ВІРЕЛАКІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВІРЕЛАКІР

(VYRELAKIR®)

Склад:

діючі речовини:дасабувір;

1 таблетка містить дасабувіру 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, коповідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний (E551), магнію стеарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксиди (E 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою бежевого кольору, з тисненням «AV2» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування гепатиту С. Дасабувір.

Код АТС  J05A P09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дасабувір є ненуклеозидним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази вірусу гепатиту С, що кодується геном NS5B та відіграє ключову роль у реплікації вірусного геному.

Одночасне застосування Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є вірус гепатиту С на багатьох етапах життєвого циклу вірусу. Для отримання більш детальної інформації дивіться інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості комбінації лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір оцінювали за участю здорових дорослих добровольців та пацієнтів  з хронічним гепатитом C. В таблиці 1 наведено середні геометричні значення Cmax та AUC дасабувіру, які спостерігалися у здорових добровольців після декількох застосувань лікарського засобу Вірелакір у дозі 250мг два рази на добу та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір 25мг/150мг/100мг один раз на добу разом з їжею.

     Таблиця 1

Абсорбція.

Дасабувір абсорбувався після перорального прийому з середнім значенням Tmax приблизно 4–5 годин. Показники експозиції дасабувіру підвищувалися пропорційно дозі, а накопичення було мінімальним. Фармакокінетичний рівноважний стан дасабувіру при застосуванні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір досягається приблизно через 12 днів прийому.

Вплив їжі на абсорбцію.                     

Дасабувір слід приймати разом з їжею. В усіх клінічних випробуваннях дасабувір приймали разом з їжею.

Їжа підвищувала експозицію (AUC) дасабувіру до 30 % відносно прийому натще. Підвищення експозиції були подібними незалежно від типу їжі (наприклад, з високим вмістом жиру у порівнянні з середнім вмістом жиру) чи вмісту калорій (приблизно 600 ккал у порівнянні з приблизно 1000 ккал). З метою максимізації абсорбції лікарський засіб Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Розподіл.

Дасабувір в значній мірі зв’язується з білками плазми. Зв’язування з білками плазми не зазнає суттєвої зміни у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі людини становили 0,5–0,7, що вказує на переважний розподіл дасабувіру в плазмі цільної крові. Дасабувір більше ніж на 99,5 %, а основний метаболіт дасабувіру M1 на 94,5 % зв’язувалися з білками плазми у діапазоні концентрацій від 0,05 до 5мкг/мл. В рівноважному стані співвідношення експозицій M1 і дасабувіру становить приблизно 0,6. З огляду на зв’язування з білками та активність M1 проти ВГС генотипу 1in vitro очікується, що його внесок у ефективність майже дорівнює внеску дасабувіру. Крім того, M1 є субстратом печінкових транспортерів захоплення сімейства OATP та OCT1, тому його концентрація в гепатоцитах і, відповідно, внесок у ефективність можуть бути більшими, ніж у дасабувіру.

Метаболізм та виведення.

Дасабувір метаболізується, головним чином, за допомогою CYP2C8 та меншоюмірою за допомогою CYP3A. Після прийому дози 400 мг 14C-дасабувіру у людини дасабувір у незміненому вигляді був основним компонентом (приблизно 60 %) радіоактивності в плазмі, пов’язаної з препаратом. В плазмі було виявлено сім метаболітів. Після прийому разової дози найбільш активним метаболітом в плазмі був M1, що обумовлював 21 % радіоактивності, пов’язаної з препаратом (AUC), в кровообігу; він утворюється шляхом окислювального метаболізму, головним чином, за допомогою CYP2C8.

Після прийому дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір середній період напіввиведення дасабувіру становив приблизно 6 годин. Після прийому дози 400 мг 14C-дасабувіру приблизно 94 % радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (приблизно 2 %) – з сечею. Дасабувір у незміненому вигляді становив 26,2 %, а M1 – 31,5 % сукупної дози в калі. M1 виводився, головним чином, шляхом прямої екскреції з жовчю за участю УГТ-опосередкованої глюкуронідації та меншою мірою за допомогою окислювального метаболізму.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1)in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує транспортери органічних катіонів (OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K); отже, дасабувір не впливає на транспорт інших лікарських засобів за допомогою цих білків.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10 % зміни показників експозиції дасабувіру. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком > 75 років відсутня.

Стать або маса тіла.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції дасабувіру були приблизно на 14–30 % вищі, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10 % зміни показників експозиції дасабувіру.

Расова або етнічна приналежність.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 29–39 % вищі показники експозиції дасабувіру, ніж представники інших рас.

Порушення функції нирок.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25мг, паритапревіру 150мг і ритонавіру 100мг з дасабувіром 400мг оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60–89мл/хв), помірним (кліренс креатиніну30–59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 21 %, 37 % та 50 % вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 були відповідно на 6 %, 10 % та 13 % нижчими.

Зміни експозиції дасабувіру в пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок не вважаються клінічно значущими. Обмежені дані щодо пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказують на відсутність клінічно значущих змін в експозиції в цій групі пацієнтів. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким, помірним чи тяжким  порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, коригування дози лікарського засобу Вірелакір не потрібне.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетику комбінації дасабувіру 400мг, омбітасвіру 25мг, паритапревіру 200мг і ритонавіру 100мг оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом – П’ю), помірним (клас В за Чайлдом – П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом – П’ю) порушенням функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 17 % вищими, на 16 % нижчими та на 325 % вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 не змінювались, були на 57 % нижчими та на 77 % вищими відповідно. Зв’язування дасабувіру і метаболіту M1 з білками плазми у пацієнтів з порушенням функції печінки і у пацієнтів з нормальною печінковою функцією відрізнялось незначно.

Діти.

Фармакокінетика лікарського засобу Вірелакір разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір у дітей не досліджувалась.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту C (ХГС) у дорослих, у комбінації з іншими лікарськими засобами. Для отримання детальної інформації щодо генотип-специфічної активності дивись розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози». 

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до дасабувіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.

· Помірне або тяжке порушення функції печінки (класи В та С за Чайлдом – П’ю).

· Одночасне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, з такими, що містяться у більшості пероральних контрацептивів або контрацептивних вагінальних кільцях.

· Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних та небезпечних для життя небажаних явищ. До таких належать: альфузозину гідрохлорид, аміодарон, астемізол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхіцин (для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки), дизопірамід, дронедарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, ломітапід, луразидон, пероральний мідазолам, тріазолам, пімозид, кветіапін, хінідин, ранолазин, сальметерол, силденафіл (для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), тікагрелор.

· Одночасне застосування з препаратами, які є потужними чи помірними індукторами ферментів, призводить до зниження концентрації дасабувіру в плазмі та зменшення його терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, апалутамід, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

· Одночасне застосування з препаратами, які є потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил) і можуть підвищувати концентрацію дасабувіру в плазмі.

· Одночасне застосування з препаратами, які є потужними індукторами CYP2C8, може значно знизити концентрацію дасабувіру в плазмі.

Лікарський засіб Вірелакір  застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації стосовно протипоказань до застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір дивіться інструкцію для медичного застосування препарату.

Якщо лікарський засіб Вірелакір призначають разом з рибавірином, то слід також враховувати протипоказання до застосування рибавірину. Для отримання детальної інформації зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дасабувір слід завжди застосовувати разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ ритонавір. У разі супутнього застосування вони мають взаємний вплив. Отже, профіль взаємодії цих компонентів слід розглядати в комбінації.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ.

Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення АЛТ. Приклади індукторів ферментів, супутнє призначення яких протипоказане, наведені в розділі «Протипоказання».

Фармакокінетична взаємодія.

Потенційній вплив лікарського засобу Вірелакір на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У дослідженнях взаємодії препаратівin vivo оцінювали сукупний ефект комбінованої терапії, що включала ритонавір. У наступному розділі описано деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає дасабувір в поєднанні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Нижче наведено інформацію щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та рекомендації стосовно корекції доз лікарського засобу Вірелакір у разі супутнього застосування з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ ритонавір.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4.

За детальною інформацією зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою ОАТР.

За детальною інформацією щодо субстратів OATP1B1, OATP1B3 та OATP2B1 зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ ритонавір.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою BCRP.

Дасабувір є інгібітором BCRPin vivo. Супутнє застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортера, що потенційно потребує коригування дози/ клінічного моніторингу. До таких лікарських засобів належать сульфасалазин, іматиніб і деякі статини. Нижче наведено окремі рекомендації щодо розувастатину, який вивчався у дослідженнях взаємодії лікарських засобів.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-gp в кишечнику.

Хоча дасабувір є інгібітором P-gpin vitro, не було відзначено суттєвої зміни експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з лікарським засобом Вірелакір та комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Не можна виключити, що системна експозиція дабігатрану етексилату підвищується через інгібування дасабувіром P-gp у кишечнику.

Лікарські засоби, що метаболізуються шляхом глюкуронідації.

