ВЕРКУВО®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРКУВО®

(VERQUVO®)

Склад:

діюча речовина:верицигуат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг верицигуату або

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг верицигуату, або

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг верицигуату;

допоміжні речовини:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 cP (гідроксипропілметилцелюлоза), лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат; плівкова оболонка: гіпромелоза 5 cP (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 cP (гідроксипропілметилцелюлоза), лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат; плівкова оболонка: гіпромелоза 5 cP (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг: кругла біла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з маркуванням верхньої сторони таблетки «2.5» та маркуванням нижньої сторони таблетки «VC»

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг: кругла коричнево-червона таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з маркуванням верхньої сторони таблетки «5» та маркуванням нижньої сторони таблетки «VC»

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг: кругла жовто-оранжева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з маркуванням верхньої сторони таблетки «10» та маркуванням нижньої сторони таблетки «VC».

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Верицигуат є стимулятором розчинної гуанілатциклази (рГЦ). Серцева недостатність пов’язана із порушенням синтезу оксиду азоту (NO) та зниженням активності ферменту рГЦ, оскільки рГЦ є внутрішньоклітинним рецептором NO. Це призводить до дефіциту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), тому що синтез цГМФ опосередкований рГЦ. Цей дефіцит цГМФ сприяє дисфункції міокарда та судин. Верицигуат активно відновлює роботу сигнального шляху NO-рГЦ-цГМФ шляхом безпосередньої стимуляції рГЦ незалежно і синергічно з NO. Це підвищує рівень внутрішньоклітинного цГМФ, що може покращити функції міокарда і судин.

Фармакодинамічні ефекти

Фармакодинамічні ефекти верицигуату відповідають механізму дії стимулятора рГЦ: верицигуат викликає розслаблення гладкої мускулатури і розширення судин.

У 12-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з підбору доз (SOCRATES-REDUCED) у пацієнтів із серцевою недостатністю верицигуат продемонстрував дозозалежне зниження N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (біомаркера серцевої недостатності) порівняно з плацебо при додаванні до стандартного лікування. У дослідженні VICTORIA розрахункове зниження N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду порівняно з вихідним рівнем на 32-му тижні було більш вираженим у пацієнтів, які отримували верицигуат, порівняно з відповідним показником при застосуванні плацебо (див. нижче «Клінічна ефективність та безпека»).

Електрофізіологія серця

У спеціальному дослідженні QT у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця введення 10 мг верицигуату у рівноважному стані не збільшувало інтервал QT до клінічно значущого ступеня, тобто максимальне середнє подовження інтервалу QTcF не перевищувало 6 мс (верхня межа 90 % ДІ <10 мс).

Клінічна ефективність та безпека

Безпека та ефективність застосування верицигуату були оцінені в рандомізованому, з паралельними групами, плацебо-контрольованому, подвійно сліпому, з контролем подій, багатоцентровому дослідженні (VICTORIA), в якому порівнювали верицигуат і плацебо у 5050 дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю (клас II-IV за NYHA) і фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) менше 45 % після декомпенсації хронічної серцевої недостатності (СН). Декомпенсація хронічної СН визначалась як госпіталізація з приводу серцевої недостатності протягом 6 місяців до рандомізації або амбулаторне використання діуретиків внутрішньовенно для лікування серцевої недостатності протягом 3 місяців до рандомізації.

Пацієнти отримували цільову підтримуючу дозу верицигуату 10 мг один раз на день або відповідне плацебо у поєднанні з іншими методами лікування СН. Терапію розпочинали з
2,5 мг верицигуату один раз на день, приблизно через 2 тижні дозу верицигуату збільшували до 5 мг один раз на день, а потім до 10 мг один раз на день у міру переносимості. Приблизно через 1 рік близько 90 % пацієнтів в обох групах лікування отримували цільову дозу 10 мг додатково до іншої терапії СН.

Первинною кінцевою точкою був час до смерті пацієнта в результаті порушень з боку серцево-судинної (СС) системи або до госпіталізації через СН. Медіана часу спостереження за первинною кінцевою точкою становила 11 місяців. Пацієнти, які приймали верицигуат, отримували лікування в середньому від 1 року до 2,6 року.

Середній вік досліджуваної популяції становив 67 років. Загалом 1596 (63 %) пацієнтів, які отримували верицигуат, були віком понад 65 років, а 783 (31 %) пацієнти, які отримували верицигуат, були віком понад 75 років. При рандомізації 58,9 % пацієнтів належали до II класу NYHA, 39,7% -до III класу NYHA і 1,3% -до IV класу NYHA. Середній показник фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) склав 28,9%, приблизно половина всіх пацієнтів мали ФВЛШ<30%,ау14,3% пацієнтів ФВЛШ становила від 40до 45%. Серед найбільш часто зареєстрованих в анамнезі захворювань,крім СН, булигіпертонія (79%), ішемічна хвороба серця (58%), гіперліпідемія (57%), цукровий діабет (47%), фібриляція передсердь (45%) та інфаркт міокарда (42%). При рандомізації середнє значення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) становило 62 мл/хв/1,73 м2 (у 88% пацієнтів - >30мл/хв/1,73м2; у 10% пацієнтів - ≤30 мл/хв/1,73 м2). У дослідження VICTORIA 67% пацієнтів були включені протягом 3 місяців після госпіталізації з приводу серцевої недостатності; 17% були включені протягом 3-6 місяців після госпіталізації з приводу серцевої недостатності і 16% були включені протягом 3 місяців після амбулаторного лікування внутрішньовенними діуретиками. Середній рівень N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду при рандомізації становив 2816 пг/мл.

Початково більше 99 % пацієнтів отримували інші методи лікування СН, які включали застосування бета-блокаторів (93 %), інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) (73 %), антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) (70 %), комбінації антагоніста рецептора ангіотензину та інгібітора неприлізину (ARNI) (15 %), прийом івабрадину (6 %), використання імплантованих серцевих дефібриляторів (28 %) і бівентрикулярних кардіостимуляторів (15 %). 91 % пацієнтів отримували 2 або більше лікарські засоби для лікування СН (бета-блокатор, будь-який інгібітор ренін-ангіотензинової системи [РАС] або АМР), а 60 % пацієнтів отримували всі 3 препарати. 3% пацієнтів приймали інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2 (НЗКТГ2).

Верицигуат перевершив плацебо у зниженні ризику смерті від серцево-судинних захворювань або госпіталізації з приводу серцевої недостатності на основі аналізу часу до події. У ході дослідження річне абсолютне зниження ризику (АЗР) склало 4,2% при застосуванні верицигуату порівняно з плацебо. Таким чином, потрібно пролікувати 24 пацієнти в середньому протягом 1 року, щоб запобігти одній події первинної кінцевої точки. Ефект лікування відображав зниження ризику смерті від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, смерті з усіх причин або госпіталізації з приводу серцевої недостатності і загальної кількості госпіталізацій з приводу серцевої недостатності (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Ефект лікування за комбінованою первинною кінцевою точкою, її компонентами і вторинними кінцевими точками

1 Загальна кількість пацієнтів з подією на 100 пацієнто-років у групі ризику.

2 Співвідношення ризиків (верицигуат у порівнянні з плацебо) і довірчий інтервал (ДІ) за моделлю пропорційних ризиків Кокса.

3З тесту логранк. Значення p стосується тількивідношення ризиків (ВР), а не до річного АЗР.

4Річне абсолютне зниження ризику, розраховане як різниця (плацебо-верицигуат) у % на рік.

5Для пацієнтів з кількома подіями враховується тільки перша подія, що належить до комбінованої кінцевої точки.

6Співвідношення ризиків (верицигуат у порівнянні з плацебо) і довірчий інтервал за моделлю Андерсона - Гілла.

N-кількість пацієнтів у популяції, які були рандомізовані для отримання лікування; n-кількість пацієнтів з подією.

Пацієнти з дуже високим рівнем N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду можуть бути не повністю стабілізовані і потребують подальшої оптимізації водного обміну в організмі і діуретичної терапії (див. розділи «Показання» і «Спосіб застосування та дози»).

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання щодо представлення результатів досліджень Веркуво® в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні лівошлуночкової недостатності (див. розділ «Діти» для отримання інформації щодо застосування в педіатрії).

Фармакокінетика

Загальна інформація

Верицигуат демонструє незалежну від часу фармакокінетику з низькою або помірною варіабельністю при прийомі з їжею. Фармакокінетика у здорових добровольців пропорційна дозі, а у пацієнтів із серцевою недостатністю дещо менша, ніж пропорційна дозі. Верицигуат накопичується в плазмі до 155-171 %, і рівноважний стан фармакокінетики досягається приблизно через 6 днів. Середні популяційні фармакокінетичні параметри верицигуату в рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю узагальнені в таблиці 2. Експозиція в рівноважному стані у пацієнтів із серцевою недостатністю оцінюється як приблизно на 20 % вища порівняно з такою у здорових добровольців.

Таблиця 2

Середньогеометричні параметри фармакокінетики (ФК) 2,5 мг, 5 мг та 10 мг верицигуату в плазмі (коефіцієнт варіації, %), що ґрунтуються на популяційній фармакокінетичній моделі, у пацієнтів із серцевою недостатністю (N = 2321)

Абсорбція

Абсолютна біодоступність верицигуату висока (93 %) при прийомі з їжею. Біодоступність (AUC) і пікові рівні в плазмі (Cmax) верицигуату, що застосовується перорально у вигляді подрібненої таблетки у воді, порівнянні з такими при прийомі цілої таблетки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив їжі

Застосування верицигуату з їжею з високим вмістом жиру і високою калорійністю збільшує Tmax (максимальний час) приблизно з 1 години (при прийомі натще) до приблизно 4 годин (при прийомі з їжею), зменшує ФК варіабельність і збільшує експозицію верицигуату на 19 % (AUC) і 9 % (Cmax) для таблетки 5 мг і на 44 % (AUC) і 41 % (Cmax) для таблетки 10 мг в порівнянні з відповідними показниками при прийомі натще. Аналогічні результати були отримані, коли верицигуат вводили з їжею з низьким вмістом жиру і високим вмістом вуглеводів. Тому Веркуво® слід приймати з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Середній об’єм розподілу верицигуату у рівноважному стані у здорових добровольців становить приблизно 44 л. Зв’язування верицигуату з білками плазми становить близько 98 %, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Зв’язування верицигуату з білками плазми крові не змінюється при нирковій або печінковій недостатності.

Біотрансформація

Глюкуронізація є основним шляхом біотрансформації верицигуату з утворенням фармакологічно неактивного N-глюкуроніду, який є основним компонентом, пов’язаним з лікарським засобом, в плазмі. На його частку припадає 72 % від загального AUC, пов’язаного з лікарським засобом, при цьому частка початкового верицигуату становить 28 % від загального AUC, пов’язаного з лікарським засобом. N-глюкуронізація каталізується переважно UGT1A9, а також UGT1A1. CYP-опосередкований метаболізм є другорядним шляхом виведення (<5 %).

Потенційний ефект генетичного поліморфізму, пов’язаного з UGT, не досліджувався з огляду на міжіндивідуальну варіабельність верицигуату від низької до помірної (див. таблицю 2). Титрування верицигуату зменшує клінічний вплив потенційних змін експозиції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Виведення

Верицигуат - препарат з низьким кліренсом (1,6 л/год у здорових добровольців). Період напіввиведення становить близько 20 годин у здорових добровольців і 30 годин у пацієнтів із серцевою недостатністю. Після перорального введення [14C]-верицигуату здоровим добровольцям приблизно 53 % дози виводилося з сечею (в основному у вигляді N-глюкуроніду), а 45 % дози виводилося з калом (в основному у вигляді верицигуату, ймовірно, через виведення N-глюкуроніду в жовч з подальшим гідролізом назад у верицигуат кишковою мікрофлорою).

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

У пацієнтів з серцевою недостатністю та з нирковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня, які не потребують діалізу, середня експозиція (AUC) верицигуату була більша відповідно на 5 %, 13 % та 20 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Фармакокінетика верицигуату не вивчалася у пацієнтів з рШКФ < 15 мл/хв/1,73 м2 на початку лікування або на діалізі (див. розділи «Показання» і «Спосіб застосування та дози»).

У спеціальному клінічному фармакологічному дослідженні добровольці з нирковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня та здорові в іншому відношенні мали відповіднона8 %, 73 % та 143 % більшу середню експозицію верицигуату (AUC незв’язаного верицигуату, нормалізована для маси тіла) після разової дози порівняно зі здоровими контрольними групами.

Очевидна невідповідність впливу порушення функції нирок на експозицію верицигуату у спеціалізованому клінічному фармакологічному дослідженні та аналізі у пацієнтів із серцевою недостатністю може бути пов’язана з відмінностями в дизайні і розмірі досліджень.

Печінкова недостатність

Не спостерігалося значущого збільшення експозиції (AUC незв’язаного верицигуату) у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом - П’ю), при цьому середня експозиція верицигуату була на 21% вищою порівняно з такою у здорових добровольців з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом - П’ю) середня експозиція верицигуату була приблизно на 47 % вища в порівнянні з такою у здорових добровольців з нормальною функцією печінки. Фармакокінетика верицигуату не вивчалася у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом - П’ю) (див. розділи «Показання» і «Спосіб застосування та дози»).

Вплив віку, маси тіла, статі, етнічної приналежності, раси пацієнта та вихідного рівня N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду

За результатами комплексного популяційного фармакокінетичного аналізу верицигуату у пацієнтів із серцевою недостатністю вік (23-98 років), маса тіла, стать, етнічна приналежність, раса пацієнта і вихідний рівень N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику верицигуату (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Педіатричні пацієнти

Досліджень верицигуату за участю педіатричних пацієнтів не проводилося.

Оцінка взаємодії лікарських засобів in vitro

Верицигуат є субстратом для UGT1A9, а також UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дослідженняin vitro показують, що верицигуат і його N-глюкуронід не є ні інгібіторами основних ізоформ CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4), ні ізоформ UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 і 2B7), ні індукторами CYP1A2, 2B6 і 3A4 в клінічно значущих концентраціях.

Верицигуат є субстратом транспортерів P-глікопротеїну (P-gp) і білка стійкості до раку молочної залози (BCRP) і не є субстратом транспортера органічних катіонів (OCT1) або органічних аніонів, що транспортують поліпептиди (OATP1B1, OATP1B3). Верицигуат і його N-глюкуронід не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів, включаючи P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 і MATE2K, в клінічно значущих концентраціях.

Загалом такі дані вказують на те, що малоймовірним є вплив верицигуату на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами цих ферментів або транспортерів.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не виявили особливого ризику для людей на основі загальноприйнятих досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та фертильності чоловіків та жінок.

У дослідженнях токсичності повторних доз токсикологічний профіль характеризувався ефектами, вторинними відносно збільшення фармакодинаміки. Вплив на гемодинаміку та шлунково-кишковий тракт, вторинний відносно розслаблення гладкої мускулатури, спостерігався у всіх досліджених видів.

