збільшенні розмірів яєчників, підвищенні рівня статевих стероїдних гормонів, а також підвищеній проникності кровоносних судин, що може призводити до скупчення рідини у черевній, плевральній і, у виняткових випадках, у перикардіальній порожнині.

У тяжких випадках СГЯ можуть спостерігатися наступні симптоми: біль у животі, метеоризм, значне збільшення яєчників, збільшення маси тіла, диспное, олігурія та гастроінтестинальні симптоми, такі як нудота, блювання та діарея. Клінічна оцінка може виявити гіповолемію, електролітний дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральний випіт, гідроторакс, гострий легеневий дистрес-синдром та епізоди тромбоемболії, згущення крові.

Підвищена реакція яєчників на лікування гонадотропіном рідко призводить до СГЯ, за винятком випадків, коли для стимуляції овуляції застосовувати ХГГ, тому у випадках виникнення СГЯ потрібно утриматися від застосування стимуляції за допомогою ХГГ, а також рекомендувати пацієнткам утримуватися від статевих контактів або використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом 4 днів мінімум. СГЯ може мати швидкий початок (від доби до кількох днів) і є серйозним побічним ефектом, тому пацієнтки мають перебувати під ретельним контролем лікаря щонайменше протягом 2-х тижнів після введення ХГГ.

Дотримання рекомендованого режиму дозування Бравеля і ретельний контроль під час лікування дозволить мінімізувати ризик виникнення гіперстимуляції яєчників і багатоплідної вагітності. При проведенні програми допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) аспірація всіх фолікулів до настання овуляції допоможе понизити ризик виникнення гіперстимуляції.

СГЯ може набути тяжких форм і бути тривалішим у разі настання вагітності. Найчастіше СГЯ розвивається після припинення гормональної терапії і набуває максимального ступеня тяжкості приблизно через 7-10 днів після закінчення лікування. Зазвичай СГЯ самостійно проходить при настанні менструації.

У тяжких випадках СГЯ введення гонадотропіну слід припинити, а пацієнтку необхідно госпіталізувати для проведення спеціального лікування.

Синдром частіше розвивається у пацієнток з оваріальним полікістозом.

Багатоплідна вагітність.

Багатоплідна вагітність, особливо при великій кількості плодів, несе підвищений ризик виникнення ускладнень як для матері, так і для плода у перинатальний період.

У пацієнток, в яких овуляція настає у результаті лікування гонадотропним гормоном, частішають випадки багатопліддя порівняно з вагітністю у результаті природного запліднення. У результаті більшості багатоплідних зачать народжуються близнюки. Для мінімізації ризику багатопліддя необхідно вести ретельне спостереження за реакцією яєчників жінки.

У пацієнток після проведення процедури ДРТ ризик багатоплідної вагітності пов’язаний головним чином з кількістю перенесених ембріонів, їх якістю та віком пацієнтки.

До початку лікування пацієнтки повинні бути попереджені про можливість виникнення у них багатоплідної вагітності.

Невиношена вагітність

Кількість випадків невиношених вагітностей, у результаті переривання вагітності або спонтанних абортів, вища у жінок, які піддаються стимуляції дозрівання фолікулів або проходять програми допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), ніж у разі природного зачаття.

Позаматкова вагітність

Жінки із захворюваннями маткових труб в анамнезі мають підвищений ризик позаматкової вагітності незалежно від того, чи вона настала внаслідок спонтанного запліднення, чи при лікуванні безпліддя. Частота ектопічної вагітності після проведення фертилізаціїin vitro становить 2-5 % порівняно з 1-1,5 % у популяції.

Новоутворення репродуктивних органів

У жінок, які неодноразово отримували медикаментозне лікування з приводу безпліддя, повідомлялося про розвиток як доброякісних, так і злоякісних новоутворень яєчників та інших органів репродуктивної системи. Наразі невідомо, чи підвищує лікування гонадотропінами вихідний ризик появи таких пухлин у безплідних жінок.

Вроджені вади розвитку

Поширеність вроджених вад розвитку плода у жінок після проведення ДРТ може трохи перевищувати кількість пороків при природному зачатті. Вважається, що це може бути результатом індивідуальних особливостей батьків (наприклад вік матері, характеристики сперми) та багатоплідної вагітності.