Дасабувір є інгібітором UGT1A1in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендується рутинний клінічний моніторинг. Див. нижче конкретні рекомендації щодо ралтегравіру та бупренорфіну, які оцінювались у дослідженнях взаємодії. Було також виявлено, що дасабувір інгібує UGT1A4, 1A6 та кишковий UGT2B7in vitro у концентраціях, що відповідають такимin vivo

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може знизити експозицію лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози та клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, які були оцінені у дослідженнях взаємодії, включають омепразол і есциталопрам.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C9.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як НПЗП (наприклад ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад глімепірид, глiпiзид), не потребують коригування дози.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Експозиція циклобензаприну, субстрату CYP1A2, зменшується.  Клінічний моніторинг та коригування дози може бути потрібно для субстратів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофілін і кофеїн). Очікується, що для субстратів CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) не потрібне коригування дози.

Лікарські засоби, що екскретуються за допомогою транспортних білків.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1)in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом OAT1). Дослідженняin vitro демонструють, що дасабувір у клінічно значущих концентраціях не є інгібітором транспортерів органічних катіонів (OCT2), транспортерів органічних аніонів (OAT3) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K). Отже, очікується, що дасабувір не впливає на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дасабувіру.

Лікарські засоби, що інгібують CYP2C8.

Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, що інгібують CYP2C8 (наприклад з терифлуномідом, деферасироксом), може підвищувати плазмову концентрацію дасабувіру. Потужні інгібітори CYP2C8 протипоказані до застосування з дасабувіром (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби – індуктори ферментів.

Вважається, що супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які є помірними чи потужними індукторами ферментів, призводить до зниження плазмової концентрації дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлено в розділі «Протипоказання».

Дасабувір є субстратом P-gp та BCRP, а його основний метаболіт M1 є субстратом OCT1in vitro. Вважається, що інгібування P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущого підвищення експозиції дасабувіру.

Метаболіт дасабувіру M1 визначався кількісно в усіх дослідженнях взаємодії препаратів. Зміни експозиції метаболіту зазвичай збігаються з тими, що спостерігалися для дасабувіру, окрім досліджень інгібітору CYP2C8 гемфіброзилу, в яких експозиція метаболіту знижувалась на ≤95%, та індуктора CYP3A карбамазепіну, в яких експозиція метаболіту знижувалась тільки на ≤39%. 

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К.

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування препаратом Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, рекомендується ретельний моніторинг  міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Дослідження взаємодії лікарських засобів.

Рекомендації щодо супутнього застосування лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір для ряду лікарських засобів наведено нижче.

Якщо на фоні прийому лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір пацієнт вже приймає або починає приймати інший лікарський засіб (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) або відповідного клінічного моніторингу.

Якщо коригування дози супутнього лікарського засобу (засобів) обумовлене лікуванням Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, слід провести повторне коригування дози після завершення прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Нижче наведено дані про вплив на концентрацію дасабувіру комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір та супутніх лікарських засобів. Стрілки вказують на напрям змін показників експозиції (Cmax та AUC) лікарських засобів (↑– збільшуються більше ніж на 20%; ↓ – зменшуються більш ніж на 20%; ↔ – не змінюються або змінюються менш ніж на 20%).

Цей перелік не є вичерпним. Лікарський засіб Вірелакір застосовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації про взаємодії з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Вільвіо.

Взаємодії між комбінацією лікарських засобів Вірелакір та омбітасвір/паритапревір/ ритонавір та іншими лікарськими засобами:

Антагоніст альфа 1-адренорецепторів.

Альфузозин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ альфузозину. Одночасне застосування протипоказане.

Аміносаліцилати.

Сульфасалазин(інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ сульфасалазину. Сульфасалазин застосовувати з обережністю.

Блокатори рецепторів ангіотензину.

Валзартан, лозартан, кандезартан (інгібування OATP1B та/або CYP3A4 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ валзартану, ↑ лозартану, ↑ кандезартану. Рекомендований клінічний моніторинг і зниження дози блокаторів рецепторів ангіотензину.

Протиаритмічні засоби.

Аміодарон, дизопірамід, дронедарон, хінідин, ранолазин (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ аміодарону, ↑ дизопіраміду, ↑ дронедарону, ↑ хінідину, ↑ ранолазину. Одночасне застосування протипоказане.

Бепридил, лідокаїн (системно), пропафенон.Очікується: ↑ бепридилу, ↑ лідокаїну, ↑ пропафенону. Рекомендовано знизити дозу протиаритмічних засобів та контролювати їхню терапевтичну концентрацію в крові.

Дигоксин,0,5мг, разова доза (інгібування P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Очікується: ↔ дигоксину, Cmax 1,15 (1,04–1,27), AUC 1,16 (1,09–1,23), Ctrough1,01 (0,97–1,05); ↔ омбітасвіру,  Cmax 1,03 (0,97–1,10), AUC 1,00 (0,98–1,03), Ctrough 0,99 (0,96–1,02); ↔ паритапревіру, Cmax 0,92 (0,80–1,06), AUC 0,94 (0,81–1,08), Ctrough 0,92 (0,82–1,02); ↔ дасабувіру, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 0,97 (0,91–1,02), Ctrough 0,99 (0,92–1,07). Корекція дози не потрібна, рекомендований належний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові.

Антибіотики (системне застосування).

Кларитроміцин, телітроміцин (інгібування CYP3A4/P-gp кларитроміцином та ритонавіром).

Не досліджувалося. Очікується: ↑ кларитроміцину, ↑ телітроміцину, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Еритроміцин(інгібування CYP3A4/P-gp еритроміцином, паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ еритроміцину, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру.

Одночасне застосування з еритроміцином може призвести до підвищення концентрацій еритроміцину та паритапревіру. Застосовувати з обережністю.

Фузидова кислота (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фузидової кислоти. Одночасне застосування протипоказане.

Сульфаметоксазол, триметоприм,800/160 мг, два рази на добу (збільшення концентрації  дасабувіру, можливо, через CYP2C8 інгібування триметопримом). ↑ сульфаметоксазолу, Cmax 1,21 (1,15–1,28), AUC 1,17 (1,14–1,20), Ctrough 1,15 (1,10–1,20); ↑триметоприму, Cmax 1,17 (1,12–1,22), AUC 1,22 (1,18–1,26), Ctrough 1,25 (1,19–1,31);  ↔ омбітасвіру, Cmax 0,88 (0,83–0,94), AUC 0,85 (0,80–0,90); ↓ паритапревіру, Cmax 0,78 (0,61–1,01), AUC 0,87 (0,72–1,06); ↑ дасабувіру, Cmax 1,15 (1,02–1,31), AUC 1,33 (1,23–1,44). Коригування дози Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібне.

Протипухлинні засоби.

Енкорафеніб, ібрутиніб, фостаматиніб, івосиденіб (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ енкорафенібу, ↑ ібрутинібу, ↑ фостаматинібу, ↑ івосиденібу. Одночасне застосування може підвищити ризик виникнення побічних реакцій.

Апалутамід, ензалутамід, мітотан (індукування  CYP3A4 апалутамідом, ензалутамідом або  мітотаном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Іматиніб(інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ іматинібу. Рекомендований  клінічний моніторинг і зниження дози іматинібу.

Антикоагулянти.

Варфарин(5мг, разова доза, та інші антагоністи вітаміну К). ↔ R-варфарину, Cmax 1,05 (0,95–1,17), AUC 0,88 (0,81–0,95), Ctrough 0,94 (0,84–1,05); ↔ S-варфарину, Cmax 0,96 (0,85–1,08), AUC 0,88 (0,81–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02);  ↔ омбітасвіру,  Cmax 0,94 (0,89–1,00), AUC 0,96 (0,93–1,00), Ctrough 0,98 (0,95–1,02); ↔ паритапревіру, Cmax 0,98 (0,82–1,18), AUC 1,07 (0,89–1,27), Ctrough 0,96 (0,85–1,09); ↔ дасабувіру, Cmax 0,97 (0,89–1,06), AUC 0,98 (0,91–1,06), Ctrough 1,03 (0,94–1,13). Ніяких змін у фармакокінетиці варфарину не очікується. Рекомендований належний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) для всіх антагоністів вітаміну К через зміни функцій печінки протягом лікування Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Дабігатрану етексилат(інгібування кишкового P-gp паритапревіром та ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ дабігатрану етексилату. Комбінація Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром може підвищувати плазмову концентрацію дабігатрану етексилату. Застосовувати з обережністю.

Флуїндіон.↓ флуїндіону. Рекомендований моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Протисудомні засоби.

Карбамазепін,200мг 1 раз на день з подальшим застосуванням 200мг два рази на день (індукування CYP3A4 карбамазепіном). ↔ карбамазепіну, Cmax 1,10 (1,07–1,14), AUC 1,17 (1,13–1,22), Ctrough 1,35 (1,27–1,45); ↓ карбамазепіну 10,11 – епоксид, Cmax 0,84 (0,82–0,87), AUC 0,75 (0,73–0,77), Ctrough 0,57 (0,54–0,61); ↓ омбітасвіру Cmax 0,69 (0,61–0,78), AUC 0,69 (0,64–0,74); ↓ паритапревіру Cmax 0,34 (0,25–0,48), AUC 0,30 (0,23–0,38); ↓ дасабувіру Cmax 0,45 (0,41–0,50), AUC 0,30 (0,27–0,33). Одночасне застосування протипоказане.

Фенобарбітал (індукування CYP3A4 фенобарбіталом).  Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Фенітоїн(індукування CYP3A4 фенітоїном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

S-мефенітоїн(індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↓ S-мефенітоїну. Для S-мефенітоїну можуть бути потрібні клінічний моніторинг і корекція дози.

Антидепресанти.

Есциталопрам(10мг, разова доза). ↔ есциталопраму, Cmax 1,00 (0,96–1,05), AUC 0,87 (0,80–0,95); ↑ S-десметилциталопраму, Cmax 1,15 (1,10–1,21), AUC 1,36 (1,03–1,80); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,09 (1,01–1,18), AUC 1,02 (1,00–1,05), Ctrough 0,97 (0,92–1,02); ↔ паритапревіру, Cmax 1,12 (0,88–1,43), AUC 0,98 (0,85–1,14), Ctrough 0,71 (0,56–0,89); ↔ дасабувіру, Cmax 1,10 (0,95–1,27), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,89 (0,79–1,00). Для есциталопраму корекція дози не потрібна.

Дулоксетин (60мг, разова доза). ↓ дулоксетину, Cmax 0,79 (0,67–0,94), AUC 0,75 (0,67–0,83); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,98 (0,88–1,08), AUC 1,00 (0,95–1,06), Ctrough 1,01 (0,96–1,06); ↓ паритапревіру, Cmax 0,79 (0,53–1,16), AUC 0,83 (0,62–1,10), Ctrough 0,77 (0,65–0,91); ↔ дасабувіру, Cmax 0,94 (0,81–1,09), AUC 0,92 (0,81–1,04), Ctrough 0,88 (0,76–1,01). Корекція дози дулоксетину та Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Тразодон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ тразодону. Тразодон слід застосовувати з обережністю, розглянути можливість зменшення дози.

Антидіуретичний гормон.

Коніваптан(інгібування CYP3A4/P-gp коніваптаном та паритапревіром/омбітасвіром/

ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ коніваптану, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол,400мг один раз на день  (інгібування CYP3A4/P-gp кетоконазолом та паритапревір/омбітасвіром/ритонавіром).↑ кетоконазолу, Cmax 1,15 (1,09–1,21), AUC 2,17 (2,05–2,29); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,98 (0,90–1,06), AUC 1,17 (1,11–1,24); ↑ паритапревіру, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,98 (1,63–2,42); ↑ дасабувіру, Cmax 1,16 (1,03–1,32), AUC 1,42 (1,26–1,59). Одночасне застосування протипоказане.

Ітраконазол, позаконазол (інгібування  CYP3A4 та/або P-gp ітраконазолом,  позаконазолом та паритапревір/ритонавіром/омбітасвіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ітраконазолу, ↑ позаконазолу, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Вориконазол(індукування CYP2C19 та інгібування CYP3A ритонавіром).  Не досліджувалося. Очікується: у пацієнтів зі швидким CYP2C19-метаболізмом: ↓ вориконазолу, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру; у пацієнтів з повільним CYP2C19-метаболізмом: ↑ вориконазолу, ↑ дасабувіру, ↑ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Протиподагричні засоби.

Колхіцин(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ колхіцину. Пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендоване зниження дози колхіцину або перерва у прийомі колхіцину. Пацієнтам з порушенням функції нирок чи печінки одночасне застосування колхіцину з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром протипоказане.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ астемізолу/терфенадину. Одночасне застосування протипоказане.

Фексофенадин(інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фексофенадину. Застосовувати з обережністю.

Антигіперліпідемічні засоби.

Гемфіброзил,600  мг  два рази на добу (підвищення рівня дасабувіру, вірогідно, через інгібування CYP2C8; підвищення рівня паритапревіру, вірогідно, через інгібування OATP1B1 гемфіброзилом). ↑ паритапревіру, Cmax 1,21 (0,94–1,57), AUC 1,38 (1,18–1,61); ↑ дасабувіру, Cmax 2,01 (1,71–2,38), AUC 11,25 (9,05–13,99). Одночасне застосування протипоказане.

Ломітапід(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ломітапіду. Одночасне застосування протипоказане.

Антимікобактеріальні засоби.

Рифампіцин (індукування CYP3A4 рифампіцином). Не досліджувалося. Очікується:        ↓ паритапревіру, ↓ омбітасвіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Нейролептики.

Луразидон, пімозид, кветіапін(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ пімозиду, ↑ кветіапіну, ↑ луразидону. Одночасне застосування протипоказане.

Антиагреганти.

Тикагрелор (інгібування CYP3A4 ритонавіром).  Не досліджувалося. Очікується:

↑ тикагрелору. Одночасне застосування протипоказане.

Антигіперглікемічні засоби групи пероральних бігуанідів.

Метформін, 500 мг, разова доза. ↓ метформіну, Cmax 0,77 (0,71–0,83), AUC 0,90 (0,84–0,97); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 1,01 (0,97–1,05), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,63 (0,44–0,91), AUC 0,80 (0,61–1,03), Ctrough 1,22 (1,13–1,31); ↔ дасабувіру, Cmax 0,83 (0,74–0,93), AUC 0,86 (0,78–0,94), Ctrough 0,95 (0,84–1,07). Корекція дози не потрібна.

Блокатори кальцієвих каналів.

Амлодипін,5мг, разова доза (інгібування CYP3A ритонавіром). Очікується: ↑ амлодипіну, Cmax 1,26 (1,11–1,44), AUC 2,57 (2,31–2,86); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,00 (0,95–1,06), AUC 1,00 (0,97–1,04), Ctrough 1,00 (0,97–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,77 (0,64–0,94), AUC 0,78 (0,68–0,88), Ctrough 0,88 (0,80–0,95); ↔ дасабувіру, Cmax 1,05 (0,97–1,14), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough0,95(0,89–1,01). Рекомендовано зменшити дозу амлодипіну на 50 % та спостерігати за клінічним станом хворого.

Дилтіазем, верапаміл (інгібування CYP3A4/P-gp). Не досліджувалося. Очікується: ↑ дилтіазему, верапамілу, ↑ паритапревіру, ↑/↔ дасабувіру. Застосовувати з обережністю через можливість підвищення експозиції паритапревіру.

Ніфедипін(інгібування CYP3A4 ритонавіром).  Не досліджувалося. Очікується: ↑ ніфедипіну. Рекомендується зниження дози блокаторів кальцієвих каналів та клінічний моніторинг.

Контрацептиви.

Етинілестрадіол/норгестимат, 0,035/0,25 мг один раз на добу (інгібування UGT паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↔ етинілестрадіолу, Cmax 1,16 (0,90–1,50), AUC 1,06 (0,96–1,17), Ctrough1,12 (0,94–1,33); метаболіти норгестимату: ↑ норгестрелу, Cmax 2,26 (1,91–2,67), AUC 2,54 (2,09–3,09), Ctrough2,93 (2,39–3,57); ↑ норелгестроміну, Cmax 2,01 (1,77–2,29), AUC 2,60 (2,30–2,95), Ctrough3,11 (2,51–3,85), ↔ омбітасвіру, Cmax 1,05 (0,81–1,35), AUC 0,97 (0,81–1,15), Ctrough 1,00 (0,88– 1,12); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,40–1,21), AUC 0,66 (0,42–1,04), Ctrough 0,87 (0,67–1,14); ↓ дасабувіру, Cmax 0,51 (0,22–1,18), AUC 0,48 (0,23–1,02), Ctrough0,53 (0,30– 0,95). Застосування пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол,  протипоказане.

Норетиндрон (пігулка, що містить лише прогестин), 0,35 мг один раз на день. ↔ норетиндрону, Cmax 0,83 (0,69–1,01), AUC 0,91 (0,76–1,09), Ctrough 0,85 (0,64–1,13); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,99 (0,94–1,04), Ctrough 0,97 (0,90–1,03); ↑ паритапревіру, Cmax 1,24 (0,95–1,62), AUC 1,23 (0,96–1,57), Ctrough 1,43 (1,13–1,80); ↔ дасабувіру, Cmax 1,01 (0,90–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 0,95 (0,80–1,13). Корекція дози не потрібна.

Діуретики. 

Фуросемід,20мг, разова доза (інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ фуросеміду, Cmax 1,42 (1,17–1,72), AUC 1,08 (1,00–1,17); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,14 (1,03–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,12), Ctrough 1,12 (1,08–1,16); ↔ паритапревіру, Cmax 0,93 (0,63–1,36), AUC 0,92 (0,70–1,21), Ctrough 1,26 (1,16–1,38); ↔ дасабувіру, Cmax 1,12 (0,96–1,31), AUC 1,09 (0,96–1,23), Ctrough 1,06 (0,98–1,14). Слід спостерігати за клінічним станом хворого; може бути потрібне зниження дози фуросеміду до 50%. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ).

Елаголікс. Очікується: ↑елаголіксу. Не рекомендується одночасне застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом 200 мг два рази на добу протягом більше 1 місяця. Період одночасного застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом у дозі 150 мг один раз на добу має бути обмежений 6 місяцями.

Алкалоїди ріжків.

Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ похідних алкалоїдів ріжків. Одночасне застосування протипоказане.

Глюкокортикоїди (інгаляційні).

Флютиказон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ флютиказону. Одночасне застосування може підвищувати системну експозицію флютиказону. Одночасне застосування з флютиказоном, особливо довгострокове,  слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважує ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Стимулятори перистальтики (пропульсанти).

Цизаприд(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ цизаприду. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні засоби проти вірусу гепатиту С.

