ІНСУКОМБ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНСУКОМБ

(INSUCOMB)

Склад:

діючі речовини: метформіну гідрохлорид, глібенкламід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 500 мг/2,5 мг містить метформіну гідрохлориду 500 мг та глібенкламіду 2,5 мг;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 500 мг/5 мг містить метформіну гідрохлориду 500 мг та глібенкламіду 5 мг;

допоміжні речовини: повідон К 30, целюлоза мікрокристалічна (тип 101), натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна (тип 102), магнію стеарат;

плівкове покриття для таблетки по 500 мг/2,5 мг: Opadry® II Pink 85F240091 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172));

плівкове покриття для таблетки по 500 мг/5 мг: Opadry® II Yellow 85F220095 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тартразин алюмінієвий лак (E 102), жовтий захід FCF алюмінієвий лак (E 110)).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг/2,5 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з гравіюванням «2.5» на одному боці;

таблетки по 500 мг/5 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням «5» на одному боці.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати.Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Комбінація пероральних гіпоглікемічних засобів. Метформін та похідні сульфонілсечовини. Код АТС  А10В D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Інсукомб - це комбінований гіпоглікемічний засіб для перорального застосування. Є фіксованою комбінацією двох пероральних гіпоглікемічних засобів різних фармакологічних груп.

Метформін - бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після вживання їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

• призводить до зниження синтезу глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
• покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
• затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін виявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних доз у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У процесі проведених дотепер клінічних досліджень даного позитивного ефекту на метаболізм ліпідів під час сумісного застосування метформіну та глібенкламіду виявлено не було.

Глібенкламід - похідне сульфонілсечовини другого покоління зі середнім періодом напіввиведення. Стимулює продукування інсуліну підшлунковою залозою, що спричиняє раптове зниження рівня глюкози у крові. Ця дія залежить від наявності β-клітин (острівки Лангерганца), що функціонують.

Стимуляція секреції інсуліну глібенкламідом у відповідь на вживання їжі має важливе значення. Застосування глібенкламіду пацієнтам із цукровим діабетом спричиняє збільшення секреції інсуліну, стимульованого вживанням їжі. Підвищена секреція інсуліну та С-пептиду зберігається щонайменше після 6 місяців лікування.

Метформін і глібенкламід мають різний механізм дії, але їх дія є комплементарною. Глібенкламід стимулює підшлункову залозу до секреції інсуліну, а метформін знижує резистентність клітин до інсуліну, тобто підвищує чутливість периферичних тканин (скелетні мʼязи) та тканин печінки до інсуліну.

Результати контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджень із референтними препаратами для лікування цукрового діабету 2 типу, який адекватно не контролюється монотерапією метформіном або глібенкламідом у поєднанні з дієтою та фізичними вправами, показали, що застосування комбінованої терапії мало комплексний вплив на регулювання рівня глюкози.

Особливі категорії пацієнтів

Діти.

Протягом активно контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження, що тривало протягом 26 тижнів, з участю 167 пацієнтів віком від 9 до 16 років із цукровим діабетом 2 типу, у яких не відбувався адекватний контроль при дієті та режимі фізичних вправ, з або без перорального гіпоглікемізуючого лікування, застосування фіксованої комбінації метформіну гідрохлориду у дозі 250 мг та глібенкламіду в дозі 1,25 мг не вказало на більшу ефективність у зниженні рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) від базового. Тому не слід застосовувати лікарський засіб дітям.

Фармакокінетика

Комбінація метформіну та глібенкламіду.

Біодоступність метформіну і глібенкламіду в комбінації є такою ж, коли одночасно приймати 1 таблетку метформіну та 1 таблетку глібенкламіду. Біодоступність метформіну в комбінації не залежить від вживання їжі. Біодоступність глібенкламіду в комбінації не залежить від вживання їжі, проте швидкість поглинання глібенкламіду збільшується при вживанні їжі.