У швидко зростаючих молодих щурів спостерігались оборотні кісткові зміни, що полягали в гіпертрофії зони росту та гіперостозі й зміні метафізарної та діафізарної частини кісток. Ці ефекти не спостерігались після тривалого введення верицигуату дорослим щурам та майже дорослим собакам. Дослідження на вагітних щурах показало, що верицигуат потрапляє до плода через плаценту. Дослідження токсичного впливу на розвиток щурів, яким вводили верицигуат перорально під час органогенезу, показали відсутність токсичності щонайменше при експозиції, яка в 21 раз перевищувала таку у людини (щодо AUC незв’язаного верицигуату) при застосуванні максимальної рекомендованої дози для людини (МРДЛ) 10 мг. У кролів спостерігались пізні аборти та розсмоктування плода при застосуванні в токсичних для материнського організму дозах, які були у ≥6 разів вищі, ніж експозиція у людини при МРДЛ. У дослідженні до/післяпологової токсичності на щурах при застосуванні в токсичних для материнського організму дозах зменшення приросту маси тіла щурят, що призводило до незначної затримки прорізування різців, і невелика затримка розкриття піхви спостерігались при експозиціях, приблизно у ≥21 раз більших, ніж експозиція у людини при МРДЛ. Збільшення частоти мертвонароджень і зниження виживання щурят та затримка відділення крайньої плоті від основи статевого члена спостерігались при експозиції, у 49 разів більшій, ніж експозиція у людини при МРДЛ.

Клінічні характеристики

Показання.

Веркуво® показаний для лікування симптоматичної хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів зі зниженою фракцією викиду, які стабілізувалися після нещодавньої декомпенсації, що вимагала внутрішньовенної терапії (див. розділ «Фармакокінетика»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з будь-якими іншими стимуляторами розчинної гуанілатциклази, такими як ріоцигуат (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування верицигуату з гемодинамічно активними речовинами не призводило до більш ніж адитивного ефекту (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»). Крім того, верицигуат знижував систолічний артеріальний тиск приблизно на
1-2 мм рт. ст. при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що застосовуються пацієнтам із серцевою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стимулятори розчинної гуанілатциклази (рГЦ)

Веркуво® протипоказаний пацієнтам, які одночасно застосовують інші стимулятори рГЦ, такі як ріоцигуат (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори ФДЕ5

Додавання разових доз силденафілу (25, 50 або 100 мг) до багаторазових доз верицигуату
(10 мг) один раз на день у здорових добровольців було пов’язано з додатковим зниженням артеріального тиску (АТ) в положенні сидячи на ≤ 5,4 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний АТ, середній артеріальний тиск [САТ]) порівняно із застосуванням тільки верицигуату. При застосуванні різних доз силденафілу не спостерігалося дозозалежної тенденції.

Одночасне застосування не було пов’язане з клінічно значущим впливом на експозицію (AUC і Cmax) будь-якого лікарського засобу.

Одночасне застосування верицигуату та інгібіторів ФДЕ5, таких як силденафіл, пацієнтам із серцевою недостатністю не вивчалося і тому не рекомендується через потенційний підвищений ризик розвитку симптомної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота

Застосування разової дози верицигуату (15 мг) здоровим добровольцям не змінювало впливу ацетилсаліцилової кислоти (500 мг) на час кровотечі або агрегацію тромбоцитів. Також час кровотечі або агрегація тромбоцитів не змінювалися при лікуванні тільки верицигуатом (15 мг).

Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти не було пов’язане з клінічно значущим впливом на експозицію (AUC і Cmax) верицигуату.

Варфарин

Застосування декількох доз верицигуату (10 мг) один раз на день здоровим добровольцям не змінило впливу разової дози варфарину (25 мг) на протромбіновий час і активність факторів II, VII і X. Одночасне застосування не було пов’язане з клінічно значущим впливом на експозицію (AUC і Cmax) будь-якого лікарського засобу.

Комбінація сакубітрилу/валсартану

Додавання декількох доз верицигуату (2,5 мг) до декількох доз сакубітрилу/валсартану (97/
103 мг) у здорових добровольців не впливало додатково на кров’яний тиск у положенні сидячи порівняно із застосуванням тільки сакубітрилу/валсартану. Одночасне застосування не було пов’язане з клінічно значущим впливом на експозицію (AUC і Cmax) будь-якого лікарського засобу.

Органічні нітрати

Одночасне застосування декількох доз верицигуату, збільшених до 10 мг один раз на день, не призводило до значної зміни впливу на артеріальний тиск нітратів короткої та тривалої дії (спрей нітрогліцерину та мононітрат ізосорбіду) у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Пацієнти із серцевою недостатністю супутнє застосування нітратів короткої дії добре переносили. Є обмежений досвід одночасного застосування верицигуату та нітратів тривалої дії пацієнтам із серцевою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії

Верицигуат виводиться у людини кількома шляхами. Домінуючим шляхом є глюкуронізація, опосередкована UGT1A9 і UGT1A1. Верицигуат не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інгібітори UGT1A9/1A1

Верицигуат метаболізується UGT1A9 і UGT1A1. Інгібітори цих ферментів можуть підвищувати експозицію верицигуату.

Клінічно значущого впливу на експозицію верицигуату не спостерігалося при одночасному застосуванні верицигуату з мефенаміновою кислотою (слабкий або помірний інгібітор UGT1A9).

Оскільки сильне пригнічення UGT1A9 або комбіноване UGT1A9/1A1 не вивчалося в клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів через відсутність доступних інгібіторів, клінічні наслідки одночасного застосування з цими лікарськими засобами на сьогодні не відомі.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка, такими як інгібітори протонної помпи (омепразол), антагоністи Н2-рецепторів або антациди (гідроксид алюмінію/гідроксид магнію), не впливало на експозицію верицигуату, який приймали разом з їжею, у пацієнтів із серцевою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відсутність істотних взаємодій

Одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на один або кілька шляхів виведення верицигуату, не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику верицигуату.

Клінічно значущого впливу на експозицію верицигуату не спостерігалося, коли верицигуат застосовували одночасно з кетоконазолом (інгібітором декількох шляхів CYP і транспортера) або рифампіцином (індуктором декількох шляхів UGT, CYP і транспортера).

Не спостерігалося клінічно значущого впливу на ефекти мідазоламу (субстрат CYP3A) або дигоксину (субстрат P-gp) при одночасному застосуванні верицигуату з цими лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Симптомна гіпотензія

Верицигуат може спричинити симптомну гіпотензію (див. розділ «Побічні реакції»). Не вивчалися пацієнти із систолічним артеріальним тиском менше 100 мм рт. ст. або симптомною гіпотензією на початку лікування. Ймовірність симптомної гіпотензії слід враховувати у пацієнтів з гіповолемією, серйозною обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, гіпотонією у стані спокою, вегетативною дисфункцією, гіпотонією в анамнезі або супутнім лікуванням антигіпертензивними засобами або органічними нітратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо виникають проблеми з переносимістю (симптомна гіпотензія або систолічний тиск нижче 90 мм рт. ст.), слід розглянути можливість тимчасового зменшення дози або переривання терапії верицигуатом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування верицигуату та інгібіторів ФДЕ5, таких як силденафіл, пацієнтам із серцевою недостатністю не вивчалось у і тому не рекомендується через потенційно підвищений ризик симптомної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова недостатність

Пацієнти з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації <15 мл/хв/1,73 м2 на початку лікування або на діалізі не вивчались, тому терапія верицигуатом не рекомендується для цих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалися, тому терапія верицигуатом не рекомендується для цих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Інформація про допоміжні речовини

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальною недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто вміст натрію несуттєвий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування верицигуату вагітними жінками немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність за наявності токсичності для материнського організму (див. «Доклінічні дані з безпеки»). Як запобіжний захід верицигуат не слід застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності верицигуату в грудному молоці жінок, впливу на немовля на грудному вигодовуванні або впливу на вироблення молока. Верицигуат присутній у молоці лактуючих щурів. Не можна виключати ризик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні.

Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або відмови від терапії верицигуатом, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Немає даних про вплив верицигуату на фертильність людини. У дослідженні, проведеному на самцях та самках щурів, верицигуат не виявив впливу на фертильність (див. «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Верицигуат має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Під час керування транспортними засобами або іншими механізмами слід враховувати, що іноді може виникати запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Верицигуат застосовують у поєднанні з іншими методами лікування серцевої недостатності.

Перш ніж розпочинати застосування верицигуату, слід подбати про оптимізацію водного обміну в організмі та діуретичну терапію для стабілізації стану пацієнтів після події декомпенсації, особливо у пацієнтів з дуже високим рівнем N-кінцевого фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (див. «Фармакодинаміка»).

Рекомендована початкова доза верицигуату становить 2,5 мг один раз на день. Дозу слід подвоювати приблизно кожні 2 тижні, щоб досягти цільової підтримуючої дози 10 мг один раз на день.

Якщо у пацієнтів виникають проблеми з переносимістю (симптомна гіпотензія або систолічний тиск (СТ) нижче 90 мм рт. ст.), слід розглянути питання про тимчасове зменшення дози або переривання терапії верицигуатом (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування не слід розпочинати у пацієнтів із СТ < 100 мм рт. ст. (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущена доза

Якщо доза пропущена, її слід прийняти, як тільки пацієнт згадає про пропущену дозу в той же день. Не слід приймати подвійну дозу верицигуату у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку не потрібно коригувати дозу (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність

Корекція дози не потрібна пацієнтам із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м2 (без діалізу). Терапія верицигуатом не рекомендується пацієнтам з рШКФ < 15 мл/хв/1,73 м2 на початку лікування або на діалізі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Коригування дози для пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю не потрібне. Терапія верицигуатом не рекомендується пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування. Веркуво® слід приймати під час їди (див. розділ «Фармакокінетика»).

Подрібнення таблеток

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки лікарського засобу Веркуво® можна подрібнити та змішати з водою безпосередньо перед застосуванням (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування верицигуату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Клінічні дані відсутні. У ході доклінічних досліджень спостерігався небажаний вплив на зони росту кістки (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Передозування.

Передозування верицигуатом може призвести до гіпотонії. За необхідності слід надати симптоматичне лікування. Малоймовірно, що лікарський засіб виводиться шляхом гемодіалізу через високе зв’язування верицигуату з білками плазми.

Побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією, що спостерігалася при лікуванні верицигуатом, була гіпотензія (16,4 %).

Безпеку застосування верицигуату оцінювали у ході дослідження III фази (VICTORIA), що включало загалом 2519 пацієнтів, які отримували верицигуат (до 10 мг один раз на день) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Середня тривалість застосування становила 1 рік, а максимальна - 2,6 року.

Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні верицигуату у ході клінічних досліджень, наведено в таблиці 3 за класифікацією органів та систем MedDRA та за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000)і дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 3

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженні фази ІІІ

Опис окремих побічних реакцій

Артеріальна гіпотензія

Протягом дослідження VICTORIA середнє зниження систолічного артеріального тиску було приблизно на 1-2 мм рт. ст. більшим у пацієнтів, які отримували верицигуат, порівняно з тими, хто отримував плацебо. У ході дослідження VICTORIA артеріальна гіпотензія спостерігалася у 16,4 % пацієнтів, які отримували верицигуат, порівняно з 14,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Це включало також ортостатичну гіпотензію, про яку повідомлялося у 1,3 % пацієнтів, які отримували верицигуат, порівняно з 1,0 % пацієнтів, які отримували плацебо. Симптомна гіпотензія спостерігалася у 9,1 % пацієнтів, які отримували верицигуат, та у 7,9 % пацієнтів, які отримували плацебо, і розглядалася як серйозна побічна реакція у 1,2% пацієнтів, які отримували верицигуат, і в 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг:по 14 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг:по 14 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери в картонній пачці;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг:по 14 таблеток у блістері; по 2 або 7 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Байєр АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.