Софосбувір,400 мг один раз на добу (інгібування BCRP та P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). ↑ софосбувіру, Cmax 1,61 (1,38–1,88), AUC 2,12 (1,91–2,37); ↑ GS-331007, Cmax 1,02 (0,90–1,16), AUC 1,27 (1,14–1,42); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,93 (0,87–0,99), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↔ паритапревіру, Cmax 0,81 (0,65–1,01), AUC 0,85 (0,71–1,01), Ctrough 0,82 (0,67–1,01); ↔ дасабувіру, Cmax 1,09 (0,98–1,22), AUC 1,02 (0,95–1,10), Ctrough 0,85 (0,76–0,95). Корекція дози не потрібна.

Рослинні препарати.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) (індукування CYP3A4 звіробоєм продірявленим). Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувіру, ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори протеази. 

Загальні коментарі щодо лікування хворих з коінфекцією ВІЛ, включаючи обговорення різних схем антиретровірусної терапії, які можуть бути використані, викладено в розділі  «Особливості застосування.Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ» та в інструкції для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Атазанавір, 300мг один раз на добу, одночасно з Вірелакіром (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATPs).↔ атазанавіру, Cmax 0,91 (0,84–0,99), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,90 (0,81–1,01); ↓ омбітасвіру, Cmax 0,77 (0,70–0,85), AUC 0,83 (0,74–0,94), Ctrough 0,89 (0,78–1,02); ↑ паритапревіру, Cmax 1,46 (1,06–1,99), AUC 1,94 (1,34–2,81), Ctrough 3,26 (2,06–5,16); ↔ дасабувіру, Cmax 0,83 (0,71–0,96), AUC 0,82 (0,71–0,94), Ctrough 0,79 (0,66–0,94).

Атазанавір/ритонавір, 300/100 мг один раз на добу (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATP1B1/B3 та  CYP3A атазанавіром  і  CYP3A додатковою дозою ритонавіру). ↔ атазанавіру, Cmax 1,02 (0,92–1,13), AUC 1,19 (1,11–1,28), Ctrough 1,68 (1,44–1,95); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,83 (0,72–0,96), AUC 0,90 (0,78–1,02), Ctrough 1,00 (0,89–1,13); ↑ паритапревіру, Cmax 2,19 (1,61–2,98), AUC 3,16 (2,40–4,17), Ctrough 11,95 (8,94–15,98); ↔ дасабувіру, Cmax 0,81 (0,73–0,91), AUC 0,81 (0,71–0,92), Ctrough 0,80 (0,65–0,98). Рекомендована доза атазанавіру становить 300мг без ритонавіру разом із комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Атазанавір слід приймати в той самий час, що і  комбінацію Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Доза ритонавіру в складі лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір забезпечує покращення фармакокінетики атазанавіру. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром корекція дози не потрібна. Поєднання атазанавіру і комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром підвищує рівні білірубіну, особливо коли в схему лікування гепатиту С включено рибавірин.

Дарунавір,800мг один раз на добу (механізм взаємодії невідомий). ↓ дарунавіру, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 0,76 (0,71–0,82), Ctrough 0,52 (0,47–0,58); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,86 (0,77–0,95), AUC 0,86 (0,79–0,94), Ctrough 0,87 (0,82–0,92); ↑ паритапревіру, Cmax 1,54 (1,14–2,09), AUC 1,29 (1,04–1,61), Ctrough 1,30 (1,09–1,54); ↔ дасабувіру, Cmax 1,10 (0,88–1,37), AUC 0,94 (0,78–1,14), Ctrough 0,90 (0,76–1,06).

Дарунавір/ритонавір, 600/100мг два рази на добу (механізм взаємодії невідомий). ↔ дарунавіру, Cmax 0,87 (0,79–0,96), AUC 0,80 (0,74–0,86), Ctrough 0,57 (0,48–0,67); ↓ омбітасвіру, Cmax 0,76 (0,65–0,88), AUC 0,73 (0,66–0,80), Ctrough 0,73 (0,64–0,83); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,43–1,12), AUC 0,59 (0,44–0,79), Ctrough 0,83 (0,69–1,01); ↓ дасабувіру, Cmax 0,84 (0,67–1,05), AUC 0,73 (0,62–0,86), Ctrough 0,54 (0,49–0,61).

Дарунавір/ритонавір,800/100мг один раз на добу (застосовувати ввечері), механізм взаємодії невідомий.  ↑ дарунавіру, Cmax 0,79 (0,70–0,90), AUC 1,34 (1,25–1,43), Ctrough 0,54 (0,48–0,62); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,87 (0,82–0,93), AUC 0,87 (0,81–0,93), Ctrough 0,87 (0,80–0,95); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,50–0,99), AUC 0,81 (0,60–1,09), Ctrough 1,59 (1,23–2,05); ↓ дасабувіру, Cmax 0,75 (0,64–0,88), AUC 0,72 (0,64–0,82), Ctrough 0,65 (0,58–0,72). Рекомендована доза дарунавіру становить 800мг один раз на добу без ритонавіру разом з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром (доза ритонавіру у складі омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру забезпечує покращення фармакокінетики дарунавіру). Цю схему можна використовувати за відсутності високої резистентності до ІП (тобто асоційованих з дарунавіром мутацій резистентності). Застосування дарунавіру разом з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не рекомендується пацієнтам з високою резистентністю до ІП. Для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Лопінавір/ритонавір,400/100мг двічі на добу1 (збільшення рівня паритапревіру через  інгібування CYP3A/ ефлюксних транспортерів лопінавіром та збільшеною дозою ритонавіру).  ↔ лопінавіру, Cmax 0,87 (0,76–0,99), AUC 0,94 (0,81–1,10), Ctrough 1,15 (0,93–1,42); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,14 (1,01–1,28), AUC 1,17 (1,07–1,28), Ctrough 1,24 (1,14–1,34); ↑ паритапревіру, Cmax 2,04 (1,30–3,20), AUC 2,17 (1,63–2,89), Ctrough 2,36 (1,00–5,55); ↔ дасабувіру, Cmax 0,99 (0,75–1,31), AUC 0,93 (0,75–1,15), Ctrough 0,68 (0,57–0,80). Одночасне застосування протипоказано через підвищення рівня паритапревіру (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу омбітасвір/паритапревір/ритонавір).

Індинавір, саквінавір, типранавір  (інгібування CYP3A4 інгібіторами протеази). Не досліджувалося. Очікується: ↑ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Рилпівірин2, 25мг, один раз на добу зранку з їжею  (інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ рилпівірину, Cmax 2,55 (2,08–3,12), AUC 3,25 (2,80–3,77), Ctrough 3,62 (3,12–4,21); ↔  омбітасвіру, Cmax 1,11 (1,02–1,20), AUC 1,09 (1,04–1,14), Ctrough 1,05 (1,01–1,08); ↑ паритапревіру, Cmax 1,30 (0,94–1,81), AUC 1,23 (0,93–1,64), Ctrough 0,95 (0,84–1,07); ↔ дасабувіру, Cmax 1,18 (1,02–1,37), AUC 1,17 (0,99–1,38), Ctrough 1,10 (0,89–1,37). Одночасне застосування комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рилпівірину один раз на добу слід розглядати тільки для пацієнтів без відомого подовження інтервалу QT та якщо не приймаються інші препарати, що подовжують інтервал QT. Якщо така комбінація використовується, слід регулярно проводити моніторинг ЕКГ. Для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарату, 600/300/200мг один раз на добу (можливе індукування ферментів ефавірензом). Супутнє застосування режимів на основі ефавірензу (індуктора ферментів) разом з комбінацією Вірелакіру та омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру призводило до підвищення АЛТ і, відповідно, до передчасного припинення дослідження. Одночасне застосування з ефавірензом протипоказане.

Невірапін, етравірин.Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувіру, ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори інтегрази.

Долутегравір, 50 мг один раз на добу (інгібування UGT1A1 паритапревіром, дасабувіром та омбітасвіром та CYP3A інгібування  ритонавіром). ↑ долутегравіру, Cmax 1,22 (1,15–1,29), AUC 1,38 (1,30–1,47), Ctrough 1,36 (1,19–1,55); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,96 (0,89–1,03), AUC 0,95 (0,90–1,00), Ctrough 0,92 (0,87–0,98); ↔ паритапревіру, Cmax 0,89 (0,69–1,14), AUC 0,84 (0,67–1,04), Ctrough 0,66 (0,59–0,75); ↔ дасабувіру, Cmax 1,01 (0,92–1,11), AUC 0,98 (0,92–1,05), Ctrough 0,92 (0,85–0,99). Корекція дози не потрібна при застосуванні з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Ралтегравір,400мг два рази на добу (інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ ралтегравіру, Cmax 2,33 (1,66–3,27), AUC 2,34 (1,70–3,24), Ctrough 2,00 (1,17–3,42). Клінічно значимих змін у рівнях дасабувіру, паритапревіру та омбітасвіру не спостерігалося при одночасному застосуванні. Корекція дози ралтегравіру або комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Противірусні препарати проти ВІЛ: нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Абакавір/ламівудин,600/300 мг один раз на добу. ↔ абакавіру, Cmax 0,87 (0,78–0,98), AUC 0,94 (0,90–0,99); ↔ ламівудину, Cmax 0,78 (0,72–0,84), AUC 0,88 (0,82–0,93), Ctrough 1,29 (1,05–1,58); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,82 (0,76–0,89), AUC 0,91 (0,87–0,95), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↓ паритапревіру, Cmax 0,84 (0,69–1,02), AUC 0,82 (0,70–0,97), Ctrough 0,73 (0,63–0,85); ↔ дасабувіру, Cmax 0,94 (0,86–1,03), AUC 0,91 (0,86–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02). Корекція дози не потрібна для абакавіру або ламівудину при одночасному застосуванні з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Емтрицитабін/тенофовір, 200 мг/300 мг один раз на добу. ↔ емтрицитабіну, Cmax 1,05 (1,00–1,12), AUC 1,07 (1,00–1,14), Ctrough 1,09 (1,01–1,17); ↔ тенофовіру, Cmax 1,07 (0,93–1,24), AUC 1,13 (1,07–1,20), Ctrough 1,24 (1,13–1,36); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,89 (0,81–0,97), AUC 0,99 (0,93–1,05), Ctrough 0,97 (0,90–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,68 (0,42–1,11), AUC 0,84 (0,59–1,17), Ctrough 1,06 (0,83–1,35); ↔ дасабувіру, Cmax 0,85 (0,74–0,98), AUC 0,85 (0,75–0,96), Ctrough 0,85 (0,73–0,98). Для емтрицитабіну/тенофовіру та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром коригування дози не потрібне.