Метформін.

Абсорбція

Після перорального прийому дози метформінумаксимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається за 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну таблеток 500 мг або 850 мг становить приблизно 50-60 % у здорових добровольців. Після перорального застосування метформін, що не всмоктався, у кількості 20-30 % виводиться з фекаліями.

Абсорбція метформіну є насичуваною і неповною. Припускається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48годин і становлять менше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Сmах метформіну не перевищувала 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Розподіл.

Звʼязування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація в крові нижча, ніж у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній обʼєм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л.

Метаболізм.

Метформін виводиться у незмінному вигляді зі сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення.

Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що він виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввивидення (t1/2) становить приблизно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, тому t1/2 збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Глібенкламід.

Абсорбція.

Після перорального прийому глібенкламід дуже швидко всмоктується (>95 %). Час досягнення максимальної концентрації (tmax) становить 4 години.

Розподіл.

Глібенкламід активно зв’язується з білками плазми крові (99 %), що може впливати на взаємодію з деякими лікарськими засобами.

Метаболізм.

Глібенкламід повністю метаболізується у печінці з утворенням двох метаболітів. Печінкова недостатність знижує метаболізм глібенкламіду та значно уповільнює його виведення.

Виведення.

Глібенкламід виводиться у формі метаболітів із жовчю (60 %) та із сечею (40 %). Повне виведення наступає через 45-72 години. Кінцевий t1/2 становить 4-11 годин.

Виведення метаболітів із жовчю збільшується у хворих із нирковою недостатністю, залежно від ступеня порушення функції нирок, якщо кліренс креатиніну становить 30мл/хв. Тому якщо кліренс креатиніну становить більше 30 мл/хв, ниркова недостатність не впливає на виведення глібенкламіду.

Особливі категорії пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика глібенкламіду та метформіну у дітей не відрізнялась від такої у здорових дорослих добровольців із такою самою масою тіла та статтю.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування цукрового діабету 2 типу у дорослих, для заміщення попередньої терапії двома препаратами (метформіном і глібенкламідом) у пацієнтів зі стабільним і добре контрольованим рівнем глікемії.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до метформіну, глібенкламіду, інших допоміжних речовин лікарського засобу та/або до інших препаратів сульфонілсечовини, до сульфонамідів.
• Цукровий діабет 1 типу (інсулінзалежний цукровий діабет).
• Діабетична прекома або кома.
• Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).
• Ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30мл/хв).
• Гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок.
• Захворювання, які можуть викликати тканинну гіпоксію (гостре захворювання або погіршення хронічного захворювання), наприклад декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Порфірія.
• Вагітність.
• Період годування груддю.
• Одночасне застосування з міконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування з нижчевказаними засобами протипоказане

Глібенкламід.

Міконазол (для системного застосування, гель для порожнини рота). При одночасному застосуванні посилюється гіпоглікемічна дія з можливими проявами гіпоглікемії або навіть коми (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з нижчевказаними засобами не рекомендується

Препарати сульфонілсечовини (у тому числі глібенкламід)

Алкоголь.При одночасному застосуванні виникає ефект антабуса (непереносимість алкоголю), особливо для хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду, толбутаміду. Підвищення ризику розвитку гіпоглікемічних реакцій (через інгібування компенсаторних реакцій) може призвести до гіпоглікемічної коми (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування лікарського засобу слід уникати вживання алкоголю та застосування лікарських засобів, що містять спирт.

Фенілбутазон (для системного застосування). При одночасному застосуванні посилюється гіпоглікемічна дія похідних сульфонілсечовини, у тому числі глібенкламіду (заміщує їхній зв’язок з протеїнами плазми та/або зменшує їх виведення). У разі застосування лікарського засобу рекомендується застосовувати інший нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ), що має меншу кількість взаємодій, або попередити пацієнта і посилити самоконтроль. При необхідності дозу гіпоглікемічного засобу слід відкоригувати під час прийому після припинення прийому НПЗЗ.

