ЕРЛОТИНІБ АЛКАЛОЇД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Ерлотиніб Алкалоїд

Erlotinib Alkaloid®

Склад :

діюча речовина:erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу 100 мг або 150 мг (у формі ерлотинібу гідрохлориду);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна та кальцію гідрофосфат безводний; натрію крохмальгліколят; кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;

плівкова оболонка:гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), макрогол.

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 100 мг: круглі двоопуклі таблетки з рискою з обох боків, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з відбитком «Е90В» з одного боку та «100» з іншого;

таблетки 150 мг: круглі двоопуклі таблетки з рискою з обох боків, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з відбитком «Е90В» з одного боку та «150» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Код АТX L01EB02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ерлотиніб — інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту / рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/чи загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ) у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика

Всмоктування.Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участі здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59%. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл.Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб в середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88-130%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Зв’язування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм.Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою — CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболізмі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізахin vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками — невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7-8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованим уявним кліренсомі віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показниками у пацієнтів, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації (Cmax) становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять та у курців — 65,2% (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 44,3-95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95% ДІ: 23,7-54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95 % ДІ: 4,82-30,2; р = 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців на даний час з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n = 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше / у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n = 108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози препарату від 150 мг до максимальної переносимої дози 300мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n = 17). Див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час приймання препарату ерлотинібу, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти.Спеціальні дослідження за участі дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку.Спеціальні дослідження за участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Виведення ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (оцінка 7-9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг∗год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг∗год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях — менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий зв’язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну <15мл/хв.

Клінічні характеристики

Показання.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ).

Застосовувати як першу лінію лікування для пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Лікарський засіб Ерлотиніб Алкалоїд також показаний для переведення на підтримувальне лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікарський засіб Ерлотиніб Алкалоїд також показаний для лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного застосування щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам з пухлинами без EGFR-активуючих мутацій лікарський засіб Ерлотиніб Алкалоїд показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб Алкалоїд слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози.

Застосовувати для лікування метастатичного раку підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні лікарського засобу Ерлотиніб Алкалоїд слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1in vitro

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшувалася — на 39 %, а максимальна концентрація (Cmax) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином AUC та Cmax активного метаболіту збільшувалися на 60 % та 48 % відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні ерлотинібу з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування чи супутнє застосування препарату ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 — мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

У людини ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою — CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 в тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5днів) — потужним інгібітором CYP3A4 — призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC і на 69% Cmax). Необхідно бути обережними при призначенні препарату ерлотинібу з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу ерлотинібу.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) — потужного індуктора CYP3A4 — призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. За умови одночасного застосування рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому ерлотинібу у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування препарату ерлотинібу та індукторів CYP3А4. Якщо пацієнт потребує супутнього лікування ерлотинібом і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути питання про підвищення дози ерлотинібу до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу ерлотинібу можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. По можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні препарату ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У пацієнтів, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотинібі статини

При комбінованому застосуванні ерлотинібу та статинів підвищується ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Пацієнти, які палять

Результати досліджень фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години у 2,8, 1,5 і 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом ерлотинібу у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. У дослідженні CURRENTS не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівняними для доз 300 мг і 150 мг; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне застосування ерлотинібу й інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб і лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 46 % і 61 % відповідно. При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з такими препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли препарат ерлотинібу призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. Отже, слід уникати комбінованого застосування ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування ерлотинібу ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу. Якщо призначається ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом препарату ерлотинібу: препарат слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб і гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні суттєвого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб і карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC0-48 на 10,6 %. Незважаючи на статистичну достовірність, вважається, що величина цієї різниці не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину чи паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб ікапецитабін

Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значиме збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб і інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, в тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактору росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать деякі клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування.

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

При вирішенні питання про застосування препарату ерлотинібу як першої лінії або як підтримувального лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою, слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини із зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, по можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтам, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалися у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували лікування ерлотинібом. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп), частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах застосування ерлотинібу та 0,4% у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін і плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кілька днів — кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні спотворюючі чи сприятливі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5% з рівнем смертності 1,5%) спостерігається у пацієнтів — учасників досліджень, які проводилися в Японії.

У пацієнтів з гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування ерлотинібом необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування ерлотинібу і, якщо потрібно, розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50% пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, лікування ерлотинібом слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У випадках більш тяжкої або стійкої діареї або при інших станах, що призводять до дегідратації, насамперед у групах пацієнтів з обтяжливими факторами (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших препаратів, при наявності симптомів чи захворювань або інших факторів схильності, включаючи літній вік), лікування ерлотинібом слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. Окрім того, у пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше наявні захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у цієї категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку печінкової функції лікування ерлотинібом слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування ерлотинібом не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають ерлотиніб, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування ерлотинібом слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона / токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування ерлотинібом тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів, як запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування ерлотинібом відміняють тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування ерлотинібом. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі ерлотиніб слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищення його токсичності. Слід уникати одночасного застосування ерлотинібу з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, отже, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому ерлотинібу й інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування ерлотинібу ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози ерлотинібу.

Допоміжні речовини

Таблетки містять лактозу, тому їх не слід застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози-галактози.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто, по суті, не містить натрію.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності.Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у побутові відходи та виливати у стічні води. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом ерлотинібу щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу препарату ерлотинібу на вироблення молока або присутність препарату в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування під час лікування ерлотинібом та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідженняна тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте застосування ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування засобом Ерлотиніб Алкалоїд повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) (див. розділ «Показання»).

Рекомендована доза ерлотинібу становить 150 мг 1 раз на добу щонайменше за 1годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза ерлотинібу становить 100 мг 1 раз на добу щонайменше за 1годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання — рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипи, слід розглянути питання щодо подальшої терапії ерлотинібом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дозу лікарського засобу слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може потребуватися корекція дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) та пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні ерлотинібу пацієнтам з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій потрібно зменшити дозу ерлотинібу чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування ерлотинібу хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ [аспартатамінотрансфераза / сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа] та АЛТ/СГПТ [аланінамінотрансфераза оксалоацетинова трансаміназа / сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа] >5×ВМН [верхня межа норми]) не вивчалися. Не рекомендується застосовувати ерлотиніб пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції нирок не вивчалися (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше ВМН). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є необхідною (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю застосовувати ерлотиніб не рекомендується.

Застосування пацієнтам, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимальна переносима доза ерлотинібу для хворих з недрібноклітинним раком легень, які палять на даний час, становить 300 мг. Не було продемонстровано покращеної ефективності дози 300 мг у другій лінії лікування після неефективності хіміотерапії y порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки доз 300 та 150 мг були порівняними; однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування ерлотинібу дітям не рекомендується.

Передозування.

Симптоми

Однократний пероральний прийом ерлотинібу у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів приймання. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування препаратом Ерлотиніб Алкалоїд припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Оцінка безпеки застосування препарату ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою ерлотинібу у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150мг у комбінації з гемцитабіном.

Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень застосування препарату ерлотинібу як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена нижче згідно з NCI-CTC («Загальні токсикологічні критерії» Національного інституту раку [США]). Зареєстровані побічні реакції — це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (в групі застосування препарату ерлотинібу) та частіше (≥3 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом ерлотинібу, ніж у групі порівняння.

Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за системами органів (класифікація MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]). Критерії, які використано для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

У кожній групі за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (застосування препарату ерлотинібу у режимі монотерапії)

Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпека препарату ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування препаратом ерлотинібу в дослідженні ML20650 були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % та 57% відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1% пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % і 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримувальне лікування

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебоконтрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) препарат ерлотинібу застосовували як підтримувальну терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились за участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом ерлотинібу у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів — 49,2 %, ступеня 3 — 6 %; BO25460: усіх ступенів — 39,4 %, ступеня 3 — 5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів — 20,3 %, ступеня 3 — 1,8 %; BO25460: усіх ступенів — 24,2%, ступеня 3 — 2,5%). Випадків висипів та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії препаратом ерлотинібу у 1 % та <1 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування препаратом ерлотинібу у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3 % і 3 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та 5,6 % і 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.

Друга та інші лінії лікування

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (лікарський засіб ерлотинібу застосовувався у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували препарат ерлотинібу, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекції дози у 6 % і 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів становив 8 днів, до початку діареї — 12 днів. Загалом спостерігалися еритематозні та папулопустульозні висипи легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення.

Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування препарату ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 за участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували препарат ерлотинібу в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі застосування препарату ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипів становила 10 днів, до початку діареї — 15 днів. Вказані реакції вимагали зменшення дози у 2 % пацієнтів або дострокового вибуття з дослідження — менш як у 1 % пацієнтів, які отримували препарат ерлотинібу у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥10 % пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування препаратом ерлотинібу) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібу плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥3 %), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (лікування препаратом ерлотинібу) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібу плюс гемцитабін).

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

** Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

*** Висипи включають акнеформний дерматит.

- Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога.

Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.

1 У клінічному дослідженні PA.3.

2 У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

3 У тому числі летальні випадки у пацієнтів, які отримували препарат ерлотинібу для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

4 У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках — із супутнім застосуванням НПЗПЗ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

5 У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це явище було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.

6 У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

7 У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Північна Македонія.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.

Дата останнього перегляду.