Противірусні препарати проти ВІЛ: підсилювач фармакокінетики.

Схеми, що містять кобіцистат (інгібування CYP3A4 кобіцистатом). Не досліджувалося. Очікування: ↑ омбітасвіру, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КОА-редуктази.

Розувастатин,5 мг один раз на добу (інгібування OATP1B паритапревіром та інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром або дасабувіром). ↑ розувастатину, Cmax 7,13 (5,11–9,96), AUC 2,59 (2,09–3,21), Ctrough 0,59 (0,51–0,69); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,92 (0,82–1,04), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,88 (0,83–0,94); ↑ паритапревіру, Cmax 1,59 (1,13–2,23), AUC 1,52 (1,23–1,90), Ctrough 1,43 (1,22–1,68); ↔ дасабувіру,  Cmax 1,07 (0,92–1,24), AUC 1,08 (0,92–1,26), Ctrough 1,15 (1,05–1,25). Максимальна добова доза розувастатину становить 5 мг. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Правастатин,10 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1 паритапревіром). ↑ правастатину, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,82 (1,60–2,08); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,95 (0,89–1,02), AUC 0,94 (0,89–0,99), Ctrough 0,94 (0,89–0,99); ↔ дасабувіру, Cmax 1,00 (0,87–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 1,03 (0,91–1,15); ↔ паритапревіру, Cmax 0,96 (0,69–1,32), AUC 1,13 (0,92–1,38), Ctrough 1,39 (1,21–1,59). Зменшити дозу правастатину на 50%. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Флувастатин(інгібування OATP1B/BCRP паритапревіром),пітавастатин (інгібування OATP1B паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ флувастатину, ↑ пітавастатину, ↔ дасабувіру, ↔ омбітасвіру, ↔ паритапревіру. Одночасне застосування з флувастатином і пітавастатином не рекомендоване. На період лікування з використанням омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з дасабувіром рекомендоване призупинення прийому пітавастатину/флувастатину. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні статинів, можливий перехід на  знижені дози правастатину або розувастатину. Для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром коригування дози не потрібне.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (інгібування CYP3A4/OATP1B). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ловастатину, симвастатину, аторвастатину. Одночасне застосування протипоказане.

Імунодепресанти.

Циклоспорин,30мг, разова доза один раз на добу3 (вплив на циклоспорин через інгібування CYP3A4 ритонавіром, підвищення рівня паритапревіру, можливо, через інгібування OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). ↑ циклоспорину, Cmax 1,01 (0,85–1,20), AUC 5,82 (4,73–7,14), Ctrough 15,8 (13,8–18,09); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 1,08 (1,05–1,11), Ctrough 1,15 (1,08–1,23); ↑ паритапревіру, Cmax 1,44 (1,16–1,78), AUC 1,72 (1,49–1,99), Ctrough 1,85 (1,58–2,18); ↓ дасабувіру, Cmax 0,66 (0,58–0,75), AUC 0,70 (0,65–0,76), Ctrough 0,76 (0,71–0,82). Починаючи супутнє застосування із Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, призначайте одну п’яту сукупної добової дози циклоспорину один раз на добу одночасно з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Контролюйте рівні циклоспорину та коригуйте дозу або частоту прийому у разі необхідності. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Еверолімус,0,75 мг, разова доза (вплив на еверолімус через  інгібування CYP3A4 ритонавіром). ↑ еверолімусу, Cmax 4,74 (4,29–5,25), AUC 27,1 (24,5–30,1), Ctrough 16,1 (14,5–17,9)4, ↔ орбітасвіру, Cmax 0,99 (0,95–1,03), AUC 1,02 (0,99–1,05), Ctrough 1,02 (0,99–1,06); ↔ паритапревіру, Cmax 1,22 (1,03–1,43), AUC 1,26 (1,07–1,49), Ctrough 1,06 (0,97–1,16); ↔ дасабувіру, Cmax 1,03 (0,90–1,18), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,14 (1,05–1,23). Одночасне застосування Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з еверолімусом не рекомендовано через значне збільшення експозиції еверолімусу, яку не можна належним чином корегувати наявними дозуваннями препарату.

Сиролімус,0,5 мг, разова доза5 (вплив на сиролімус через інгібування CYP3A4 ритонавіром). ↑ сиролімусу, Cmax 6,40 (5,34–7,68), AUC 38,0 (31,5–45,8), Ctrough 19,6 (16,7–22,9)6, ↔ омбітасвіру, Cmax 1,03 (0,93–1,15), AUC 1,02 (0,96–1,09), Ctrough 1,05 (0,98–1,12); ↔  паритапревіру, Cmax 1,18 (0,91–1,54), AUC 1,19 (0,97–1,46), Ctrough 1,16 (1,00–1,34); ↔ дасабувіру, Cmax 1,04 (0,89–1,22), AUC 1,07 (0,95–1,22), Ctrough 1,13 (1,01–1,25). Супутнє застосування сиролімусу з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не рекомендоване, якщо тільки користь не перевищує ризик. При одночасному застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром сиролімус призначають по 0,2 мг два рази на тиждень (через кожні 3 або 4 дні, в один і той самий день тижня). Необхідно контролювати рівень сиролімусу в плазмі крові кожні 4–7 днів, поки 3 послідовні вимірювання не покажуть однакову мінімальну концентрацію сиролімусу в крові. Дозу і/або частоту прийому слід коригувати у разі необхідності. Через 5 днів після завершення лікування Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром слід повернутись до дозування та частоти прийому сиролімусу, що були до початку лікування Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, та контролювати концентрацію сиролімусу в крові.

Такролімус,2мг, разова доза7 (вплив на рівень такролімусу через інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ такролімусу, Cmax 3,99 (3,21–4,97), AUC 57,1 (45,5–71,7), Ctrough 16,6 (13,0–21,2); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,93 (0,88–0,99), AUC 0,94 (0,89–0,98), Ctrough 0,94 (0,91–0,96); ↓ паритапревіру, Cmax 0,57 (0,42–0,78), AUC 0,66 (0,54–0,81), Ctrough 0,73 (0,66–0,80); ↔ дасабувіру, Cmax 0,85 (0,73–0,98), AUC 0,90 (0,80–1,02), Ctrough 1,01 (0,91–1,11). Супутнє застосування з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром можливе, якщо користь перевищує ризик. Якщо ці лікарські засоби застосовуються одночасно, такролімус не слід застосовувати в перший день прийому Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром. Наступного дня можна відновити прийом такролімусу в зниженій дозі, зважаючи на концентрацію такролімусу в крові. Рекомендована доза такролімусу – 0,5 мг кожні 7 днів. Концентрацію такролімусу в цільній крові необхідно контролювати до початку та впродовж застосування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром та коригувати дозу, якщо потрібно. Після закінчення лікування омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром дозу та частоту прийому такролімусу необхідно коригувати залежно від концентрації такролімусу в крові.

Інгаляційні бета-агоністи.

Сальметерол (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ сальметеролу. Одночасне застосування протипоказане.

Стимулятори секреції інсуліну.

Репаглінід(інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ репаглініду. Застосовувати з обережністю. Може бути потрібне зниження дози репаглініду.

Міорелаксанти.

Каризопродол, 250 мг, разова доза (СYР2С19 індукція ритонавіром). ↓ каризопродолу, Cmax 0,54 (0,47–0,63), AUC 0,62 (0,55–0,70); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 0,95 (0,92–0,97), Ctrough 0,96 (0,92–0,99);  ↔ паритапревіру, Cmax 0,88 (0,75–1,03), AUC 0,96 (0,85–1,08), Ctrough 1,14 (1,02–1,27); ↔ дасабувіру,  Cmax 0,96 (0,91–1,01), AUC 1,02 0,97–1,07), Ctrough 1,00 (0,92–1,10). Корекція дози каризопродолу не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Циклобензаприн, 5 мг, разова доза (зниження можливе через індукцію СYР1А2 ритонавіром). ↓циклобензаприну, Cmax 0,68 (0,61–0,75), AUC 0,60 (0,53–0,68); ↔ омбітасвіру, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 1,00 (0,97–1,03), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↔ паритапревіру, Cmax 1,14 (0,99–1,32), AUC 1,13 (1,00–1,28), Ctrough 1,13 (1,01–1,25); ↔ дасабувіру, Cmax 0,98 (0,90–1,07), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 1,13 (1,07–1,18). Корекція дози циклобензаприну не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Наркотичні анальгетики.

Парацетамол (при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол), 300 мг, разова доза. ↔ парацетамолу, Cmax 1,02 (0,89–1,18), AUC 1,17 (1,09–1,26); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,01 (0,93–1,10), AUC 0,97 (0,93–1,02), Ctrough 0,93 (0,90–0,97); ↔ паритапревіру,  Cmax 1,01 (0,80–1,27), AUC 1,03 (0,89–1,18), Ctrough 1,10 (0,97–1,26); ↔ дасабувіру, Cmax 1,13 (1,01–1,26), AUC  1,12 (1,05–1,19), Ctrough 1,16 (1,08–1,25). Корекція дози парацетамолу не потрібна при застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Гідрокодон(при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол), 5 мг, разова доза (інгібування СУР3А4 ритонавіром). ↑ гідрокодону, Cmax 1,27 (1,14–1,40), AUC 1,90 (1,72–2,10); зміни омбітасвіру, паритапревіру та дасабувіру такі самі, як і парацетамолу (див. вище). Зниження дози гідрокодону на 50% та/або клінічний моніторинг слід проводити при застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Опіоїди.

Метадон, 20–120мг один раз на день8. ↔ R-метадону, Cmax 1,04 (0,98–1,11), AUC 1,05 (0,98–1,11), Ctrough 0,94 (0,87–1,01); ↔ S-метадону, Cmax 0,99 (0,91–1,08), AUC 0,99 (0,89–1,09), Ctrough 0,86 (0,76–0,96); ↔ омбітасвіру/паритапревіру і дасабувіру (на підставі порівняння досліджень). Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні метадону та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Бупренорфін/налоксон, 4–24мг/1–6мг один раз на добу (інгібування CYP3A ритонавіром та інгібування UGT паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ бупренорфіну, Cmax 2,18 (1,78–2,68), AUC 2,07 (1,78–2,40), Ctrough 3,12 (2,29–4,27); ↑ норбупренорфіну,  Cmax 2,07 (1,42–3,01), AUC 1,84 (1,30–2,60), Ctrough 2,10 (1,49–2,97); ↑ налоксону, Cmax 1,18 (0,81–1,73), AUC 1,28 (0,92–1,79); ↔ омбітасвіру/паритапревіру і дасабувіру (на підставі порівняння досліджень). Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні бупренорфіну/налоксону та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ-5).

Силденафіл у разі використання для лікування легеневої гіпертензії (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ силденафілу. Одночасне застосування протипоказане.

Інгібітори протонної помпи.

Омепразол,40 мг один раз на добу (індукування CYP2C19 ритонавіром). ↓ омепразолу, Cmax 0,62 (0,48–0,80), AUC 0,62 (0,51–0,75); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,02 (0,95–1,09), AUC 1,05 (0,98–1,12), Ctrough 1,04 (0,98–1,11); ↔ паритапревіру, Cmax 1,19 (1,04–1,36), AUC 1,18 (1,03–1,37), Ctrough 0,92 (0,76–1,12); ↔ дасабувіру, Cmax 1,13 (1,03–1,25), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,05 (0,93–1,19). У разі клінічної необхідності слід підвищити дозу омепразолу. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Езомепразол, лансопразол (індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується:↓ езомепразолу, лансопразолу. У разі клінічної необхідності слід підвищити дозу езомепразолу/ лансопразолу.

Седативні/снодійні засоби.

Золпідем, 5мг, разова доза. ↔ золпідему,  Cmax 0,94 (0,76–1,16), AUC 0,95 (0,74–1,23); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,07 (1,00–1,15), AUC 1,03 (1,00–1,07), Ctrough 1,04 (1,00–1,08); ↓ паритапревіру,  Cmax 0,63 (0,46–0,86), AUC 0,68 (0,55–0,85), Ctrough 1,23 (1,10–1,38); ↔ дасабувіру, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,95 (0,84–1,08), Ctrough 0,92 (0,83–1,01). Корекція дози для золпідему не потрібна. Корекція дози Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром не потрібна.

Алпразолам, 0,5мг, разова доза  (інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ алпразоламу, Cmax 1,09 (1,03–1,15), AUC 1,34 (1,15–1,55); ↔ омбітасвіру,  Cmax 0,98 (0,93–1,04), AUC 1,00 (0,96–1,04), Ctrough 0,98 (0,93–1,04); ↔ паритапревіру, Cmax 0,91 (0,64–1,31), AUC 0,96 (0,73–1,27), Ctrough 1,12 (1,02–1,23); ↔ дасабувіру, Cmax 0,93 (0,83–1,04), AUC 0,98 (0,87–1,11),  Ctrough 1,00 (0,87–1,15). Рекомендований моніторинг клінічної картини. Залежно від клінічної відповіді може бути потрібне зниження дози алпразоламу.  Корекція дози Вірелакіру з омбітасвіром/

паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Мідазолам (пероральний), тріазолам (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ мідазоламу чи тріазоламу. Одночасне застосування протипоказане. Якщо застосовується мідазолам парентерально, то необхідним є уважне клінічне спостереження щодо можливого пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід розглянути можливість коригування дози мідазоламу.

Діазепам, 2 мг, разова доза (індукування СYР2С19 ритонавіром). ↓ діазепаму, Cmax 1,18 (1,07–1,30),  AUC 0,78 (0,73–0,82); ↓ нордіазепаму, Cmax 1,10 (1,03–1,19), AUC 0,56 (0,45–0,70); ↔ омбітасвіру, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,98 (0,93–1,03), Ctrough 0,93 (0,88–0,98); ↔ паритапревіру,  Cmax 0,95 (0,77–1,18), AUC 0,91 (0,78–1,07), Ctrough 0,92 (0,82–1,03); ↔ дасабувіру, Cmax 1,05 (0,98–1,13), AUC 1,01 (0,94–1,08),  Ctrough 1,05 (0,98–1,12). Корекція дози діазепаму не потрібна. Можливе підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Гормони щитовидної залози.

Левотироксин(інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ левотироксину. Можуть бути потрібні клінічний моніторинг і коригування дози левотироксину.

Хелатори заліза.

Деферасирокс. Не досліджувалося. Очікується: ↑ дасабувіру. Деферасирокс може підвищувати експозицію дасабувіру, отже, його слід застосовувати з обережністю.

Лікарські засоби, що використовуються при розсіяному склерозі.

Терифлуномід. Не досліджувалося. Очікується: ↑ дасабувіру. Терифлуномід може підвищувати експозицію дасабувіру, тому його слід застосовувати з обережністю.

Примітки.

1. Лопінавір/ритонавір у дозі 800/200мг один раз на добу (вечірній прийом) також застосовувався з дасабувіром разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Вплив на Cmax і AUC противірусних препаратів прямої дії та лопінавіру був подібним до такого при застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100мг двічі на добу з комбінацією Вірелакір + омбітасвір/ паритапревір/ритонавір.

2. В дослідженні із супутнім призначенням рилпівірину та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром зміни експозиції рилпівірину були подібними таким при його застосуванні вранці разом з їжею, так і при вечірньому прийомі під час або за 4 години після їди.

3. Циклоспорин приймали окремо в дозі 100 мг або в дозі 30 мг разом з комбінацією  Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Рівні циклоспорину, нормалізовані за дозою, наведенощодо взаємодії з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

4. C12 – концентрація еверолімусучерез 12 годин після прийому його разової дози.

5. 2 мг сиролімусу застосовується окремо, 0,5 мг приймають разом з омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром. Рівні сиролімусу, нормалізовані за дозою, наведенощодо взаємодії з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром.

6. C24 – концентрація циклоспорину, такролімусу або сиролімусу через 24 годин після прийому їх разової дози.

7. Такролімус приймали окремо в дозі 2 мг або в дозі 2 мг з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Рівні  такролімусу, нормалізовані за дозою, наведенощодо взаємодії з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром.

8. Показники, нормалізовані за дозою, наведенодля метадону бупренорфіну та налоксону. Дози, що використовувалися для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, становили: омбітасвір – 25мг, паритапревір –150мг, ритонавір – 100мг один раз на добу і дасабувір – 400мг два рази на добу або 250мг два рази на добу. Показники експозиції для дасабувіру, отримані для дози 400 мг і таблеток 250 мг, подібні. Комбінація Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром призначалась в повторних дозах в усіх дослідженнях взаємодії, за винятком досліджень взаємодії з карбамазепіном, гемфіброзилом, кетоконазолом та сульфаметоксазолом/ триметопримом.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Особливості застосування.

Лікарський засіб Вірелакір не рекомендовано застосовувати як монотерапію. Цей препарат слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування вірусного гепатиту С.

Ризик декомпенсації функції печінки / печінкової недостатності у пацієнтів з цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування лікарського засобу Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та  з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний наслідок. У більшості пацієнтів з такими тяжкими наслідками були докази наявності занедбаного або декомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча причинний зв’язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не можна виключати.

Лікарський засіб Вірелакір протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з цирозом печінки:

· Необхідний контроль клінічної симптоматики у зв’язку з можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);

· біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, потрібно оцінювати перед початком лікування, протягом перших 4 тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;

· слід припинити лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ.

В ході клінічних досліджень застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/ паритапревір/ритонавір з рибавірином або без нього менш ніж у 1% пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були зазвичай асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, не супроводжувались підйомом рівнів білірубіну та знижувались протягом 2 тижнів після появи на фоні продовження прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином або без нього. Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігались достовірно частіше у пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, наприклад комбіновані пероральні контрацептиви, контрацептивні пластирі або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25).  На відміну від цього, у жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої у пацієнтів, що не приймали жодних естрогенів (1%).

Пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) потрібно бути перевести на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Хоча підвищення рівнів АЛТ, пов’язане із застосуванням Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, були безсимптомними, пацієнтам слід повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією до лікаря у разі появи ранніх ознак запалення печінки, таких як втома, слабкість, відсутність апетиту, нудота і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення калу. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому лікарського засобу може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на подальшу терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином.

Особливої обережності слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності пацієнткам і жінкам-партнерам пацієнтів чоловічої статі, які застосовують Вірелакір у комбінації з рибавірином.

Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність.

Щодо рекомендованих режимів при різних генотипах ВГС див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Ефективність дасабувіру не встановлено для пацієнтів з іншими генотипами ВГС, окрім генотипу 1. Вірелакір не слід застосовувати для лікування інших генотипів, окрім 1.

Одночасне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС.

Безпеку та ефективність Вірелакіру досліджено при застосуванні в комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з рибавірином або без нього. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, тому не може бути рекомендовано.

Повторне лікування.

Ефективність лікування дасабувіром для пацієнтів, що раніше отримували дасабувір або інші  лікарські засоби, що можуть викликати перехресну резистентність, не встановлено.

Застосування з такролімусом, сиролімусом та еверолімусом.

Одночасне призначення Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, сиролімусом або еверолімусом, що застосовується системно, підвищує концентрацію імуносупресанта шляхом CYP3A-інгібування ритонавіром. Серйозні та/або такі, що становлять загрозу для життя, побічні реакції спостерігалися при одночасному призначенні Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, що застосовувався системно. Такий самий ризик прогнозується при одночасному застосуванні з сиролімусом або еверолімусом.

Слід уникати призначення такролімусу або сиролімусу з Вірелакіром та з комбінацією  омбітасвір/паритапревір/ритонавір, якщо ризик переважає користь. Одночасно застосовувати необхідно з обережністю (рекомендовані дози та стратегії моніторингу наведені в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Еверолімус не можна призначати через відсутність інформації щодо коригування доз.

Концентрацію такролімусу або сиролімусу в крові слід контролювати після початку і протягом усього сумісного  використання. За необхідності дозу та/або частоту прийому такролімусу або сиролімусу слід відкоригувати. Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо будь-яких змін функції нирок або небажаних явищ, пов’язаних з такролімусом або сиролімусом. Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування такролімусу або сиролімусу.

Застосування з глюкокортикоїдами, що метаболізуються CYP3A (наприклад з флютиказоном).

Необхідно проявляти обережність, застосовуючи лікарський засіб Вірелакір разом з флютиказоном чи іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A. Супутнє застосування інгаляційних глюкокортикоїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A, може підвищувати системну експозицію глюкокортикоїдів, а при застосуванні схем, що містили ритонавір, спостерігалися випадки синдрому Кушинга та подальшого пригнічення функції кори надниркових залоз. Супутнє застосування лікарського засобу Вірелакір та глюкокортикоїдів, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Застосування зі статинами.

Одночасне застосування із симвастатином, ловастатином та аторвастатином протипоказане.

Застосування з розувастатином.

Дасабувір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо лікування розувастатином необхідне під час терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, максимальна денна доза розувастатину повинна бути 5 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином.

Взаємодія з пітавастатином та флувастатином не досліджувалася. Теоретично одночасне застосування Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом лікування комбінацією омбітасвір/ паритапревір/ритонавір. Якщо одночасна терапія статинами є необхідною під час лікування Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, можливій перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Вірелакір рекомендований до застосування разом з комбінацією омбітасвір/ паритапревір/ритонавір, і ритонавір може сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не отримують антиретровірусну терапію. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які не отримують супресивної антиретровірусної терапії, не повинні лікуватися Вірелакіром.

У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід ретельно враховувати взаємодії між препаратами.

Атазанавір можна застосовувати у комбінації з Вірелакіром та омбітасвіром/ паритапревіром/ритонавіром в один і той самий час. Атазанавір слід застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на день входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Комбінація може підвищити ризик гіпербілірубінемії (в тому числі очної жовтяниці), особливо коли рибавірин входить до режиму лікування хронічного ВГС.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на день можна приймати в один і той самий час, що і Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, у разі відсутності резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на добу входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Щодо застосування інших інгібіторів протеази ВІЛ, окрім атазанавіру та дарунавіру, див. інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12–24 тижнів обмеженій вибірці пацієнтів не викликало ніяких реакцій.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з  потенційним збільшенням інтервалу QT. Додавання до схеми лікування інгібіторів протеази ВІЛ (атазанавіру, дарунавіру) може ще більше підвищити експозицію рилпівірину, тому не рекомендоване. Рилпівірин слід застосовувати з обережністю та повторно контролювати ЕКГ.

Інші ННІЗТ, окрім рилпівірину (наприклад ефавіренз, етравірин і невірапін), протипоказані.

Реактивація вірусу гепатиту B.

Випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), інколи летальні, було зареєстровано під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Скринінг щодо наявності ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ, і тому вони потребують спостереження та ведення відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Депресія або психічні захворювання.

Повідомлялося про випадки депресії та більш рідкі суїцидальні настрої та спроби самогубства на фоні застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з Вірелакіром або без нього, в більшості випадків в схемі лікування був присутній рибавірин. Хоча деякі пацієнти мали в анамнезі депресію, психічне захворювання та/або зловживання алкоголем чи наркотичними речовинами, причинний зв’язок із застосуванням омбітасвіру/паритапревіру/

ритонавіру з Вірелакіром або без нього виключати не можна. Обережність слід проявляти щодо пацієнтів, які мають в анамнезі депресію або психічне захворювання. Пацієнтам або їхнім опікунам слід повідомляти лікарю про будь-які зміни в поведінці або настрої та про будь-яке суїцидальне мислення.

Застосування хворим на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом може спостерігатися поліпшення контролю глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування противірусними засобами прямої дії. Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які почали лікування  противірусними засобами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а протидіабетичні препарати при необхідності змінювати. Лікар повинен бути проінформований про початок лікування противірусними засобами прямої дії.

Діти.

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу Вірелакір дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Лактоза.

Вірелакір містить лактозу. Пацієнтам зі спадковим порушенням толерантності до галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Існують дуже обмежені дані щодо застосування Вірелакіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямої або непрямої репродуктивної токсичності. Як застережний засіб не слід використовувати Вірелакір під час вагітності.

Якщо разом з Вірелакіром призначають рибавірин, слід враховувати протипоказання до застосування рибавірину під час вагітності (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Необхідно вжити всіх можливих заходів для запобігання вагітності пацієнткам-жінкам та жінкам, які є партнерами пацієнтів-чоловіків, якщо Вірелакір застосовують з рибавірином. В усіх дослідженнях на тваринах рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект, тому рибавірин протипоказаний до застосування вагітним жінкам та їхнім партнерам чоловічої статі. Жінки репродуктивного віку та їхні партнери чоловічої статі не повинні приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом ще 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Для отримання повної інформації про використання рибавірину під час вагітності зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з лікарським засобом Вірелакір (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Годування груддю.

Невідомо, чи дасабувір та його метаболіти екскретуються з грудним молоком у жінок. Наявні дані фармакокінетичних досліджень на тваринах продемонстрували екскрецію дасабувіру та його метаболітів з молоком. У зв’язку з ризиком небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю жінки, які застосовують дасабувір, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії лікарським засобом Вірелакір, враховуючи важливість лікування для жінки. Якщо пацієнти отримують рибавірин, слід звернутися до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Фертильність.

Дані щодо впливу дасабувіру на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах не вказували на шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дасабувір не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення втомлюваності під час лікування Вірелакіром у комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром та рибавірином.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Вірелакір повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування хронічного гепатиту C.

Рекомендована доза дасабувіру становить 250мг (одна таблетка) два рази на добу (зранку і ввечері). Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначені для перорального застосування – їх слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати та не розчиняти. З метою максимізації абсорбції таблетки Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Лікарський засіб Вірелакір не слід застосовувати як монотерапію. Лікарський засіб Вірелакір слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ВГС.  Зверніться до відповідних інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації із Вірелакіром.

У таблиці 2 наведено рекомендовані схеми лікування та їхню тривалість залежно від популяції пацієнтів.

Пропущені дози.

У разі пропуску прийому дози лікарського засобу Вірелакір призначену дозу слід прийняти протягом наступних 6 годин. Якщо від звичайного часу прийому лікарського засобу Вірелакір пройшло більше 6 годин, то не слід приймати пропущену дозу: пацієнт має прийняти наступну дозу згідно зі звичайною схемою прийому. Пацієнти не повинні приймати подвійну дозу.