Всі гіпоглікемічні засоби.

Даназол.У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта щодо підвищення самоконтролю показників рівня глюкози у крові. При необхідності дозу гіпоглікемічного засобу слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування даназолу.

Метформін.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Слід припинити застосування лікарського засобу до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з нижчевказаними засобами слід здійснювати з обережністю

Всі гіпоглікемічні засоби.

Хлорпромазин.При одночасному застосуванні високих доз (100 мг хлорпромазину на добу) підвищується рівень глюкози у крові (зменшення продукування інсуліну). У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта і посилити самоконтроль показників рівня глюкози у крові. При необхідності дозу гіпоглікемічного засобу слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування нейролептиків.

Кортикостероїди (глюкокортикоїди), тетракозактиди (системної і місцевої дії). При одночасному застосуванні з такими лікарськими засобами підвищується рівень глюкози у крові, що іноді супроводжується кетозом (зменшують толерантність до вуглеводів). У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта і посилити самоконтроль показників рівня глюкози у крові. При необхідності дозу гіпоглікемічного засобу слід відкоригувати під час прийому і після припинення застосування кортикостероїдів.

β2-агоністи. При одночасному застосуванні з такими лікарськими засобами підвищується рівень глюкози у крові. У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта і посилити контроль рівня глюкози у крові, при необхідності перевести пацієнта на терапію інсуліном.

Метформін.

НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики.При одночасному застосуванні з такими лікарськими засобами підвищується ризик лактоацидозу (через негативний вплив цих лікарських засобів на нирки). На початку одночасного застосування з цими лікарськими засобами слід здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Транспортери органічних катіонів (OCT).

Метформін є субстратом обох транспортерів - OCT1 і OCT2.

При одночасному застосуванні метформіну з:

інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) - можливе зменшення ефективності метформіну;

індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) - можливе збільшення абсорбції у травному тракті та посилення дії метформіну;

інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) - можливе зниження ниркового виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;

інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, опариб) - можливй вплив на ефективність та ниркове виведення метформіну.

У разі одночасного застосування гіпоглікемічного засобу з такими лікарськими засобами слід виявляти особливу обережність, особливо пацієнтам із порушеннями функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зростати. При необхідності потрібно зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Глібенкламід.

β-блокатори. Такі лікарські засоби маскують деякі симптоми гіпоглікемії, такі як прискорене серцебиття і тахікардію. Більшість некардіоселективних β-блокаторів підвищують частоту виникнення і ступінь тяжкості гіпоглікемії. У разі одночасного застосування пацієнту необхідно контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування.

Інгібітори АПФ (наприклад, каптоприл, еналаприл). При одночасному застосуванні з такими лікарськими засобами знижується рівень глюкози у крові. У разі одночасного застосування при необхідності слід відкоригувати дозу гіпоглікемічного засобупід час і після припинення прийому інгібіторів АПФ.

Флуконазол. При одночасному застосуванні подовжується t1/2 сульфонілсечовини з можливими проявами гіпоглікемії. У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта і посилити самоконтроль показників рівня глюкози у крові. При необхідності дозу гіпоглікемічного засобу слід відкоригувати під час прийому та після припинення застосування флуконазолу.

Бозентан. При одночасному застосуванні існує ризик зменшення гіпоглікемічної дії глібенкламіду, оскільки бозентан зменшує концентрацію глібенкламіду у плазмі крові. При одночасному прийомі є ризик збільшення рівня ферментів печінки.

У разі одночасного застосування слід попередити пацієнта про необхідність проведення моніторингу рівня глюкози у крові та рівня ферментів печінки. За потреби слід відкоригувати дозування гіпоглікемічного засобу.

