ЗЕТІЯ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕТІЯ®

( ZETIA ® )

Склад:

діюча речовина:ezetіmib;

1 таблетка містить 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини:лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон (К29-32), натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Лікарська формаТаблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:капсулоподібні таблетки від білого до майже білого кольору з відтиском «414» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Зетія® - це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Зетія® є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick

Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після двотижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією Зетія® на 54% знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ та в оберненій - від рівня ХС ЛПВЩ. Прийом езетимібу зі статином є ефективним для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС)в анамнезі.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові досягається через 1-2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток препарату Зетія® по 10 мг. Зетія® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7% і 88-92% відповідно.

Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються у плазмі крові, та становлять приблизно 10 - 20% і 80 - 90% від загального вмісту препарату у плазмі крові відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові у процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93% сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% і 11% прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом

10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції.

Діти

Абсорбція і метаболізм езетимібу однакові у дітей та підлітків (10-18 років). Клінічне застосування у педіатричній практиці і дорослим пацієнтам обмежено даними про пацієнтів із ГоСГ, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (від 65 років) концентрація у плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18-45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація у плазмі - час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5 - 6 балів за шкалою Чайлда - П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7 - 9 балів за шкалою Чайлда - П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та

14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше

9 балів за шкалою Чайлда - П’ю) невідомі, препарат Зетія® не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.

В одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат і отримував мультитерапію, у тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація у плазмі крові загального езетимібу трохи вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають препарат Зетія®. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Клінічні характеристики

Показання

Первинна гіперхолестеринемія.

Зетія® в комбінації з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Монотерапія препаратом Зетія® показана як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких застосування статину є недоцільним або існує його непереносимість.

Профілактика серцево-судинних ускладнен ь

Зетія® показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, незалежно від того, чи отримували вони раніше статини.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Зетія® в комбінації зі статином показаний як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із ГоСГ. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія).

Зетія® показаний як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

При супутньому прийомі препарату Зетія® з будь-яким статином слід ознайомитись з інструкцією цього медичного препарату.

Сумісна терапія препаратом Зетія® зі статинами протипоказана у період вагітності або годування груддю, а також пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованими тривалими підвищеннями рівнів сироваткових трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими препаратами проводили тільки з участю дорослих.

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди.Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація у плазмі - час» (AUC) сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. При додаванні Зетія® до холестираміну поступове зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) може уповільнитися.

Фібрати.У пацієнтів, які приймають Зетія® та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає препарат Зетія® та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5-1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія препаратом Зетія® та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчокам’яної хвороби. У ході досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов'язаний з терапевтичним застосуванням препарату Зетія®, не можна виявити.

Статини.Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У ході дослідження з участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину 1 доза препарату Зетія® 10 мг призводить до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових пацієнтів, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n=17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. Під час перехресного дослідження з двома періодами з участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зменшення на 10% до збільшення на 51%) порівняно з відповідним показником при введенні 1 дози 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводили. Слід з обережністю розпочинати прийом препарату Зетія® пацієнтам, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Зетія®, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у ході дослідження з участю

12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів, яким препарат Зетія® додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні препарату Зетія® до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Особливості застосування.

При супутньому прийомі препарату Зетія® зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Ферменти печінки

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію статин та Зетія®, спостерігалося поступове підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 раз від верхньої межі норми). При прийомі комбінації препарату Зетія® зі статином, слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями стосовно статину.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину в покращенні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE- IT) було рандомізовано 18144 пацієнтів з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання езетимібу/симвастатину 10/40 мг на добу (n=9067) або симвастатину 40 мг на добу (n=9077). Під час подальшого спостереження з середньою тривалістю 6 років частота виникнення підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 x ВМН) становила 2,5% при застосуванні препарату езетимібу/симвастатину і 2,3% при застосуванні симвастатину.

Скелетні м’язи

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні препарату Зетія®. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин одночасно з препаратом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії препаратом Зетія® і у разі додавання Зетія® до інших засобів, з якими, як відомо, пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід негайно припинити прийом Зетія®, будь-якого статину та будь-якого з інших препаратів, які пацієнт приймає одночасно. Усіх пацієнтів, які починають лікування препаратом Зетія®, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості неясної етіології.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину у покращенні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE- IT) було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання лікарського засобу, що містить езетиміб/симвастатин 10/40 мг на добу (n=9067) або симвастатину 40 мг на добу (n=9077). Під час подальшого спостереження з середньою тривалістю 6 років частота виникнення міопатії становила 0,2% при застосуванні комбінації езетимібу/симвастатину і 0,1% при застосуванні симвастатину, а міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥10 разів від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і ˂10 разів від ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м’язів становила 0,1% при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2% при застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м’язів визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і ˂10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥10000 мк Од./мл без ознак ураження нирок.

У ході клінічних досліджень з участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації Зетія® 10 мг зі статином 20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження 4,9 року), кількість випадків міопатії становила 0,2 % для Зетія® в комбінації з симвастатином та 0,1 % для плацебо.

Печінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, препарат Зетія® не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів.

Фібрати

Безпеку та ефективність застосування препарату Зетія® з фібратами не досліджували.

При підозрі на жовчокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає Зетія® та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід з обережністю розпочинати лікування препаратом Зетія® пацієнтами, які приймають циклоспорин. У пацієнтів, які приймають циклоспорин та Зетія®, слід перевіряти концентрації циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо Зетія® застосовуюти на тлі прийому варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Допоміжні речовини

Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою недостатністю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози не слід застосовувати цей лікарський препарат.