Особливості дозування для деяких популяцій.

Коінфекція ВГС/ВІЛ-1

Слід дотримуватися рекомендацій щодо дозування, викладених в таблиці 2. Для отримання рекомендацій щодо дозування супутніх противірусних препаратів проти ВІЛ-1 зверніться до розділів «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Реципієнти печінки.            

Реципієнтам печінки рекомендується приймати лікарський засіб Вірелакір та комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином протягом 24 тижнів. На початку лікування можна використовувати знижену дозу рибавірину. У дослідженні стану після трансплантації печінки доза рибавірину була індивідуальною і більшість пацієнтів отримувала від 600 до 800 мг рибавірину на добу. Для отримання рекомендацій щодо дозування інгібіторів кальциневрину див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку корекція дози Вірелакіру не потрібна.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби, які перебувають на діалізі, корекція дози лікарського засобу Вірелакір не потрібна. В разі необхідності включення в схему лікування рибавірину зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом – П’ю) корекція дози Вірелакіру не потрібна. Лікарський засіб Вірелакір протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом – П’ю).

Коінфекція вірусом гепатиту B.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром пацієнтам з конфекцією вірусу гепатиту В не встановлено.

Діти.Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Передозування.

Найвища зареєстрована разова доза дасабувіру, яку приймали здорові добровольці, становила 2г. Не спостерігалось жодних небажаних реакцій або клінічно значущих відхилень лабораторних параметрів, пов’язаних із застосуванням препарату. У разі передозування рекомендується спостерігати за станом пацієнта. У разі появи будь-яких симптомів небажаних реакцій слід негайно розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/ паритапревір/ритонавір з рибавірином, найбільш частими небажаними реакціями (більше ніж у 20 % пацієнтів) були втомлюваність і нудота. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 0,2 % (5 з 2044). Частка пацієнтів,які знижували дозу рибавірину через появу небажаних явищ, становила 4,8 % (99 з 2044).

Зведені дані про безпеку базуються на сукупності результатів, отриманих в клінічних випробуваннях фаз 2 і 3 у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином чи без нього.

Більшість небажаних реакцій, представлених нижче, належала до 1 ступеня тяжкості при застосуванні лікарського засобу Вірелакір та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Нижченаведені небажані реакції згруповано за органами, системами і частотою виникнення. Частоту виникнення визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000).

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в комбінації з рибавірином чи без нього

Вірелакір+ омбітасвір/паритапревір/ритонавір + рибавірин*, N = 2 044

Порушення з боку крові та лімфатичної системи:часто – анемія.

Порушення з боку імунної системи:частота невідома –анафілактичні реакції.

Порушення обміну речовин та харчування:нечасто – зневоднення.

Порушення з боку психіки:дуже часто – безсоння.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання.

Порушення з боку гепатобіліарної системи:частота невідома – печінкова декомпенсація і печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:дуже часто – свербіж шкіри, рідко – ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування: дуже часто – астенія, втомлюваність.

Вірелакір+ омбітасвір/паритапревір/ритонавір, N = 588

Порушення з боку імунної системи:частота невідома – анафілактичні реакції.

Порушення з боку гепатобіліарної системи:частота невідома – печінкова декомпенсація і печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:часто – свербіж шкіри, рідко – ангіоневротичний набряк.

* Сукупні дані щодо усіх пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1 у випробуваннях другої та третьої фази, включаючи пацієнтів з цирозом печінки.

Опис окремих побічних реакцій

При використанні схеми лікування з рибавірином у пацієнтів з компенсованим цирозом спостерігався підвищений рівень непрямої гіпербілірубінемії порівняно з пацієнтами з цирозом.

Відхилення лабораторних параметрів.

В таблиці 3 описано зміни лабораторних параметрів. Дані з різних досліджень наведено поряд лише для спрощення представлення; не слід проводити прямих порівнянь між випробуваннями, що розрізняються за дизайном.

     Таблиця 3

Відхилення лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням

Підвищення рівнів АЛТ в сироватці крові.

Згідно з аналізом сукупних даних клінічних випробувань лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином або без нього у 1 % пацієнтів після початку лікування cпостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 разів перевищували верхню межу норми. Оскільки частота таких підвищень становила 26% у жінок, які одночасно приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі лікарські засоби протипоказані для застосування із Вірелакіром і комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. При використанні інших типів системних естрогенів, що зазвичай застосовуються в замісній гормональній терапії (наприклад, естрадіол і кон’юговані естрогени), не спостерігалося збільшення частоти підвищення АЛТ. Підвищення АЛТ були в основному асимптоматичними, зазвичай виникали протягом перших 4 тижнів лікування (середній час – 20 діб, діапазон 8–57 діб) і в більшості випадків зникали з продовженням терапії. Два пацієнти припинили прийом лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір через підвищення рівнів АЛТ, включаючи одного пацієнта, який застосовував етинілестрадіол. Троє пацієнтів переривали прийом лікарського засобу Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір на період від 1 до 7 діб, включаючи одного пацієнта, який застосовував етинілестрадіол. Більшість таких підвищень АЛТ були транзиторними і вважались пов’язаними із прийомом  Вірелакіру і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Підвищення рівня АЛТ зазвичай не були асоційовані із підвищенням рівнів білірубіну. Цироз печінки не був фактором ризику підвищення рівня АЛТ.

Підвищення рівнів білірубіну в сироватці крові.

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з рибавірином, спостерігалися тимчасові підвищення рівнів білірубіну (головним чином непрямого), пов’язані з інгібуванням транспортерів білірубіну OATP1B1/1B3 паритапревіром та з індукованим рибавірином гемолізом. Підвищення рівнів білірубіну виникали після початку лікування, досягали піка на 1-ому тижні дослідження та зазвичай зникали в ході терапії. Підвищення білірубіну не було асоційоване з підвищенням амінотрансфераз. У пацієнтів, які не отримували рибавірин, частота підвищень непрямого білірубіну була нижчою.

Реципієнти печінки.

Загальний профіль безпеки у ВГС-інфікованих реципієнтів печінки, які приймали лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин (на додаток до імунодепресантів), був подібним до такого у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин в ході клінічних досліджень третьої фази, хоча частота деяких небажаних реакцій була вищою. У 10 пацієнтів (29,4 %) після початку лікування хоча б одноразово спостерігалось зниження гемоглобіну нижче 10 г/дл. Десятьом з 34 пацієнтів (29,4 %) було потрібне коригування дози рибавірину через зниження рівня гемоглобіну, а 2,9 % (1 з 34) переривали прийом рибавірину. Коригування дози рибавірину не вплинуло на частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ). П’ять пацієнтів потребували застосування еритропоетину, всі вони починали прийом рибавірину з дози від 1000 до 1200 мг на добу. Жодному пацієнту не була потрібна трансфузія крові.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ/ВГС.

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів з моноінфекцією ВГС. Тимчасові підвищення загального білірубіну  (головним чином за рахунок непрямого) до рівнів, що в 3 та більше разів перевищують верхню межу норми, спостерігалися у 17 (27,0 %) пацієнтів; 15 з цих пацієнтів отримували атазанавір. В жодного з пацієнтів з гіпербілірубінемією не відмічалось супутнього підвищення амінотрансфераз.

Пацієнти, інфіковані ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, що мають тяжке порушення функції нирок або термінальну стадію хвороби нирок (ТСХН).

Комбінація  омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та Вірелакіру з рибавірином або без нього оцінювалась у 68 пацієнтів, інфікованих ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, які мали тяжку ниркову недостатність або ТСХН. Загальний профіль безпеки у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок був схожим на загальний профіль безпеки, який спостерігався в попередніх дослідженнях фази 3 у пацієнтів без тяжкого порушення функції нирок, за винятком більшої частки пацієнтів, які потребували втручання через зниження рівня гемоглобіну в крові, пов’язане із застосуванням рибавірину. Середній рівень гемоглобіну до початку лікування становив 12,1 г/дл, а в пацієнтів, які приймали рибавірин, наприкінці лікування цей показник знизився в середньому на 1,2 г/дл. Із 50 пацієнтів, які приймали рибавірин, 39 потребували припинення застосування рибавірину, 11 з яких також застосовували еритропоетин. У чотирьох пацієнтів рівень гемоглобіну був < 8 г/дл.  Двом пацієнтам було проведено переливання крові. У 18 пацієнтів з ВГС ГТ1b, які не приймали рибавірин, анемії не спостерігалось.

В іншому дослідженні омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з Вірелакіром або без нього цю комбінацію застосовували без рибавірину 18 пацієнтам, інфікованим ВГС ГТ1a або ГТ4, з тяжким порушенням функції нирок; у цих пацієнтів анемії не спостерігалось.

Діти

Безпеку застосування лікарського засобу Вірелакір дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

У разі виникнення небажаних ефектів при застосуванні препарату, будь ласка, зв’яжіться з представництвом ЕббВі Біофармасьютикалз ГмбХ в Україні: 01032, м. Київ, вул. Жилянська, 110, 8 поверх, тел.: +380 (44) 498 0800, email:ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com. Про небажані реакції слід також повідомити Державний експертний центр МОЗ України, заповнивши повідомлення за посиланнямhttps://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№56: по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці, по 4 картонні коробки у груповій картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ,  Німеччина/Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany