ДОЦЕТАКСЕЛ АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Доцетаксел Аккорд

( Docetaxel Accord )

Склад:

діюча речовина:доцетаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини:кислота лимонна безводна, етанол безводний, полісорбат 80.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий розчин від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору практично без механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Рослинні алкалоїди та інші натуральні продукти. Таксани. Доцетаксел. Код АТС  L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Доцетаксел − антинеопластичний препарат, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідженняin vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Фармакодинамічні ефекти

Клоногенний аналізin vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженняхin vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Клінічна ефективність та безпека

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: допоміжна терапія

Пацієнти з операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів (TAX 316)

Дані, отримані в багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, свідчать про доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та індексом Карновського (KPS)³80 %. Після стратифікації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1-3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75мг/м2 доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м2 доксорубіцину та 500мг/м2циклофосфаміду (група TAC) або для отримання 50мг/м2доксорубіцину з подальшим введенням 500мг/м2фторурацилу та 500мг/м2циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми застосовувалися один раз кожні 3 тижні протягом 6 циклів. Доцетаксел вводили у вигляді 1-годинної інфузії, всі інші лікарські засоби вводили внутрішньовенно болюсно в перший день. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) застосовували як вторинну профілактику пацієнтам, у яких була ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або інфекція). Пацієнти групи TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином 500 мг перорально 2 рази на добу протягом 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу, або еквівалент. В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнти з позитивними рецепторами естрогену та/або прогестерону отримували тамоксифен у дозі 20 мг щодня протягом 5 років. Ад’ювантна променева терапія була призначена відповідно до рекомендацій, що діють у закладах-учасниках, і була призначена 69% пацієнтам, які отримували TAC, і 72% пацієнтам, які отримували FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано через 3 роки після дати, коли було зроблено половину набору. Другий проміжний аналіз проводився після того, як було зареєстровано 400 випадків безрецидивної виживаності (БРВ), що призвело до середнього періоду спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз проводили, коли всі пацієнти досягли свого 10-річного нагляду (якщо вони не мали випадку БРВ або були втрачені для спостереження раніше). БРВ була первинною кінцевою точкою ефективності, а загальна виживаність (ЗВ) була вторинною кінцевою точкою ефективності.

Остаточний аналіз проводився з фактичним середнім періодом спостереження 96 місяців. Було продемонстровано значно довшу БРВ для групи TAC порівняно з групою FAC. Частота рецидивів через 10 років була знижена у пацієнтів, які отримували TAC, порівняно з тими, хто отримував FAC (39% проти 45% відповідно), тобто абсолютне зниження ризику на 6% (p = 0,0043). Загальна виживаність через 10 років також була значно збільшена з TAC порівняно з FAC (76% проти 69% відповідно), тобто абсолютне зниження ризику смерті на 7% (p = 0,002). Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли.

Загалом результати дослідження демонструють позитивне співвідношення користі та ризику для TAC порівняно з FAC.

Було проаналізовано підгрупи пацієнтів, які отримували TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів.

Таблиця 1

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнтокз операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (дослідження TAX 316)

*Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що використання схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж використання схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотерапії(GEICAM 9805)

Дані, отримані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантного лікування пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнтів були рандомізовані для прийому або доцетакселу 75 мг/м2 через 1 годину після доксорубіцину 50 мг/м2 і циклофосфаміду 500мг/м2 (539 пацієнтів у групі TAC), або доксорубіцину 50 мг/м2 з подальшим застосуванням фторурацилу 500 мг/м2 і циклофосфаміду 500 мг/м2 (521 пацієнт у групі FAC), як ад’ювантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) та прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціювання (2-3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми використовували один раз кожні 3 тижні протягом 6 циклів. Доцетаксел вводили у вигляді 1-годинної інфузії, всі інші лікарські засоби вводили внутрішньовенно в день 1 кожні 3 тижні. Первинна профілактика Г-КСФ була зроблена обов’язковою в групі TAC після того, як 230 пацієнтів були рандомізовані. Частота нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була знижена у пацієнтів, які отримували первинну профілактику Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), отримували тамоксифен у дозі 20 мг 1 раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Ад’ювантну променеву терапію проводили згідно з рекомендаціями закладів-учасників і отримували 57,3 % пацієнтів, які отримували TAC, і 51,2% пацієнтів, які отримували FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один аналіз на основі оновлених даних. Первинний аналіз виконувався тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки виконали свої візити по закінченню 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано випадок БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була БРВ, вторинною кінцевою точкою ефективності-ЗВ.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. У пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на32 %порівнянозпацієнтками групи FAC (ВР 0,68,95 % ДІ: 0,49-0,93, р = 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 16,5 % порівняно з пацієнтками групи FAC (ВР 0,84, 95 % ДІ: 0,65-1,08, р = 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, ЗВ у групі TAC також була тривалішою і в пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на 24 % порівняно з пацієнтками групи FAC (ВР 0,76 %, 95 % ДІ: 0,46-1,26, р = 0,29). Однак різниця ЗВ не була значущо відмінною між цими двома групами пацієнток.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився на 9 % порівняно з пацієнтками групи FAC (ВР 0,91, 95 % ДІ: 0,63-1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7 % у групі TAC і 91,4 % у групі FAC, а після 10 років подальшого спостереження — 91,3 % у групі TAC і 89 % у групі FAC.

Позитивне співвідношення «користь/ризик» на користь групи TAC порівняно з групою FAC залишилося незміненим.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців) було досліджено окремі підгрупи пацієнток, які отримували лікування за схемою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

*Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те, що використання схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж використання схеми терапії FAC.

Було проведено пошукові аналізи для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (популяція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

Результати пошукових аналізів для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

TAC = доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід.

FAC = 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофоспамід.

ДІ = довірчий інтервал; ER = рецептор естрогену.

PR = рецептор прогестерону.

аВідсутність рецепторів ER/PR або ступінь 3, або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризиків визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікування як норму.

Доцетаксел як монотерапія

Було проведено два рандомізовані порівняльні дослідження ІІІ фази, у яких взяли участь пацієнтки з метастатичним раком молочної залози - 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами,-які отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100мг/м2кожні 3 тижні.

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, доцетаксел порівнювався з доксорубіцином (75мг/м2кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої становила 15 місяців у групі застосування доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,38) чи на час до прогресування захворювання (27 тижнів у групі застосування доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,54), доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (52 % порівняно з 37 %, р = 0,01) і скорочував час до настання відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями,р = 0,007). У 3 пацієнток (2 %), що приймали доцетаксел, лікарський засіб відмінили через затримку рідини в організмі, а у 15 пацієнток (9 %), які приймали доксорубіцин, лікарський засіб відмінили через кардіотоксичність (спостерігалося 3 випадки застійної серцевої недостатності з летальним наслідком).

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнювався з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12мг/м2 кожні 6 тижнів і 6мг/м2 кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (33 % порівняно з 12 %, р < 0,0001), подовжував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р = 0,0004) і подовжував загальну виживаність (11 місяців порівняно з 9 місяцями, р = 0,01).

Під час цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з таким за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побічні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фази для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнток з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100мг/м2у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175мг/м2у вигляді 3-годинної інфузії. Обидві схеми терапії використовували кожні 3 тижні.

Невпливаючинапервиннукінцевуточку,тобтона загальну частоту відповіді на терапію (32 % порівняно з 25 %, р = 0,10), доцетаксел подовжував медіану часу до прогресування захворювання (24,6тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порівняно з 12,7 місяця;р = 0,03).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше побічних реакцій III/IV ступеня (55,4 %) порівняно з групою лікування паклітакселом (23,0 %).

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином

Було проведено одне велике рандомізоване дослідження III фази за участю 429 пацієнтів із метастатичним захворюванням, які раніше не отримували лікування, із застосуванням доксорубіцину (50мг/м2) у комбінації з доцетакселом (75мг/м2) (група AT) проти доксорубіцину (60мг/м2) у комбінації з циклофосфамідом (600мг/м2) (група АС). Обидві схеми використовували в день 1 кожні 3 тижні.

• Час до прогресування (ЧДП) був значно довшим у групі AT порівняно з групою AC, p = 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня (95% ДІ: 33,4-42,1) у групі АТ та 31,9 тижня (95% ДІ: 27,4-36,0) у групі АС.

• Загальна частота відповіді (ЗЧВ) була значно вищою в групі AT порівняно з групою AC, p = 0,009. ЧДП становив 59,3% (95% ДІ: 52,8-65,9) у групі АТ проти 46,5% (95 % ДІ: 39,8-53,2) у групі АС.

У цьому дослідженні у групі АТчастіше, ніж у групі АС, виникали випадки тяжкої нейтропенії (90 % порівняно з 68,6 %), фебрильної нейтропенії (33,3 % порівняно з 10 %), інфекції (8 % порівняно з 2,4 %), діареї (7,5 % порівняно з 1,4 %), астенії (8,5 % порівняно з 2,4 %) і болю (2,8 % порівняно з 0 %). З іншого боку, у групі АС порівняно з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8 % порівняно з 8,5 %) і більш високу частотутяжких кардіотоксичних реакцій: застійної серцевої недостатності (3,8 % порівняно з 2,8 %), абсолютного зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до ³20 % (13,1 % порівняно з 6,1 %), абсолютного зниження ФВЛШ до³30 % (6,2 % порівняно з 1,1 %). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб трапилася у 1 пацієнта у групі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1-через септичний шок, у 3-через застійну серцеву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORTC), був подібним в обох групах і залишався стабільним як під час періоду лікування, так і впродовжподальшого спостереження.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнток із метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання доцетакселу (100мг/м2) у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу; при цьому 60 % пацієнток попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом виявився ефективним незалежно від того, чи застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним методом визначення експресії HER2 у цьому базовому дослідженні був імуногістохімічний метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього застосовували метод флуоресцентноїin situгібридизації (FISH). У цьому дослідженні у 87 % пацієнток була виявлена надекспресія HER2 на рівні ІГХ 3+, а 95 % пацієнток, які взяли участь у дослідженні, мали надекспресію HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитивні результати FISH. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 4.