Застосування педіатричним пацієнтам

Ефективність та безпеку препарату Зетія®, що призначали у комбінації з симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювали в контрольованому клінічному дослідженні з участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчалася.

Безпеку та ефективність препарату Зетія®, що призначали у комбінації з симвастатином у дозі більше 40 мг на добу, пацієнтам віком від 10 до 17 років, не вивчалися.

Не вивчали застосування Зетія® пацієнта віком до 10 років та дівчаткам до першої менструації.

Довгострокова ефективність терапії препаратом Зетія® пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці не досліджувалася.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Терапія препаратом Зетія® у комбінації зі статином протипоказана у період вагітності або годування груддю. Клінічні дані про застосування препарату Зетія® у період вагітності відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводили. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Протягом усього курсу лікування препаратом Зетія® пацієнт повинен дотримуватись стандартної ліпідознижувальної дієти.

Рекомендована доза препарату Зетія® становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від прийому їжі.

При додаванні препарату Зетія® до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була призначена. В такому випадку слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього статину.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

Для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі Зетія® можна призначати зі статином з доведеною користю.

Супутній прийом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом препарату Зетія® слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше, ніж через 4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5 - 6 балів за шкалою Чайлда - П’ю) корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Зетія® не рекомендовано пацієнтам із помірною (7 - 9 балів за шкалою Чайлда - П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда - П’ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

На початку лікування необхідний нагляд спеціаліста.

Діти віком від 10 років (пубертатний стан: у хлопчиків - стадія Таннера II та вище, дівчатка - не менше ніж через рік після менархе) не потребують корекції дози, однак клінічний досвід застосування дітям (віком від 10 до 17 років) обмежений.

При прийомі препарату Зетія® з симвастатином слід ознайомитися з інструкцією для застосування щодо дозування для дітей віком від 10 до 17 років.

Діти віком до 10 років: застосування препарату Зетія® дітям віком до 10 років не рекомендується через недостатню кількість даних з безпеки та ефективності.

Передозування.

Повідомлялося про декілька випадків передозування препаратом Зетія® у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.

Побічні реакції.

Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися препаратом Зетія® (N=2396), та виникали частіше, ніж у групі плацебо (N=1159), або спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися препаратом Зетія® супутньо зі статином (N=11308), та виникали частіше, ніж у групі прийому тільки статину (N=9361).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 - <1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 1

Монотерапія препаратом Зетія®

Супутній прийом препарату Зетія® та фенофібрату

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

Діти, віком від6 до 17 років

Під час дослідження з участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1.1% (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0% стосовно підвищення креатинфосфокінази (КФК) ≥ 10 разів від верхньої межі норми. Про випадки міопатії не повідомлялося.

Діти віком від 10 до 17 років

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3% (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівняно з 2% (2 хворих) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2% (2 хворих) і 0% стосовно підвищення креатинфосфокінази (КФК) ≥ 10 разів від верхньої межі норми. Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкі побічні реакції на препарат.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця та гострим коронарним синдромом в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування препаратом езетемібу/симвастатину в дозі 10/40 мг (n=9067; з яких для 6% дозу препарату езетеміб/симвастатин було підвищено до 10/80 мг) або симвастатином в дозі 40 мг (n=9077; з яких для 27% дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено до 80 мг), профілі безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища складали 10,6% для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетеміб/симвастатин, і 10,1% для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії складала 0,2% при застосуванні препарату езетеміб/симвастатин і 0,1% при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і <10 разів від ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м’язів складала 0,1% при застосуванні езетеміб/симвастатин і 0,2% при застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м’язів визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і ˂10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥10000 мк Од./мл без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥3 X ВМН) становила 2,5% при застосуванні препарату езетеміб/симвастатин і 2,3% при застосуванні симвастатину (див. «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникали у 3,1% пацієнтів, яким було призначено препарат езетиміб/симвастатин, і у 3,5% пацієнтів, яким було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5% в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4% і у 9,5% пацієнтів відповідно.

Пацієнти зхронічною нирковою недостатністю.

Під час дослідження SHARP з участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10/20 мг езетиміб/симвастатин на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У ході цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від верхньої межі норми) відбулося у 0,7 % пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У ході дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь зумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4 % для езетиміб/симвастатин, 9,5 % для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчокам'яної хвороби чи панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ - ≥ 3 разів від верхньої межі норми) було подібним у препарату Зетія® (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3% у пацієнтів, які супутньо приймали Зетія® та статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігалося клінічно значуще підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми) у 0,2% (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки Зетія®, порівняно з 0,1% (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1% (1/917) пацієнтів, які приймали Зетія® супутньо зі статином, порівняно з 0,4% (4/929) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі препарату Зетія® порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Досвід постмаркетингового застосування

Нижчезазначені додаткові побічні реакції були зареєстровані при застосуванні у постмаркетинговий період. Оскільки ці побічні явища були визначені за спонтанними повідомленнями, частоту появи не можна оцінити.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку нервової системи:запаморочення, парестезія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення :задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит; запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: мультиформна еритема.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: міалгія; міопатія/рабдоміоліз.

Загальні п о р ушення та порушення у мов введення : астенія.

З боку імунної системи : підвищена чутливість, включаючи висипання, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит; жовчокам’яна хвороба; холецистит.

Психічні порушення: депресія.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 0С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток в блістері; по 1 або 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгія/

Schering-Plough Labo N.V., Belgium.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, Антверпен, Б-2220, Бельгія/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium.