БРЕЦЕР

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування Брецеру в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Брецер - цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з Брецером, оскільки препарат не містить консервантів.

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення лікарського засобу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО

Інструкція щодо приготування розчину для внутрішньовенного введення

Приготування розчину має здійснювати лишекваліфікований медичний персонал.

Слід застосовувати відповідну асептичну методику.

Длявнутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона обережно розчинити у 3,5мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Дляпідшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона обережно розчинити у 1,4 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Стабільність. Флакони бортезомібу для ін’єкцій, що не відкривалися, є стабільними до дати, вказаної на упаковці, за умови зберігання в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

Бортезоміб для ін’єкцій не містить антимікробних консервантів. Відновлений розчин бортезомібу для ін’єкцій слід вводити протягом 8 годин з моменту приготування. За умови розчинення відповідно до вказівок бортезоміб для ін’єкцій може зберігатися при температурі 20-25 °C. Відновлений розчин перед введенням може зберігатися в оригінальному флаконі та/або шприці. Розчин може зберігатися у шприці протягом часового проміжку до 8 годин, проте загальний час зберігання відновленого розчину не повинен перевищувати 8 годин в умовах звичайного внутрішнього освітлення.

Процедура належної утилізації.Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідженняin vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного впливу CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), зміни фенотипу з низькою активністю CYP2D6 на загальний розподіл препарату не очікується.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90% [1,032 до 1,772]). Таким чином, під час лікування бортезомібом у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів.

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Існують обмежені дані щодо впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу: виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (наприклад з рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та препаратами звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У дослідженні лікарських взаємодій з оцінкою впливу дексаметазону, слабкішого індуктора CYP3A4, не було продемонстровано суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнтам, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо Брецер застосовувати у комбінації з іншимилікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне введення.Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно.

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО

Шлунково-кишкова токсичність.Лікування бортезомібом дуже часто супроводжується шлунково-кишковою токсичністю, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор. Спостерігалися нечасті випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто). Таким чином, пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічна токсичність.Лікування бортезомібом дуже часто пов’язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. Найнижча середня виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно 40% початкового рівня.

У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів <75000/мкл у 90 % пацієнтів кількість тромбоцитів була ≤25000/мкл під час досліджень, включаючи 14 % з кількістю тромбоцитів <10000/мкл; на відміну від цього, при початковому рівні тромбоцитів >75000/мкл тільки 14 % пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25000/мкл під час досліджень.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу.

Кількість тромбоцитів слід визначати перед кожною дозою бортезомібу. Лікування бортезомібом слід призупинити, якщо кількість тромбоцитів становить <25000/мкл, а при застосуванні у комбінації з мелфаланом та преднізоном - якщо кількість тромбоцитів становить ≤30000/мкл; після відновлення показників лікування слід продовжити із застосуванням зменшених доз. Потенційну користь лікування слід ретельно зважити порівняно з ризиками, особливо у разі наявності помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотечі.

Тому протягом терапії препаратом бортезомібом необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактору гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактору гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster.Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують лікування бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу множинної мієломи, загальна частота випадків реактивації вірусуHerpes zosterбула вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон, порівняно з комбінацією мелфалан + преднізон (14 % порівняно з 4% відповідно).

Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаюстановила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Брецером слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів із факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В у анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та Брецером. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).У пацієнтів, які отримували лікування бортезомібом, були зареєстровані дуже рідкі випадки інфікування вірусом JC (Джона Каннінгема) з невідомої причини, що призводило до розвитку ПМЛ та летального наслідку. Пацієнти з діагнозом ПМЛ одночасно отримували імуносупресивну терапію, або таку терапію їм проводили раніше. У більшості випадків ПМЛ була діагностована протягом 12 місяців з моменту першого введення бортезомібу. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). У разі підозри на діагноз ПМЛ пацієнтів слід направити на консультацію до фахівця з ПМЛ і провести відповідні діагностичні заходи щодо ПМЛ. Припинити застосування бортезомібу при підтвердженні діагнозу ПМЛ.

Периферична нейропатія.Лікування препаратом бортезоміб дуже часто пов’язано з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Проте повідомляли про випадки гострої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією або без неї. Частота випадків периферичної нейропатії зростає на початку лікування і досягає максимуму на 5-му циклі.

Рекомендується проводити ретельний нагляд за пацієнтами щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24% у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16% пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

Пацієнтам з появою або посиленням існуючої периферичної нейропатії необхідно провести неврологічне обстеження і може бути потрібна корекція дози та режиму введення бортезомібу або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

При застосуванні одного препарату у пацієнтів із множинною мієломою корекція нейропатії досягалася шляхом застосування підтримуючої терапії та інших методів лікування, при цьому покращення спостерігалося у 51% пацієнтів з периферичною нейропатією ІІ ступеня. Стан відновився у 71% пацієнтів із периферичною нейропатією ІІІ або ІV ступеня або з периферичною нейропатією, що призвела до припинення лікування.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Окрім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці небажані ефекти обмежена.

Судоми.У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі відзначалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів з факторами ризику розвитку судом необхідно додержуватись особливої обережності.

Гіпотензія.Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною/постуральною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребують лікування з приводу ортостатичної гіпотензії. У меншої кількості пацієнтів з ортостатичною гіпотензією спостерігалися епізоди непритомності. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу. Механізм розвитку такого явища невідомий, хоча є можливим зв’язок із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу, або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Лікування пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність при застосуванні лікарських засобів, що спричиняють гіпотензію, а також пацієнтів з дегідратацією внаслідок рецидивуючої діареї або блювання необхідно здійснювати з обережністю. Тактика ведення ортостатичної/постуральної гіпотензії може включати корекцію дозування гіпотензивних препаратів, регідратацію або введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, переднепритомних станів або епізодів непритомності.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ).Повідомляли про випадки СОЗЛ у пацієнтів, які отримували бортезоміб. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко прогресує, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші порушення з боку органів зору та неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу використовують діагностичні методи візуалізації головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансну томографію). При появі СОЗЛ необхідно припинити лікування бортезомібом. Безпека повторного застосування бортезомібу у пацієнтів із СОЗЛ в анамнезі невідома.

Серцева недостатність.При лікуванні бортезомібом відзначалися випадки гострого розвитку або посилення існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнти із захворюваннями серця або факторами ризику розвитку таких захворювань потребують ретельного нагляду.

Дослідження ЕКГ.Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях, причинність встановлена не була.

Порушення з боку легень.У пацієнтів, які приймали бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі виникнення нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, задишка) слід провести швидку діагностичну оцінку та призначити відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути співвідношення користь/ризик перед продовженням лікування бортезомібом.

Під час клінічного дослідження два пацієнти (з двох), які отримували високу дозу цитарабіну (2г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом з приводу рецидивуючого гострого мієлоїдного лейкозу, померли від СГДН на початку курсу лікування, після чого дослідження було припинено. Таким чином, цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується.

Порушення функції нирок.У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються ускладнення з боку нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок потребують ретельного нагляду.

Порушення функції печінки.Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середніми або тяжкими порушеннями функції печінки експозиція бортезомібу збільшується, тому при лікуванні таких пацієнтів дози бортезомібу слід знижувати та проводити ретельне спостереження щодо проявів токсичності.

Реакції з боку печінки.Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про інші реакції з боку печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит. Такі зміни минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини.У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним препаратом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та вжиття необхідних заходів.

Одночасне застосування лікарських засобів.Пацієнти потребують ретельного нагляду при застосуванні бортезомібу у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом.Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом, такі як реакція по типу сироваткової хвороби, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. У разі виникнення серйозних реакцій бортезоміб слід відмінити.

У постмаркетинговий період були повідомлення про виникнення подразнення, запалення та інфекції повік, вій та слізної залози у пацієнтів, як отримували бортезоміб. Зареєстровано виникнення халязіону, блефариту, мейбоміаніту та/або дисфункція мейбоміанської залози. Біологічна подібність cтворює зв’язок між бортезомібом та халязіоном/блефаритом; оскільки теоретично мієлосупресія, пов’язана з бортезомібом, може полегшити вірусні інфекції, такі як оперізувальний герпес, тим самим стимулюючи халязію. На підставі цього огляду халязіон/блефарит вважається пов’язаним із застосуванням бортезомібу.

Дані світової літератури свідчать про ризик виникнення тромботичної мікроангіопатії (ТМА) при лікуванні бортезомібом. В цілому результати літератури свідчать про можливу причинно-наслідкову зв’язок між бортезомібом (та іншими інгібіторами протеасоми) та ТМА.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу.

Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування бортезомібом.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Немає клінічних даних щодо впливу бортезомібу у період вагітності. Пацієнтів інформують про необхідність застосування ефективної контрацепції під час лікування і протягом трьох місяців після припинення терапії бортезомібом. Якщо бортезоміб необхідно застосовувати у період вагітності або при настанні вагітності, пацієнтів слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.

Талідомід - лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Брецер у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу може бути пов’язане із втомою, запамороченням, непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та порушенням зору. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лишекваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування бортезомібом у якості монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижувати до 1 мг/м2; дозу 1мг/м2 знижувати до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії

Таблиця 1

*На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування впродовж більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування до тих пір, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при лікуванні в якості монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1‑й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовується перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні

з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 2

M = мелфалан, P = преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

§ кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥1,0×109/л;

§ негематологічна токсичність повертається до І ступеня або початкового рівня.

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації

з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 3

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому доза може бути збільшена до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Таблиця 4

Dx = дексаметазон; Т = талідомід

а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50мг, та до 200мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом шостого циклу лікування, рекомендовано отримати два додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у перший день кожного тритижневого циклу лікування Брецером: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід - 750мг/м2, доксорубіцин - 50 мг/м2.

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування Брецером.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

§ кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥1500 кл/мкл,

§ кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,

§ рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,

§ негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування Брецером при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ІІІступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Брецера, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Таблиця 5

Якщо Брецер застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % ‒ ≥75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми BzR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з наступним поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам

з порушеннями функції печінки

Таблиця 6

Абревіатури: АСТ - аспартатамінотрансфераза; ВМН - верхня межа норми.

*На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функцій печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування

Брецерзастосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенна ін’єкція

Розчинбезпосередньо після приготування вводити шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промивати 0,9% (9 мг/мл) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введенням послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин.

Підшкірна ін’єкція

Розчинбезпосередньо після приготування вводити підшкірно в ділянку стегна (лівого або правого) або живота (лівої або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45-90°. При проведені наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінювати.

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції бортезомібу рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин бортезомібу (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим розвитком симптоматичної артеріальної гіпотензії та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до передозування бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати основні показники життєдіяльності пацієнта та вжити відповідних симптоматичних заходів для підтримки артеріального тиску (таких як інфузійна терапія для підтримки водного балансу, вазопресорні препарати та/або інотропні препарати) та температури тіла.

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко - про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями під час лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2. Загалом лікарський засіб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

*- Узагальнено декілька термінів MedDRA (Медичного словника термінології для регуляторної діяльності).

#- побічні реакції про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

ª погіршення стану пацієнта - загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома (МКЛ)

Профіль безпеки застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP) та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно з застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що, можливо або вірогідно, були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень з участю пацієнтів із множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 8

* - Узагальнено декілька термінів MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, яким застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієнтів, яким застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишайу цій групі спостерігався у 10,7% пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була подібною в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованої терапії

Множинна мієлома

У таблиці9 наведена частота виникнення периферичної нейропатії під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном та дексаметазоном-талідомідом.

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування

за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Таблиця 9

VDDx- вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; BDx- бортезоміб, дексаметазон; TDx- талідомід, дексаметазон; BTDx- бортезоміб, талідомід, дексаметазон; ПН- периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу в комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу

пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю

переривання лікування через ПН

Таблиця 10

VcR-CAP- бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин і преднізон; R-CHOP- ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон; ПН- периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65˗74 роки, а 10,4 % ‒
≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпекибортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12-15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів із рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на комбіноване лікування, що включало бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5% пацієнтів відповідно.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла, в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».