Таблиця 4

Результати оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетакселом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу

ЧДП - час до прогресування захворювання; НО - показник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

1Повна популяція для аналізу (популяція Intent-to-Treat).

2Розрахована медіана виживаності.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать про доцільність застосування доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікування пацієнток із місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75мг/м2у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні), або капецитабіну (1250мг/м22 рази на добу упродовж 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100мг/м2у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток була вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р = 0,0126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотерапія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповіді на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6 % (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7 % (монотерапія доцетакселом); р = 0,0058. Час до прогресування захворювання був тривалішим у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p<0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання становила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклітинний рак легень

Пацієнти, які раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї

У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75мг/м2, були статистично значущо вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу симптоматичну терапію (НСТ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі пацієнтів, які отримували доцетаксел (40 %), теж був статистично значущо вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16 %).

Порівняно з пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, які отримували доцетаксел (75мг/м2), приймали менше наркотичних анальгетиків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку з цим захворюванням (р = 0,06), і променевої терапії (р < 0,01).

Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8 %, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 26,1 тижня.

Доцетаксел у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не проходили хіміотерапію

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом KPS 70 % або вищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандомізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м2 у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м2 протягом 30-60 хвилин (схема лікування TCis); або для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м2 у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × хв) протягом 30-60 хвилин; або для отримання вінорельбіну (V) 25 мг/м2 протягом 6-10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м2 у 1-й день кожного циклу лікування, які повторювалися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та частоту відповіді на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.

Таблиця 5

Результати оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB або IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорельбіном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

*Дані, скориговані для множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де проводили лікування) і наведені для всієї сукупності пацієнтів, що підлягали оцінці.

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості життя за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку легень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували відповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок.

Довести, що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівалентна або принаймні не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможливо.

Рак передміхурової залози

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

Безпечність та ефективність доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном у пацієнтів із метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому дослідженні III фази (TAX 327). Загалом 1006 пацієнтів із KPS≥60 були рандомізовані до таких груп лікування:

• Доцетаксел 75 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 10 циклів.

• Доцетаксел 30 мг/м2 щотижня протягом перших 5 тижнів у 6-тижневому циклі протягом 5 циклів.

• Мітоксантрон 12 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 10 циклів.

В усіх цих трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг 2 рази на добу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, спостерігалася статистично значущо триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною групою пацієнтів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, які приймали доцетаксел, порівняно з контрольною групою підсумовані у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75мг/м2кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30мг/м2щотижня або мітоксантроном у дозі 12мг/м2кожні 3 тижні

†Стратифікований логарифмічний ранговий тест.

*Поріг статистичної значущості = 0,0175.

**ПСА - простатоспецифічний антиген.

Оскільки на тлі щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на тлі прийому доцетакселу кожні 3 тижні, деякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної якості життя статистично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.

Метастатичний гормоночутливий ракпередміхурової залози

Дослідження STAMPEDE

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (АДТ) пацієнтам із місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогруповому дослідженні з декількома стадіями (MAMS)з безперервним переходом між II/III фазами(STAMPEDE - MRC PR08). В цілому до необхідних груп лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої статі:

• Стандарт лікування + доцетаксел 75 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

• Стандарт лікування як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізолоном по 5 мг 2 рази на добу безперервно.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61 %) мали метастатичне захворювання, 362 було рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінації зі стандартом лікування, 724 отримували стандарт лікування як монотерапію.

У цих пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальноївиживаності була значно вищою в групах лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала стандарт лікування як монотерапію, причому медіана загальноївиживаності була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакселу до стандарту лікування (ВР 0,76, 95 % ДІ: 0,62-0,92, p = 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу порівняно з контрольною групою узагальнено втаблиці 7.

Таблиця 7

Ефективність доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном і стандартом лікування у терапії пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

ap-значення, розраховане на основі тесту співвідношення правдоподібності та скориговане для всіх факторів стратифікації (крім центральної та планової гормональної терапії) і стратифіковане за періодом випробування.

bВиживаність, вільна від невдач лікування: час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначається як зростання рівня ПСА на 50 % вище надиру (максимального зниження рівня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижнів та вище 4 нг/мл із підтвердженням за допомогою повторного аналізу або лікування); прогресування захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метастазів; явище з боку кісткової системи або смерть від раку передміхурової залози.

Дослідження CHAARTED

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізованого багатоцентрового дослідження ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої статі було розподілено до 2 груп лікування:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² на початку АДТ, кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

• Тільки АДТ.

Медіана загальноївиживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому медіана загальноївиживаності була на 13,6 місяця довшою при додаванні доцетакселу до АДТ (ВР = 0,61, 95 % ДІ 0,47-0,80, p=0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівняння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8

Ефективність доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

aЗмінні часу до явищ: стратифікований лог-ранговий критерій. Змінні частоти відповіді: точний критерій Фішера.

*р-значення для наочності.

**Відповідь на простатоспецифічний антиген: рівень ПСА < 0,2нг/мл, що визначалося у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

bЧас до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози = час від рандомізації до прогресування ПСАабо клінічного прогресування (тобто збільшення симптоматичних метастазів у кістках, прогресування згідно зкритеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

cЧас до клінічного прогресування - це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресування згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцинома шлунка

Для оцінки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі з аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів з KPS > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання або доцетакселу (T) (75мг/м2у 1-й день лікування) у комбінації з цисплатином (С) (75мг/м2у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750мг/м2на добу протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м2у 1-й день) і 5-фторурацилу (1000мг/м2на добу протягом 5 днів). Тривалість циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF-4 тижні. Медіана кількості циклів на пацієнта становила 6 (із діапазоном від 1 до 16) у групі TCF порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до 12) у групі CF. Як первинна кінцева точка розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було зафіксовано зниження ризику прогресування на 32,1 % разом із статистично значущо тривалішим ЧДП (р = 0,0004). Загальна виживаність також була статистично значущо триваліша (р = 0,0201) у групі TCF, де ризик смерті знизився на 22,7 %. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 9.

Таблиця 9

Ефективність доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка порівняно з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF)

*Нестратифікований логарифмічний ранговий критерій.

Аналізи за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свідчили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовжував вказувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідовно вказували на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою TCF, спостерігали триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5 % згідно з опитувальником QLQ-C30 (р = 0,0121) і триваліший час до безповоротного погіршення функціонального стану за індексом Карновського (р = 0,0088) порівняно з пацієнтами, які отримували лікування за схемою CF.

Рак голови та шиї

•Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією (дослідження TAX 323)

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієнти у групі лікування доцетакселом отримували 75мг/м2доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75мг/м2цисплатину (Р), після якого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750мг/м2на добу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після 2 циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на≥25 % у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100мг/м2цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000мг/м2на добу впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на≥25 % у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили у режимі стандартного фракціонування (1,8-2,0 Гр 1 раз на добу 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66-70 Гр) або прискореного фракціонування/гіперфракціонування (2 рази на добу з мінімальним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сумарна доза становила 70 Гр, а для режимів гіперфракціонування-74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконання хірургічної резекції пухлини (до або після променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500мг перорально 2 рази на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні-ВБП-у пацієнтів групи TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів групи PF; р = 0,0042 (медіана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 місяця відповідно), медіана загальної тривалості подальшого спостереження - 33,7 місяця. Медіана ЗВ у групі TPF теж була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28 %, р = 0,0128. Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 10.

Таблиця 10

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинної пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).

**Логарифмічний ранговий критерій.

***Критерій χ2(хі-квадрат).

Показники якості життя

У пацієнтів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично значущо менше погіршення якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно з пацієнтами, яких лікували за схемою PF (р = 0,01, із використанням шкали EORTC QLQ-C30).

Показники клінічної користі

Показники за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням підшкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієнта, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою PF.

Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВООЗ у групі TPF була статистично значно тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю, що вказує на задовільний контроль больового синдрому.

•Індукційна хіміотерапія з наступною хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324)

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнтів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозберігаючу стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75мг/м2доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у 1-й день лікування з подальшим введенням 100мг/м2цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000мг/м2на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/СRT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100мг/м2цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000мг/м25-фторурацилу (F) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СRT).

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнього циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) пацієнти обох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр 1 раз на добу 5 днів на тиждень упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70-72 Гр. У будь-який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на місці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі прийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні,-ЗВ-у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р = 0,0058), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF на 30 % порівняно з групою PF (ВР 0,70; 95 % ДІ: 0,54-0,90) за медіани загальної тривалості подальшого спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за яку було прийнято ВБП, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у групі TPF на 29 %, а також збільшення в цій групі медіани ВБП на 22 місяці (35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF). Ця різниця також була статистично значущою (ВР становило 0,71; 95 % ДІ: 0,56-0,90; логарифмічний ранговий критерій, р = 0,004). Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 11.

Таблиця 11

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнтів з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь використання схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

**Нескоригований логарифмічний ранговий критерій без поправки на множинні порівняння.

***Критерій χ2(хі-квадрат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ-не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень доцетакселу для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»).

Фармакокінетика

Абсорбція Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв, 11,1 години та 17,5 години відповідно, коли зразки відбираються до 24 годин. У процесі додаткового дослідження, де оцінювали фармакокінетику доцетакселу у подібних дозах (75-100мг/м2) у пацієнтів, але протягом більш тривалого інтервалу часу (понад 22 днів), виявили довший середній кінцевий період напіввиведення від 91 до 120 годин. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком із периферійної камери.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м2, яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі крові - 3,7 мкг/мл - була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/годину. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м2/годину та 113л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми крові більше ніж на 95 %.

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6%, із калом - 75% кількості введеного радіоізотопу. Приблизно 80% ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.Вік та стать.Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція.У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН), разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 раза вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі.Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія

Доксорубіцин

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Капецитабін

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, подібний до такого при монотерапії цисплатином.

Цисплатин і 5-фторурацил

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Преднізон і дексаметазон

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів.

Преднізон

Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався.

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, за допомогою анеугенногомеханізму в тесті мікроядер і хромосомних абераційin vitroв клітинах CHO-K1 і в тесті мікроядерin vivoна мишах. Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації гена CHO/HGPRT.

Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакселу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався у дослідженнях токсичності на гризунах, свідчить про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильність.

Клінічні характеристики

Показання.

Рак молочної залози.Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

-операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

-операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих із метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень.Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залозиЛікарський засіб Доцетаксел Аккорд у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих із метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.

Доцетаксел Аккорд у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи без них, показаний для лікування пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.Доцетаксел Аккорд у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї.Доцетаксел Аккорд у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може позначатися на ефектах інших лікарських засобів.

Дослідженняin vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю застосовувати одночасно ці лікарські засоби, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49%.

Фармакокінетика доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалисяin vivo, за даними дослідженьin vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми крові. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми крові і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному застосуванні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування.

У пацієнтів із раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону в дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом - нейтропенія. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігався в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл3 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3 протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо такі пацієнти проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Рекомендується дотримуватися обережності у пацієнтів з нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість таких випадків виникали під час першого або другого циклу хіміотерапії з доцетакселом, ентероколіт може розвинутися у будь-який час та може призвести до летального наслідку вже у першу добу після його виникнення. За пацієнтами необхідно здійснювати ретельний моніторинг щодо ранніх проявів серйозних токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння або локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, у дуже рідких випадках - анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, можуть мати підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості на доцетаксел, у тому числі більш тяжкої реакції гіперчутливості. За цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Зафіксовано також випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

При застосуванні доцетакселу повідомляли також про тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP). Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми тяжких шкірних проявів та знаходитися під ретельним спостереженням. При появі ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, слід розглянути питання про припинення застосування доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, провести невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти із порушеннями функції печінки. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м2 визначається підвищений рівень трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем печінкових ферментів становить 75 мг/м2; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність. Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність. У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою та асоціювалася з високим ризиком летального наслідку. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакції»). До початку лікування рекомендується провести кардіологічне обстеження.

Розлади з боку органів зору. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ потрібно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Вторинні злоякісні новоутворення. Про вторинні злоякісні новоутворення повідомляли при застосуванні доцетакселу у комбінації з іншими протипухлинними засобами, які, як відомо, можуть викликати вторинні злоякісні новоутворення. Вторинні злоякісні новоутворення (включаючи гострий мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром танеходжкінську лімфому) можуть розвинутися через декілька місяців або років після припинення терапії, що включає доцетаксел. Пацієнтів слід ретельно моніторити щодо вторинних злоякісних новоутворень (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлин. Повідомляли про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприклад, пацієнти з порушеннями функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням), повинні бути під ретельним контролем. Корекція зневоднення та лікування високого рівня сечової кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати засоби контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати засоби контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія.Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії або без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності, тому вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН).Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в процесі подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Побічні реакції»).

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли.Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних реакцій ступеня вираженості 3-4, пов’язаних з лікуванням, серйозних побічних реакцій, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні реакції порівняно з такими у пацієнтів віком до 60 років.

Застереження щодо застосування під час ад’ювантної терапії раку молочної залози

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Застереження щодо застосування при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥10% частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75років на ≥10% частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Застереження щодо застосування при гормоночутливому раку передміхурової залози

Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцінка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком від 65 років, а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком від 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакція гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшень частоти не досягло 10% різниці порівняно з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекції верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10% частіше).

Застереження щодо застосування при аденокарциномі шлунка

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти - віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних реакцій у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні реакції (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд 20 мг/1 мл, концентрат, містить 50% загального об’єму концентрату етанолу безводного (спирту), тобто до 395 мг етанолу безводного на флакон, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд 80 мг/4 мл, концентрат, містить 50% загального об’єму концентрату етанолу безводного (спирту), тобто до 1,58 г безводного етанолу на флакон, що еквівалентно 40 мл пива або 16 мл вина.

Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд 160 мг/8 мл, концентрат, містить 50% загального об’єму концентрату етанолу безводного (спирту), тобто до 3,16г безводного етанолу на флакон, що еквівалентно 79мл пива або 32мл вина.

Препарат шкідливий для пацієнтів, які страждають на алкоголізм.

Слід враховувати вміст спирту в препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам із груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Необхідно враховувати можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом (особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів або їх відходів). Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд належить до антинеопластичних препаратів, тому, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні розчинів з ним. При роботі з препаратом рекомендовано використання захисних рукавичок.

Якщо концентрат лікарського засобу Доцетаксел Аккорд або його розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом, якщо потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення. Не застосовувати інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій, не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

Один флакон призначений для одного використання, його слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосували негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може бути потрібно декілька флаконів препарату Доцетаксел Аккорд, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, слід набрати необхідну кількість лікарського засобу Доцетаксел Аккорд, концентрату для приготування розчину для інфузій, використовуючи калібрований шприц із голкою розміру 21G.

У флаконі з лікарським засобом Доцетаксел Аккорд,20 мг/мл, концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл. Необхідну кількість лікарського засобу Доцетаксел Аккорд, концентрату для приготування розчину для інфузій, слід ввести в пакет об’ємом 250мл або флакон для інфузій, що містить 5% розчин глюкози або 0,9% розчин (9мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 190 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74мг/мл.

Потрібно струснути пакет або флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 6 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням години самої інфузії). З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо препарат не застосували негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Після додавання лікарського засобу в інфузійний розчин згідно з рекомендаціями інфузійний розчин з доцетакселом залишається стабільним протягом 6 годин за умови зберігання при температурі до 25 °C. Крім того, було показано фізичну та хімічну стабільність інфузійного розчину, приготованого згідно з рекомендаціями, протягом 48 годин за умови зберігання цього розчину не у ПВХ-пакетах та при температурі від 2 до 8 °C.

Перед застосуванням розчин для інфузій Доцетаксел Аккорд, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути; розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Інфузійний розчин доцетакселу є перенасиченим, тому з часом препарат може кристалізуватися. У разі появи кристалів розчин більше не можна використовувати, його потрібно утилізувати.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку та чоловікам, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності, жінкам - не народжувати дитину і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Через генотоксичний ризик доцетакселу (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки») жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом.

Вагітність

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба.

Період годування груддю

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах показали, що доцетаксел може впливати на чоловічу фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Вміст алкоголю у цьому лікарському засобі та побічні реакції цього препарату можуть порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). У зв’язку з цим пацієнтів слід попередити про можливий вплив цього препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами і рекомендувати їм не займатися такими видами діяльності, якщо у них під час лікування виникатимуть зазначені побічні реакції.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Режим дозування. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка і раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16мг на добу (наприклад, 8мг 2 рази на добу) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, повинно включати прийом 8мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону або преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати Г-КСФ.

Доцетаксел вводять інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2, яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50мг/м2) та циклофосфаміду (500мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток із місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50мг/м2).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу застосування трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250мг/м2 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень. При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75мг/м2, одразу після чого вводять цисплатин 75мг/м2 протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неефективною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75мг/м2.

Рак простати.Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг 2 рази на добу перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2 кожні 3 тижні протягом 6 циклів. Преднізон або преднізолон можна приймати безперервно по 5 мг перорально 2 рази на добу.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750мг/м2/добу), яку продовжують безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях TAX323 і TAX324 у складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

- Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX323). Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

- Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX324). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи.Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом розвивається фебрильна нейтропенія або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75мг/м2 і/або з 75 до 60мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози.Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит ІІІ або Ⅳступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином.Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75мг/м2 у комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був <25000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід у наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном.Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

- Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли повинно проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

- Пацієнтам, у яких у будь-який час у процесі циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.

- У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IVступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують із 60 до 45мг/м2. У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500клітин/мм3, тромбоцитів - до рівня >100000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів для пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (у тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, із 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції печінки.Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100мг/м2, для пацієнтів із підвищеним рівнем трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, а також лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ й АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

У базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку.Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Діти.

Лікарський засіб Доцетаксел Аккорд не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності застосування препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу Доцетаксел Аккорд для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Доцетаксел Аккорд для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років дотепер не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування препарату дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних реакцій препарату. Насамперед передбачається розвиток таких розладів як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань. Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов’язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

- 1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100мг/м² та 75мг/м² відповідно;

- 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

- 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;

- 92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;

- 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

- 332 пацієнти (TAX 327), які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

- 1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

- 300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт із частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів із частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

- 174 та 251 пацієнт із раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов’язані з лікуванням);

- 545 пацієнтів [дослідження STAMPEDE], які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ.

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь 3 = G3; ступінь вираженості 3-4 = G3/4; ступінь вираженості 4 = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних реакцій визначалася таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (>1/100 та < 1/10), нечасто (> 1/1000 та < 1/100), рідко (> 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

У складі кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500клітин/мм3) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних реакцій, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими лікарськими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні реакції (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних реакцій (40 % проти 31%) та частоту побічних реакцій IV ступеня (34 % проти 23%).

Найбільш часті (≥5%) побічні реакції комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Для комбінації з АДТ та з преднізоном або преднізолоном (дослідження STAMPEDE) представлено побічні реакції, що виникають протягом 6 циклів лікування доцетакселом та реєструються щонайменше на 2% частіше у групі лікування доцетакселом порівняно з контрольною групою, з використанням шкали оцінювання CTCAE (Загальні критерії термінології для класифікаціїпобічнихреакцій).

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи. Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища як периферичні набряки, рідше - плевральний або перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цієї побічної реакції, і щодо ступеня її вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 13

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 100мг/м²

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м2 як монотерапії

З боку крові та лімфатичної системи.Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи.Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3% пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73% реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції.Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9мг/м2), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза - 489,7мг/м2), однак повідомляли про декілька випадків появи цієї побічної реакції під час ранніх курсів терапії.

Таблиця 14

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75мг/м²

Таблиця 15

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м2 у комбінації з доксорубіцином

Таблиця 16

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 17

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

З боку крові та лімфатичної системи.Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32% випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22%, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97% пацієнтів, при цьому у 76% - ІVступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23% проти 17% порівняно з пацієнтами, які застосовують доцетаксел як монотерапію).

З боку серця.Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2% пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64% пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55% пацієнтів.

Таблиця 18

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 19

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Опис побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з місцевопоширеним (або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м2 у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ (дослідження STAMPEDE)

З боку крові та лімфатичної системи.Дуже часто: нейтропенія (G3-4: 12 %), анемія, фебрильна нейтропенія (G3-4: 15 %).

З боку імунної системи.Часто: гіперчутливість (G3-4: 1 %).

З боку ендокринної системи.Часто: цукровий діабет (G3-4: 1 %).

З боку обміну речовин і харчування.Часто: втрата апетиту.

Порушення психіки.Дуже часто: безсоння (G3: 1 %).

З боку нервової системи.Дуже часто:периферична сенсорна нейропатія (≥ G3: 2 %)a, головний біль. Часто: запаморочення.

З боку органів зору.Часто: нечіткість зору.

З боку серця.Часто: артеріальнагіпотензія (G3: 0 %).

Респіраторні, торакальніта середостінні розлади.Дуже часто: задишка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (G3:1 %). Часто: фарингіт (G3: 0 %).

З боку шлунково-кишкового тракту.Дуже часто: діарея (G3: 3 %), стоматит (G3:0%), запор (G3: 0 %), нудота (G3: 1 %), диспепсія, біль у животі (G3: 0 %), метеоризм. Часто: блювання (G3: 1 %).

З боку шкіри та підшкірних тканин.Дуже часто: алопеція (G3: 3 %)a, зміни нігтів (G3: 1 %). Часто: висипання.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини.Дуже часто: міалгія.

Загальні розлади та реакції в місці введення.Дуже часто: летаргія (G3-4: 2 %), грипоподібні симптоми (G3: 0%), астенія (G3: 0 %), затримка рідини в організмі. Часто: гарячка (G3: 1 %), кандидоз ротової порожнини, гіпокальціємія (G3: 0 %), гіпофосфатемія (G3-4: 1 %), гіпокаліємія (G3: 0 %).

аЗа даними дослідження GETUG AFU15.

Таблиця 20

Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні доцетакселу в дозі

75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження

TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) - зведені дані

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX316) та без них (дослідження GEICAM 9805)

З боку нервової системи.У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час періоду лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3 %) у групі застосування схеми TAC та у 15 пацієнток (2 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC та у 2пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася протягом подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9%) у групі застосування схеми TAC та у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку серця.У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) у групі застосування схеми TAC та у 17 пацієнтів (2,3 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, застійна серцева недостатність була діагностована через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6%) у групі застосування схеми TAC та у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10років і 5 місяців) у жодної з пацієнток у групі застосування схеми TAC не спостерігалося застійної серцевої недостатності та одна пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатність утримувалася в 1 пацієнтки (0,2 %).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3 %) у групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії та впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопеція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) та у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження, була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування схеми TAC та у 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC.

Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC та у 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10років і 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час періоду лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі застосування схеми TAC та у 125 з 736 пацієнток (17,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 з 744 пацієнток (16,3 %) у групі застосування схеми TAC та у 86 пацієнток (11,7 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) у групі застосування схеми TAC та у 5 пацієнток (1,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3%) у групі застосування схеми TAC та у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC.

Загальні розлади та реакції у місці введення.У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час періоду лікування та утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалися у 119 з 744 пацієнток (16,0 %) у групі застосування схеми TAC та у 23 з 736 пацієнток (3,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19пацієнток (2,6 %) у групі застосування схеми TAC та у 4 пацієнток (0,5 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які почалися під час періоду лікування та утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 з 744 пацієнток (1,5 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 з 736пацієнток (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 8років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під час періоду лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 з 744 пацієнток (31,7 %) у групі застосування схеми TAC та у 180 з 736 пацієнток (24,5 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %) у групі застосування схеми TAC та у 16 пацієнток (2,2 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час періоду лікування, утримувалися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC та у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнток (0 %) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнтки (0,2 %). Лімфатичні набряки, які почалися під час періоду лікування, утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9%) у групі застосування схеми TAC та у 2 пацієнток (0,4%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC та у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час періоду лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнток (2,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром.Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744пацієнтів (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 з 736 пацієнтів (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Протягом періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померли 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми TAC та 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744пацієнтів (0,3 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 з 736 пацієнтів (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Після 10 років подальшого спостереження у дослідженні GEICAM 9805 гострий лейкоз виник у 1 з 532 (0,2 %) пацієнток у групі застосування схеми TAC. У групі застосування схеми FAC жодних випадків не спостерігалося.

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладненняУ таблиці 21 показано, що частота виникнення нейтропенії IVступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 21

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 22

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

З боку крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували вони Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4% пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 23

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу в дозі 75мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії

(дослідження TAX 323)

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії

(дослідження TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи).Прийом доцетакселу в комбінації з іншими протипухлинними засобами, які, як відомо, можуть викликати вторинні злоякісні новоутворення, асоціювався із розвитком вторинних злоякісних новоутворень (частота невідома), включаючи неходжкінську лімфому.

У базових дослідженнях у пацієнток з раком молочної залози, які отримували схему TAC, повідомляли також про розвиток гострого мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому (частота невідома).

З боку крові та лімфатичної системи.Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи.Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального. Зафіксовано реакції гіперчутливості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутливості на паклітаксел.

З боку нервової системи.Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

З боку органів зору.Зафіксовано дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищеної сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули.

З боку органів слуху та рівноваги.Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

З боку серця.Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда. У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної.

З боку судин.Зафіксовано рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи.Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенційним летальним наслідком (частота невідома).

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, включаючи ентероколіти та перфорації травного тракту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади.Зафіксовано дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

З боку нирок та сечовивідних шляхів.Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, та тяжких шкірних побічних реакцій, таких як синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Зафіксовано випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Загальні розлади та місцеві реакції.Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії). Повідомляли про випадки розвитку рецидивної реакції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншу ділянку), проведеної в ділянку, на якій раніше відмічалася екстравазація (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади.Повідомляли про випадки порушення електролітного балансу. Зафіксовано випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Спостерігалися також гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї.

Повідомляли про синдром лізису пухлин, потенційно летальний (частота невідома).

Розлад опорно-рухового апарату.Повідомляли про міозит у зв’язку із застосуванням доцетакселу (частота невідома).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після додавання в інфузійний мішок згідно рекомендацій інфузійний розчин доцетакселу є стабільним протягом 6 годин за умови зберігання при температурі нижче 25 С. Його слід використати протягом 6 годин (включаючи внутрішньовенне введення інфузії тривалістю 1 година). Розчин для інфузій не можна тримати в інфузійній системі більше 8годин при температурі 25 °C.

Крім того, під час застосування фізична і хімічна стабільність у вигляді інфузійного розчину, приготованого згідно рекомендацій, зберігалася в не-ПВХ мішках до 48 годин при зберіганні при температурі від 2 до 8 °C.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Особливості застосування».

Упаковка.

По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 8 мл (160 мг) концентрату для розчину для інфузій у флаконі з прозорого скла І типу з гумовою пробкою, вкритою полімером флуоротек плюс, які обжаті алюмінієвими ковпачками з фліпом; по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited. АбоАккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.Або вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Місцезнаходження заявника.Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/ World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.