Секвестранти жовчних кислот. При одночасному застосуванні знижується концентрація глібенкламіду у плазмі крові, що може призвести до зменшення його гіпоглікемічної дії. Даний ефект відсутній, якщо глібенкламід приймати завчасно до застосування іншого лікарського засобу. Рекомендується застосовувати лікарський засібщонайменше за 4години до прийому секвестрантів жовчних кислот.

Одночасне застосування з нижчевказаними засобами слід враховувати.

Глібенкламід.

Десмопресин. При одночасному застосуванні зменшується антидіуретична дія десмопресину.

Особливості застосування.

Ризик лактоацидозу.

Лактоацидозє дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому порушенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому порушенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення вживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування лікарського засобу і звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати застосування лікарських засобів, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, антигіпертензивних препаратів, сечогінних засобів та НПЗЗ). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому виникнення лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні результати лабораторних досліджень - зниження рівня pH крові (<7,35), підвищення плазмової концентрації лактату (>5 ммоль/л) та підвищення аніонного інтервалу і підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

Ризик гіпоглікемії.

Лікарський засіб містить глібенкламід (похідне сульфонілсечовини), тому пацієнти, які застосовують даний лікарський засіб, схильні до ризику розвитку гіпоглікемії. Після початку лікування титрування дози антидіабетичного засобу може попередити розвиток гіпоглікемії. Лікарський засіб слід застосовувати пацієнтам, які дотримуються регулярного графіку вживання їжі (включаючи сніданок). Регулярне споживання вуглеводів є важливим фактором, оскільки ризик розвитку гіпоглікемії збільшується у разі несвоєчасного вживання їжі, недостатнього або незбалансованого споживання вуглеводів. Гіпоглікемія частіше за все виникає у пацієнтів, які знаходяться на низькокалорійній дієті, після інтенсивних або довготривалих вправ, при прийомі алкоголю або при комбінованій терапії гіпоглікемічними засобами.

Симптоми гіпоглікемії: головний біль, відчуття голоду, нудота, блювання, сильна втомлюваність, порушення сну, неспокій, напади агресії, порушення концентрації та реакцій, депресія, сплутаність свідомості, дефекти мовлення, порушення зору, тремтіння, параліч, парестезія, запаморочення, делірій, судоми, сонливість, непритомність, поверхневе дихання, брадикардія. У зв’язку із контррегуляцією, спричиненою гіпоглікемією, можуть виникнути підвищена пітливість, страх, тахікардія, артеріальна гіпертензія, прискорене серцебиття, стенокардія та аритмія. Дані симптоми можуть бути відсутніми у разі повільного розвитку гіпоглікемії, автономної нейропатії або у випадку прийому β-блокаторів, клонідину, резерпіну, гуанетидину або симпатоміметиків.

Лікування гіпоглікемії:при помірних симптомах гіпоглікемії без втрати свідомості або неврологічних проявів необхідно одразу прийняти цукор. Слід забезпечити коригування дози гіпоглікемічного засобу та/або відкоригувати раціон харчування. Можливі тяжкі гіпоглікемічні реакції з комою, судомами та іншими неврологічними ознаками, що можуть спричинити невідкладні стани. Це потребує екстреного лікування з внутрішньовенним введенням глюкози при встановленні діагнозу або підозрі на гіпоглікемію до госпіталізації пацієнта.

Важливе значення для зниження ризику розвитку гіпоглікемії має відбір пацієнтів, коригування дози, а також представлення пацієнтам належних вказівок. Якщо у пацієнтів виникають повторні епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня або епізоди, пов’язані з необізнаністю з проявами гіпоглікемії, слід розглянути можливість інших варіантів гіпоглікемічного лікування.

Фактори, що спричиняють виникнення гіпоглікемії:

• одночасний прийом алкоголю, особливо сумісно з голодуванням;
• відмова (особливо у пацієнтів літнього віку) або нездатність пацієнтів виконувати рекомендації лікаря;
• нерегулярне вживання їжі, недоїдання, пропущений прийом їжі, голодування або зміна дієти;
• неналежне співвідношення між фізичними вправами і споживанням вуглеводів;
• ниркова недостатність;
• тяжка печінкова недостатність;
• передозування лікарського засобу;
• деякі ендокринні порушення: недостатність функції щитовидної залози, недостатність функції гіпофіза і надниркових залоз;
• одночасний прийом деяких лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам літнього віку.

Вік 65 років і старше був ідентифікований як фактор ризику розвитку гіпоглікемії у пацієнтів, які застосовують препарати сульфонілсечовини. Симптоми гіпоглікемії важко розпізнаються у пацієнтів літнього віку.

З метою зменшення ризику розвитку гіпоглікемії слід провести ретельну корекцію початкової та підтримуючої дози гіпоглікемічного засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам з нирковою та печінковою недостатніст ю .

У таких пацієнтів фармакокінетика та/або фармакодинаміка лікарського засобу може змінюватися. Якщо у цієї категорії пацієнтів виникає гіпоглікемія, вона може стати хронічною і потребує належного лікування.

Необхідно повідомити пацієнтів та їх родину про ризик розвитку гіпоглікемії, її симптоми та лікування, а також фактори, що її спричиняють. Слід також враховувати ризик розвитку лактоацидозу при наявності неспецифічних симптомів, таких як м’язові судоми, розлади травлення, біль у животі, тяжка астенія, ацидозна задишка, гіпотермія, кома.

Зокрема, пацієнтів слід проінформувати про важливість дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ та контролю глікемії.

Ризик д исбаланс у рівня глюкози у крові.

У випадку проведення хірургічних втручань або інших причин декомпенсації цукрового діабету необхідно передбачити тимчасову інсулінову терапію. Симптоми гіперглікемії: підвищене сечовиділення, сильна спрага, сухість шкіри.

Вплив на нирки .

До початку застосування лікарського засобу та регулярно під час лікування слід оцінювати ШКФ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування лікарського засобу протипоказане пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»). У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування.

Вплив на серце .

У пацієнтів зі серцевою недостатністю підвищений ризик гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнти зі стабільною хронічною серцевою недостатністю можуть застосовувати лікарський засіб за умови регулярного контролю функції серця та нирок.

Пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю лікарський засіб протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик зниження рівня вітаміну у 12 у плазмі крові.

Метформін може знижувати рівень вітаміну B12, що може призвести до його дефіциту. Ризик дефіциту вітаміну B12 збільшується при збільшенні дози метформіну, збільшенні тривалості лікування та у пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну B12. При підозрі на дефіцит (наприклад, у пацієнтів з мегалобластною анемією або недавно виниклою невропатією) слід перевіряти рівень вітаміну В12 у плазмі крові та дотримуватись поточних клінічних рекомендацій щодо досліджень та лікування дефіциту вітаміну В12. У пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну B12 слід проводити періодичний моніторинг рівня вітаміну B12. Слід продовжувати терапію метформіном до тих пір, поки він добре переноситься і не протипоказаний та проводити корекційне лікування дефіциту вітаміну В12 відповідно до поточних клінічних рекомендацій.

Одночасне введення йодовмісних рентгеноконтрастних засобів.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст‑індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити застосування лікарського засобу до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Лікарський засіб не рекомендується одночасно застосовувати з алкоголем, фенілбутазоном або даназолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування під час хірургічних втручань.

Застосування лікарського засобу слід припинити під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Застосування пацієнтам і з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази .

Через вміст у складі глібенкламіду лікування таких пацієнтів може призвести до розвитку гемолітичної анемії. Лікарський засіб слід з особливою обережністю застосовувати пацієнтам із недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та врахувати перехід на альтернативну терапію препаратами, що не є похідними сульфонілсечовини.

Застережливі заходи

Пацієнтам слід дотримуватися дієти, правильно розподіляти вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам із надлишковою масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійної дієти.

Під час застосування лікарського засобу слід регулярно виконувати фізичні вправи. Необхідно регулярно проводити моніторинг лабораторних показників (рівня глікемії та глікозильованого гемоглобіну - HbA1c).

Застереження щодо допоміжних речовин.

Лікарський засіб у дозуванні 500 мг/5 мг містить тартразин алюмінієвий лак (E 102) та жовтий захід FCF алюмінієвий лак (E 110), що можуть спричиняти алергічні реакції.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Доклінічні та клінічні дані щодо застосування комбінації глібенкламіду з метформіном у період вагітності відсутні.

Ризик, пов’язаний із цукровим діабетом.

Неконтрольований цукровий діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Необхідно контролювати цукровий діабет у період запліднення для зменшення ризику розвитку вроджених аномалій.

Ризик,пов’язаний із метформіном.

Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. Є обмежені дані щодо застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій.

Ризик,пов’язаний із глібенкламідом.

Глібенкламід протипоказано застосовувати у період вагітності.Доклінічні дослідження не виявили тератогенної дії. При відсутності тератогенної дії у тварин, вади розвитку плода у людей не очікуються, оскільки речовини, які спричиняють вади розвитку у людини, мають тератогенну дію на тварин двох видів при проведенні досліджень. У клінічній практиці відповідні дані, на основі яких формується оцінка потенційних вад або фетотоксичності при застосуванні глібенкламіду у період вагітності, відсутні.

Лікування.

Адекватний контроль рівня глюкози у крові сприяє нормальному перебігу вагітності у даної категорії пацієнтів. Лікарський засіб не слід застосовувати у період вагітності. У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності рекомендовано перейти з пероральної гіпоглікемічної терапії на терапію інсуліном для підтримки рівня глюкози у крові максимально наближеним до норми. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові у новонародженого.

Період годування груддю

Метформін проникає у грудне молоко людини, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні при монотерапії метформіном у матері, побічні реакції не спостерігалися. Однак, оскільки дані щодо проникнення глібенкламіду у грудне молоко людини відсутні, а також у зв’язку з ризиком розвитку гіпоглікемії у новонародженого, лікарський засіб протипоказано застосовувати у період годування груддю.

Фертильність.

Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла. Глібенкламід не впливав на фертильність тварин при пероральному застосуванні у дозах 100 та 300 мг/кг/добу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам у період застосування лікарського засобу слід з особливою обережністю керувати автотранспортом або іншими механізмами через ризик розвитку симптомів гіпоглікемії.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування дорослим пацієнтам.

Як і з іншими гіпоглікемізуючими засобами, доза лікарського засобу встановлюється індивідуально залежно від індивідуальної метаболічної реакції (рівня глікемії та HbA1c).

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв) .

Лікарський засіб у дозуванні 500 мг/5 мг рекомендується застосовувати пацієнтам, у яких не забезпечується адекватний контроль глікемії при прийомі менших доз.

При заміщенні комбінованої терапії метформіном і глібекламідом застосування лікарського засобу розпочинати у дозах відповідно до попереднього дозування. Дозу поступово збільшувати залежно від результатів вимірювань рівня глікемії.

Кожні 2 тижні або більше після початку терапії необхідно коригувати дозування лікарського засобу (збільшувати дозу на 1 таблетку) залежно від рівня глікемії.

Поступове збільшення дози сприяє зниженню побічних реакцій з боку травного тракту та попереджує розвиток гіпоглікемії.

Максимальна рекомендована добова доза становить 6 таблеток лікарського засобу у дозуванні 500 мг/2,5 мг та 3 таблетки - у дозуванні 500 мг/5 мг.

В індивідуальних випадках доза може бути підвищена до 4 таблеток лікарського засобу у дозуванні 500 мг/5 мг на добу.

Даних щодо сумісної терапії лікарського засобу з інсуліном немає.

Режим дозування залежить індивідуально від показань:

• 1 раз на добу: 1 таблетка на добу під час сніданку;
• 2 рази на добу: 2 або 4 таблетки на добу вранці та ввечері;
• 3 рази на добу: 3, 5 або 6 таблеток на добу вранці, вдень та ввечері.

Таблетки слід приймати під час вживання їжі.

Можна коригувати режим дозування відповідно до індивідуального режиму харчування. Однак, для запобігання виникнення гіпоглікемічних епізодів необхідно вживати їжу, збагачену вуглеводами, після кожного прийому лікарського засобу.

У разі одночасного застосування зі секвестрантами жовчних кислот рекомендується приймати лікарський засіб щонайменше за 4 години до прийому секвестрантів жовчних кислот для мінімізації ризику зниження абсорбції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

До початку застосування лікарського засобу та після початку лікування, принаймні щорічно, слід оцінювати ШКФ. Пацієнтам із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3-6місяців. Максимальну добову дозу рекомендується розподілити на 2-3 добові дози.

Перед початком лікування пацієнтам зі ШКФ <60 мл/хв слід розглянути фактори, що можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).

При відсутності лікарського засобу у необхідному дозуванні слід застосовувати окремі монокомпоненти замість комбінованого препарату з фіксованою дозою.

Пацієнти літнього віку

Дозування лікарського засобу коригується залежно від параметрів функції нирок (початкова доза - 1 таблетка 500 мг/2,5 мг). Необхідно регулярно проводити оцінку функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

З метою зменшення ризику розвитку гіпоглікемії слід провести ретельну корекцію початкової та підтримуючої дози глібенкламіду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування необхідно розпочинати з мінімальної дози, поступово збільшуючи дозу при необхідності (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям.

Передозування.

Передозування може призвести до розвитку гіпоглікемії, оскільки лікарський засіб містить сульфонілсечовину (див. розділ «Особливості застосування»). Значне передозування метформіном або наявність супутніх факторів ризику можуть призвести до розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Лактоацидоз є невідкладним станом, його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Плазмовий кліренс глібенкламіду може бути тривалим у пацієнтів із захворюваннями печінки.

За рахунок щільного зв’язку з білками глібенкламід не виводиться під час гемодіалізу.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних реакцій рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози лікарського засобу у 2-3 прийоми. Можливий розвиток короткочасних порушень зору на початку лікування у зв’язку зі зниженням рівня глікемії.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку крові та лімфатичної системи:

рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія; дуже рідко - агранулоцитоз, гемолітична анемія, аплазія кісткового мозку, панцитопенія.

Реакції зворотні та зникають після припинення лікування.

З боку метаболізму та харчування:

часто - зниження рівня/дефіцит вітаміну В12 (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто - гостра печінкова порфірія, порфірія шкіри; дуже рідко - лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливий розвиток гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

При вживанні алкоголю можливий розвиток дисульфірамподібної реакції.

З боку нервової системи:

часто - порушення смаку.

З боку органів зору:

короткочасні розлади зору можуть виникати на початку лікування у зв’язку зі зниженням рівня глікемії.

З боку травного тракту:

дуже часто - розлади з боку травної системи, включаючи нудоту, блювання, діарею, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні реакції виникають на початку лікування і зазвичай спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних реакцій з боку травної системи рекомендується повільне збільшення дозування та застосування лікарського засобу 2-3 рази на добу.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

рідко - шкірні реакції, включаючи свербіж, кропив’янку, макулопапульозні висипання; дуже рідко - шкірний або вісцеральний алергічний васкуліт, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, фотосенсибілізація, кропив’янка, що призводить до розвитку шоку, еритема.

Можливий розвиток перехресної реактивності до сульфонілсечовини або її похідних.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко - порушення показників функції печінки або гепатити, що потребують припинення лікування.

Дослідження:

нечасто - помірне підвищення рівня сечовини і креатиніну у плазмі крові; дуже рідко - гіпонатріємія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 15 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці або по 20 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.