Тромбоемболічні порушення

Жінки із загальновизнаними факторами ризику тромбоемболічних ускладнень, наприклад, наявність подібних випадків в особистому або сімейному анамнезі, тяжке ожиріння (індекс маси тіла >30кг/м2), тромбофілія, можуть мати підвищений ризик венозної або артеріальної тромбоемболії під час або після лікування гонадотропінами. У цих жінок слід оцінити співвідношення користі та ризиків застосування гонадотропінів. Крім того, слід зазначити, що сама по собі вагітність також несе підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Бравель протипоказаний жінкам у період вагітності або годування груддю.

На даний час не повідомлялося про ризик виникнення тератогенних ефектів при клінічно контрольованій гіперстимуляції яєчників. Дані про дію на перебіг вагітності відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних щодо впливу препарату на здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Однак, вплив Бравеля на здатність керувати транспортом і механізмами маловірогідний.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Бравелем слід починати під наглядом лікаря, який має досвід лікування порушень репродуктивної функції.

Бравель призначений для підшкірного застосування. Порошок розчинити безпосередньо перед введенням, використовуючи розчинник, що додається. Щоб об'єм ін'єкції не був надто великим, у 1 мл розчинника може бути розведено до 6 флаконів порошку Бравель. Не струшувати. Розчин не слід застосовувати, якщо він містить частки або непрозорий.

У реакції яєчників на екзогенні гонадотропіни існують значні міжвидові і внутрішньовидові відмінності, що не дозволяє застосовувати стандартизовані схеми дозування. Зважаючи на це, дози слід підбирати індивідуально, залежно від реакції яєчників на лікування. Це вимагає контролю функції яєчників або тільки за допомогою ультразвукового методу, або у поєднанні з лабораторним контролем рівня естрадіолу. Бравель можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гонадотропним рилізинг-фактором (його агоністом або антагоністом з метою контролю гіперстимуляції яєчників). Досвід клінічного застосування Бравеля у поєднанні з антагоністами гонадотропного рилізинг-фактора відсутній. Рекомендоване дозування і тривалість лікування може лікар змінювати залежно від індивідуалізованої схеми лікування.

Ановуляція(включаючи оваріальний полікистоз (ОП)).

Мета лікування Бравелем полягає в утворенні одного Граафова фолікула, з якого відбудеться вивільнення овоцита у результаті дії людського хоріонічного гонадотропного гормону (ХГГ).

Застосування Бравеля слід розпочинати протягом перших 7 днів менструального циклу. Рекомендована початкова доза становить 75 МО на добу упродовж 7 днів. Грунтуючись на клінічних спостереженнях (включаючи ультразвукове дослідження яєчників окремо або у комбінації з контролем рівня естрадіолу), подальше дозування необхідно індивідуалізувати. Дозу можна регулювати не частіше одного разу в 7 днів. Рекомендоване одноразове підвищення дози становить 37,5 МО і не повинно перевищувати 75 МО. Максимальна добова доза не має перевищувати 225 МО.

У разі відсутності результату протягом 4 тижнів курс лікування слід припинити.

Після досягнення оптимального результату лікар або медсестра мають ввести разову дозу ХГГ у кількості від 5000 до 10000 МО наступного дня після останньої введеної дози Бравеля. У день введення ХГГ і наступного дня рекомендується здійснювати статеві контакти. Альтернативним способом є проведення штучного внутрішньоматкового запліднення. За станом пацієнток необхідно ретельно спостерігати щонайменше протягом 2 тижнів після введення ХГГ. У разі підвищеної реакції на Бравель лікування слід припинити, а пацієнткам слід утриматися від статевих контактів або використовувати бар’єрні методи контрацепції до початку наступного місячного циклу.

Контрольована гіперстимуляція яєчників для індукції розвитку множинних фолікулів у рамках застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ):

для пацієнтів, які пройшли курс лікування агоністами гонадотропін рилізинг-фактора, лікування Бравелем слід розпочати приблизно через 2 тижні після початку лікування агоністом. Рекомендована початкова доза Бравеля становить 150-225 МО на добу упродовж мінімум перших 5 днів лікування. Грунтуючись на клінічних спостереженнях (включаючи ультразвукове дослідження окремо або у комбінації з визначенням рівня естрадіолу), подальше дозування слід індивідуалізувати, але не перевищувати 150 МО на кожне регулювання дози. Максимальна добова доза не має перевищувати 450 МО і, в більшості випадків, тривалість лікування упродовж більше 12 днів не рекомендується.

У схемах, що не передбачають зниження регуляції (down regulation), лікування Бравелем слід розпочинати на 2-й-3-й день менструального циклу. Рекомендована величина і режим дозування такі ж, як запропоновані для вищезгаданих протоколів із застосуванням агоністів ХГГ для зниження регуляції.

Досягши оптимальної реакції організму, пацієнткам слід ввести разову дозу до 10000 МО ХГГ для індукції остаточного дозрівання фолікула і підготовки до виходу овоцита. Пацієнтки мають перебувати під ретельним наглядом щонайменше протягом 2-х тижнів після введення ХГГ. У разі підвищеної реакції на Бравель лікування слід припинити, а пацієнткам слід утриматися від статевих контактів або використовувати бар’єрні методи контрацепції до початку наступного місячного циклу.

Діти.Не застосовувати дітям.

Передозування.

Можливий розвиток синдрому гіперстимуляції яєчників. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Під час застосування препарату Бравель у ході клінічних досліджень найчастіше спостерігалися наступні побічні ефекти: головний біль та біль у животі (обидва з’являються у 10 % пацієнтів), потім нудота, вагінальні кровотечі, синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) та здуття живота. Частота виникнення цих реакцій від 5 % до 9 % пацієнтів. Нижче наведено побічні реакції, які з’являються у більш ніж 1 % пацієнтів, які отримували Бравель у клінічних дослідженнях відповідно до систем органів та частоти виникнення. Побічні реакції розподілено за частотою таким чином: дуже часто (> 1/10),часто (від ≥ 1/100 до < 1/10).

Інфекції та інвазії:часто - інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт.

З боку нервової системи:дуже часто - головний біль.

Судинні порушення:часто - припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:дуже часто - біль у животі; часто - нудота, блювання, метеоризм, дискомфорт у животі, діарея, запор.

З боку боку шкіри та підшкірних тканин:часто - висипання.

З боку скелетно-м ’ язової та сполучної тканин:часто - м’язові спазми.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:часто - вагінальна кровотеча, синдром гіперстимуляції яєчників, біль у ділянці таза, підвищена чутливість молочних залоз, вагінальні виділення.

Загальні порушення та порушення у місці введення:часто - біль, біль та реакції у місці ін’єкції (почервоніння, синець, припухлість та/або свербіж).

Як ускладнення при СГЯ можуть відбуватися венозні тромбоемболічні розлади і перекручування яєчника.

Повідомлялося про алергічні місцеві та загальні реакції з боку шкіри та гіперчутливість уповільненого типу при застосуванні препаратів гонадотропінів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище +25 °С. Не заморожувати.

Забороняється застосовувати препарат після дати, зазначеної на упаковці.

Несумісність.

Бравель не слід вводити в одній ін’єкції з іншими препаратами, окрім високоочищеного менотропіну Менопур виробництва Феррінг. Дослідження показали, що одночасне застосування Бравеля та Менопуру суттєво не змінює очікувану біоактивність.

Упаковка.

10 флаконів з порошком у комплекті з 10 ампулами з розчинником (по 1 мл) у 2 чарункових упаковках; по 2 чарункові упаковки у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Феррінг ГмбХ, Німеччина/Ferring GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вітланд 11, 24109 Кіль, Німеччина/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

БРАВЕЛЬ

(BRAVELLE)

Состав:

действующее вещество: 1 флакон с порошком лиофилизированным содержит урофоллитропина (высокоочищенный урофолликулостимулирующий гормон) 82,5 МЕ, что эквивалентно высвобожденному урофоллитропину 75 МЕ;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия фосфат двуосновный гептагидрат; полисорбат 20; кислота фосфорная 85 % в виде 1 М раствора (корегент PH); натрия фосфат двуосновныой гептагидрат в виде 1 М раствора (корегент PH);

1 ампула c 1 мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида) содержит:

действующее вещество: натрия хлорид 9 мг;

вспомогательные вещества:кислота хлористоводородная разбавленная (10 % м/м) (корегент PH), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флаконсодержит лиофилизированный порошок белого или слегка желтоватого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Гонадотропные гормоны. Код АТС  G03G A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Урофоллитропин - высокоочищенный препарат мочевого фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), выделенного из мочи женщин в период постменопаузы. ФСГ стимулирует рост и развитие фолликулов, а также выработку гонадотропных стероидов у женщин, которые не страдают первичной дисфункцией яичников.

Согласно данным клинических исследований, фармакодинамические эффекты урофоллитропина не отличаются от эффектов рекомбинантного ФСГ при таком же способе введения. После подкожного введения урофоллитропин вызывает такую же реакцию со стороны фолликулов, образование таких же пиковых концентраций эстрадиола и количество созревающих и зрелых овоцитов, как и при применении рекомбинантного ФСГ без различий в суммарной дозе и длительностилечения.

Применение урофоллитропина обычно следует начинать после применения хорионического гонадотропного гормона (ХГГ) для индукции конечного этапа созревания фолликула и овуляции.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация ФСГ, что содержит урофоллитропин, достигается в течение 21 часа. Стабильная концентрация наблюдается на 4-5-й день. После 7-дневного курса инъекций максимальная концентрация ФСГ достигается в течение 10 часов после инъекции.

Средний период полувыведения ФСГ составляет 41 час. Через 7 дней повторных подкожных введений средний период полувыведения ФСГ составляет 30 часов.

Через 7 дней подкожного введения урофоллитропина максимальная концентрация ФСГ составляет 11,1 МЕ/л, а стабильная площадь под фармакокинетической кривой (AUC) на уровне 235 МЕ/л час.

Клинические характеристики.

Показания.

- Женское бесплодие, обусловленное ановуляцией (в частности в результате овариального поликистоза яичников) у женщин, которые не поддаются лечению кломифена цитратом.

- При контролируемой гиперстимуляции яичников для индукции множественного образования фолликулов при проведении медикаментозных программ по лечению бесплодия (включая оплодотворениеin vitro/эмбриональный перенос, внутритрубный перенос гаметы (ВПГ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИЦИС).

Противопоказания.

Бравель противопоказан женщинам:

- с гипофизарными или гипоталамическими опухолями;

- с карциномой яичника, матки или молочных желез;

- в период беременности или кормления грудью;

- при гинекологических кровотечениях неустановленной этиологии;

- с гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата.

В нижеописанных случаях выход яйцеклетки, скорее всего, не произойдет, в связи с чем Бравель назначать не следует при:

- первичной несостоятельности яичников;

- кистах или увеличении яичников, которые не являются результатом овариального поликистоза;

- аномалиях половых органов, несовместимых с беременностью;

- фиброзных новообразованиях матки, несовместимых с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований лекарственных взаимодействий Бравеля не проводили.

Несмотря на отсутствие клинического опыта, ожидается, что одновременное применение Бравеля и кломифена цитрата может усиливать реакцию фолликулярного созревания. При совместном применении с агонистами гонадотропного рилизинг-фактора с целью гипофизарной десенсибилизации могут понадобиться более высокие дозы Бравеля для достижения желаемой реакции со стороны яичников.

Особенности применения.

Бравель обладает сильной гонадотропной активностью, благодаря чему возможно возникновение неблагоприятных эффектов от легкой до тяжелой степени. Поэтому препарат следует применять только под наблюдением врачей, которые знакомы с проблемами бесплодия и имеют опыт их лечения.

Проведение терапии гонадотропинами требует много времени, у пациентов следует регулярно контролировать реакции яичников с помощью ультразвукового исследования или сочетания УЗИ с определением уровня сывороточного эстрадиола. Реакция на введение ФСГ может быть разной, причем в некоторых пациентов реакция может быть очень слабой. Для достижения цели лечения следует применять самую низкую эффективную дозу препарата.

Применение препарата Бравель в рамках повторного курса лечения в клинических испытаниях не изучали.

Первую инъекцию Бравеля следует провести под тщательным контролем врача.

Прежде чем начать лечение, необходимо провести исследование причин бесплодия у обоих партнеров, а также провести медицинское обследование относительно наличия возможных противопоказаний. В частности, пациенток необходимо обследовать на наличие гипотиреоидизма, адренокортикальной недостаточности, гиперпролактинемии, гипофизарной или гипоталамической опухоли, назначить соответствующее лечение, предусмотренное при этих патологических состояниях.

У пациенток, которым проводится стимуляция роста фолликулов как в рамках лечения бесплодия в результате ановуляции, так и в рамках программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), может наблюдаться увеличение размера яичников или развиваться синдром гиперстимуляции яичников. Подобные риски можно минимизировать путем строгого соблюдения рекомендуемых доз и режима введения Бравеля, а также проведения тщательного мониторинга терапии. Для обеспечения точной интерпретации показателей развития и созревания фолликулов нужен врач, который имеет опыт интерпретации соответствующих тестов.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

СГЯ - состояние, которое отличается от неосложненного увеличения яичников. СГЯ является синдромом, тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется в значительном увеличении размеров яичников, повышении уровня половых стероидных гормонов, а также повышенной проницаемости кровеносных сосудов, которая может приводить к скоплению жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях, в перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: боль в животе, метеоризм, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, диспноэ, олигурия и гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота и диарея. Клиническая оценка может выявить гиповолемию, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый легочный дистресс-синдром и эпизоды тромбоэмболии, сгущение крови.

Повышенная реакция яичников на лечение гонадотропином редко приводит к СГЯ, за исключением случаев, когда для стимуляции овуляции применяют ХГГ, поэтому в случаях возникновения СГЯ нужно воздержаться от применения стимуляции с помощью ХГГ, а также рекомендовать пациенткам воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции на протяжении 4 дней минимум.СГЯ может иметь быстрое начало (от суток до нескольких дней) и является серьезным побочным эффектом, поэтому пациентки должны находиться под тщательным контролем врача по меньшей мере на протяжении 2-х недель после введения ХГГ.

Соблюдение рекомендуемого режима дозирования Бравеля и тщательный контроль во время лечения позволит минимизировать риск возникновения гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация всех фолликулов к наступлению овуляции поможет снизить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может приобрести тяжелые формы и быть более длительным в случае наступления беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения гормональной терапии и приобретает максимальную степень тяжести примерно через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ самостоятельно проходит при наступлении менструации.

В тяжелых случаях СГЯ введение гонадотропина следует прекратить, а пациентка должна быть госпитализирована для проведения специального лечения.

Синдром чаще развивается у пациенток с овариальным поликистозом.

Многоплодная беременность

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плода в перинатальный период.

У пациенток у которых овуляция наступает в результате лечения гонадотропным гормоном, учащаются случаи многоплодия сравнительно с беременностью в результате естественного оплодотворения. В результате большинства многоплодных зачатий рождаются близнецы. Для минимизации риска многоплодия необходимо вести тщательное наблюдение за реакцией яичников женщины.

У пациенток, после проведения процедуры ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством перенесенных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

К началу лечения пациентки должны быть предупреждены о возможности возникновения у них многоплодной беременности.

Невынашивание.

Количество случаев невынашивания в результате прерывания беременности или спонтанных абортов, выше у женщин, которым проводилась стимуляция созревания фолликулов, или при прохождении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), чем в случае естественного зачатия.

Внематочная беременность.

Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе имеют повышенный риск внематочной беременности независимо от того, наступила она в результате спонтанного оплодотворения, или при лечении бесплодия. Частота эктопической беременности после проведения фертилизацияin vitro составляет 2-5 % по сравнению с 1-1,5 % в популяции.

Новообразования репродуктивных органов.

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, наблюдалось развитие как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. В данное время неизвестно, повышает ли лечение гонадотропинами исходный риск появления таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки развития.

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения ВРТ может незначительно превышать количество пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (например возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Тромбоэмболические нарушения.

Женщины с общепризнанными факторами риска тромбоэмболических осложнений, например, наличие подобных случаев в личном или семейном анамнезе, тяжелое ожирение (индекс массы тела> 30 кг / м2), тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии во время или после лечения гонадотропинами. У этих женщин следует оценить соотношение пользы и риска применения гонадотропинов. Кроме того, следует отметить, что сама по себе беременность также несет повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Бравель противопоказан женщинам в период беременности или кормления грудью.

На данное время не было сообщений о риске возникновения тератогенных эффектов при клинически контролированной гиперстимуляции яичников. Данные о воздействии на течение беременности отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния препарата на способность к управлению автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако влияние Бравеля на способность управлять транспортом и механизмами маловероятно.

Способ применения и дозы.

Лечение Бравелем следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений репродуктивной функции.

Бравель предназначен для подкожного применения. Порошок растворить непосредственно перед введением, используя растворитель, который прилагается. Чтобы объем инъекции не был слишком большим, в 1 мл растворителя может быть разведено до 6 флаконов порошка Бравель. Не встряхивать. Раствор не следует применять, если он содержит частицы или непрозрачный.

В реакции яичников на экзогенные гонадотропины существуют значительные межвидовые и внутривидовые отличия, что не позволяет применять стандартные схемы дозирования. Ввиду этого, дозы следует подбирать индивидуально, в зависимости от реакции яичников на лечение, что требует контроля функции яичников или только с помощью ультразвукового метода, или в сочетании с лабораторным контролем уровня эстрадиола. Бравель можно применять как отдельно, так и в комбинации с гонадотропным рилизинг-фактором (его агонистом или антагонистом с целью контроля гиперстимуляции яичников). Опыт клинического применения Бравеля в сочетании с антагонистами гонадотропного рилизинг-фактора отсутствует. Рекомендованное дозирование и длительность лечения может врач изменять в зависимости от индивидуальной схемы лечения.

Ановуляция (включая овариальный поликистоз (ОП)).

Цель лечения Бравелем заключается в образовании одного Граафова фолликула, из которого высвобождается овоцит в результате действия человеческого хорионического гонадотропного гормона (ХГГ).

Применение Бравеля следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза составляет 75 МЕ в сутки на протяжении 7 дней. Основываясь на клинических наблюдениях (включая ультразвуковое исследование яичников отдельно или в комбинации с контролем уровня эстрадиола), последующее дозирование необходимо индивидуализировать. Дозу можно регулировать не чаще одного раза в 7 дней. Рекомендованное одноразовое повышение дозы составляет 37,5 МЕ и не должно превышать 75 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ.

В случае отсутствия результата на протяжении 4 недель курс лечения следует прекратить.

После достижения оптимального результата врач или медсестра должны ввести разовую дозу ХГГ в количестве от 5000 до 10000 МЕ на следующий день после последней введенной дозы Бравеля. В день введения ХГГ и на следующий день рекомендуется осуществлять половые контакты. Альтернативным способом является проведение искусственного внутриматочного оплодотворения. За состоянием пациенток необходимо тщательным образом наблюдать по меньшей мере на протяжении 2 недель после введения ХГГ. В случае повышенной реакции на Бравель лечение следует прекратить, а пациенткам следует воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего месячного цикла.

Контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции развития множественных фолликулов в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ):

для пациентов, которые прошли курс лечения агонистами гонадотропин рилизинг-фактора, лечение Бравелем следует начать приблизительно через 2 недели после начала лечения агонистом. Рекомендованная начальная доза Бравеля составляет 150-225 МЕ в день на протяжении минимум первых 5 дней лечения. Основываясь на клинических наблюдениях (включая ультразвуковое исследование отдельно или в комбинации с определением уровня эстрадиола), последующее дозирование следует индивидуализировать, но не превышать 150 МЕ при каждом регулировании дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 450 МЕ и, в большинстве случаев, лечение дольше 12 дней не рекомендуется.

В схемах, которые не предусматривают сниженную регуляцию (down regulation), лечение Бравелем следует начинать на 2-й-3-й день менструального цикла. Рекомендованная величина и режим дозирования такие же, как предложенные для вышеупомянутых протоколов с применением агонистов ХГГ для снижения регуляции.

При достижении оптимальной реакции организма пациенткам следует вводить разовую дозу до 10000 МЕ ХГГ для индукции окончательного созревания фолликула и подготовки к выходу овоцита. Пациентки должны находиться под тщательным наблюдением по меньшей мере на протяжении 2-х недель после введения ХГГ. В случае повышенной реакции на Бравель лечение следует прекратить, а пациенткам следует воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего месячного цикла.

Дети.Не применять детям.

Передозировка.

Возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Во время применения препарата Бравель в ходе клинических исследований зачастую наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль и боль в животе (оба появляются у 10 % пациентов), затем тошнота, вагинальные кровотечения, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и вздутие живота. Частота возникновения этих реакций от 5 % до 9 % пациентов. Ниже приведены побочные реакции, которые появляются в более чем у 1 % пациентов, получавших Бравель в клинических исследованиях согласно систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции распределены по частоте таким образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Сосудистые нарушения: часто - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, часто - тошнота, рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, диарея, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, боль в области таза, повышенная чувствительность молочных желез, влагалищные выделения.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто - боль, боль и реакции в месте инъекции (покраснение, синяк, припухлость и/или зуд).

Как осложнения при СГЯ могут наблюдаться венозные тромбоэмболические расстройства и перекручивание яичника.

Сообщалось об аллергических местных и общих реакциях со стороны кожи и гиперчувствительность замедленного типа при применении препаратов гонадотропинов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше +25 °С. Не замораживать.

Запрещаетсяприменять препарат после даты, отмеченной на упаковке.

Несовместимость.

Бравель не следует вводить в одной инъекции с другими препаратами, исключая высокоочищенный менотропин Менопур производства Ферринг. Исследования показали, что одновременное применение Бравеля и Менопура существенно не меняет ожидаемую биоактивность.

Упаковка.

10 флаконов с порошком в комплекте с 10 ампулами с растворителем (по 1 мл) в 2 ячейковых упаковках; по 2 ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска.По рецепту.

Производитель.

Ферринг ГмбХ, Германия/Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Витланд 11, 24109 Киль, Германия/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.