ГЕНВОЯ®

Наказ Міністерства охорони

здоров’я України

__25.02. 2023 __ № __ 388 __

Реєстраційне посвідчення

№ UA/16530/01/01

ЗМІНИ ВНЕСЕНО

Наказ Міністерства охорони

здоров’я України

__________ № _______

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕНВОЯ®

(GENVOYA®)

Склад:

діючі речовини: елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 150мг елвітегравіру, кількість кобіцистату на кремнію діоксиді, еквівалентну 150мг кобіцистату, 200мг емтрицитабіну та кількість тенофовіру алафенаміду фумарату, еквівалентну 10мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні речовини:

ядро таблетки:лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (E 460); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза (E 463); кремнію діоксид (E 551); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь, тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E132), заліза оксид жовтий (E172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зеленого кольору, у формі капсули, з гравіюванням «GSI» з одного боку та «510» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні препарати для лікування ВІЛ‑інфекцій. Комбінації.

Код АТС  J05AR18.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Елвітегравір - інгібітор перенесення ланцюга інтегразою ВІЛ-1. Інтеграза є кодованим ферментом ВІЛ-1, необхідним для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає інтеграцію ДНК ВІЛ-1 з геномною ДНК хазяїна, блокуючи утворення провірусу ВІЛ-1 та поширення вірусної інфекції.

Кобіцистат є вибірковим необоротним інгібітором ферментів цитохрому P450 (CYP) підродини CYP3A. Пригнічення опосередкованого CYP3A метаболізму кобіцистатом підвищує системну дію субстратів CYP3A, таких як елвітегравір, при цьому біодоступність обмежується, а період напіввиведення скорочується за рахунок метаболізму, залежного від CYP3A.

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабіну. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін діє на ВІЛ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2‑дезоксіаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності в плазмі та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсинуА тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксил, що пов’язано з концентрацією тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт - дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК‑ланцюга. Тенофовір діє на ВІЛ‑1, ВІЛ‑2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія invitro.

Елвітегравір, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Спільна противірусна дія елвітегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду зберігалась під час досліджень у присутності кобіцистату.

Противірусна активність елвітегравіру щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лімфобластоїдних клітинах, моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах периферійної крові, а значення ефективної концентрації для пригнічення 50% вірусів (EC50) варіювались в діапазоні від 0,02 до 1,7нмоль. Елвітегравір показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,1 до 1,3нмоль), а також щодо ВІЛ‑2 (значення EC50 становило 0,53нмоль).

Кобіцистат не мав помітної противірусної активності щодо ВІЛ‑1 та не антагонізував противірусний ефект елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру.

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення EC50 емтрицитабіну варіювались в діапазоні від 0,0013 до 0,64мкмоль. Емтрицитабін показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 з монофілетичних груп A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,007 до 0,075мкмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,007 до 1,5мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ‑1 підтипу В оцінювалась на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах CD4+‑T. Значення EC50 тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від 2,0 до 14,7нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ‑1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,10 до 12,0нмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ‑2 (значення EC50 варіювались у діапазоні від 0,91 до 2,63нмоль).

Резистентність.

Invitro.

Знижена чутливість до елвітегравіру найчастіше пов’язана з первинними мутаціями інтегрази T66I, E92Q і Q148R. Крім того, у вибірці клітинних культур спостерігались такі додаткові мутації інтегрази, як H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q і R263K. Штами ВІЛ‑1 із резистентними до ралтегравіру заміщеннями T66A/K, Q148H/K і N155H продемонстрували перехресну резистентність до елвітегравіру.

Оскільки кобіцистат не має противірусної активності, продемонструвати резистентність до ньогоinvitro неможливо.

Знижена чутливість до емтрицитабіну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1.

Штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1; крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ‑1 тимчасово спостерігалась мутація K70E. Штами ВІЛ‑1 з мутацією K65R мають суттєво знижену чутливість до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину.

Застосування пацієнтам, що не отримували попереднього лікування.

У рамках об’єднаного аналізу проводилось генотипування на штамах ВІЛ‑1, виділених з плазми крові пацієнтів, що не проходили антиретровірусну терапію, які отримували препарат Генвоя® в ході досліджень третьої фази GS‑US‑292‑0104 та GS‑US‑292‑0111 і в яких було зафіксовано показник РНК ВІЛ‑1 ≥400копій/мл на момент підтвердження вірусологічної неефективності лікування, на 144тижні або в момент дострокового припинення прийому препарату. До 144тижня розвиток однієї або декількох первинних мутацій, пов’язаних із резистентністю до елвітегравіру, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду, спостерігався в отриманих у 12 з 22пацієнтів штамах ВІЛ-1, для яких були наявні дані щодо генотипів на основі парного порівняння на початку дослідження, та в штамах, які показали відсутність ефекту лікування препаратом Генвоя® (отримані у 12 з 866пацієнтів [1,4%]), що порівнювалися з 12 з 20штамів, виділених в момент констатації відсутності ефекту лікування, у пацієнтів із даними генотипів, що підлягають оцінюванню та проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (12 з 867пацієнтів [1,4%]). У штамах ВІЛ‑1, отриманих від 12пацієнтів, що проходили лікування препаратом Генвоя® і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n=11) та K65R/N (n=2), а також мутації інтегрази T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=4), Q148Q/R (n=1) та N155H (n=2). У штамах ВІЛ‑1 від 12пацієнтів, що проходили терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом і у яких розвинулась резистентність, виникли мутації зворотної транскриптази M184V/I (n=9), K65R/N (n=4) та L210W (n=1), а також мутації інтегрази E92Q/V (n=4), Q148R (n=2) та N155H/S (n=3). У більшості штамів ВІЛ‑1 від пацієнтів з обох лікувальних груп, у яких розвинулись мутації резистентності до елвітегравіру, також розвинулись мутації резистентності одночасно до емтрицитабіну та елвітегравіру.

У рамках фенотипічного аналізу пацієнтів із вибірки, що підлягала остаточному аналізу на резистентність, було встановлено, що 7 з 22пацієнтів (32%) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя®, мали штами ВІЛ‑1 зі зниженою чутливістю до елвітегравіру в порівнянні зі штамами ВІЛ‑1 від 7 з 20пацієнтів (35%) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, а штами ВІЛ‑1 від 8пацієнтів (36%) групи, що проходила лікування препаратом Генвоя®, мали знижену чутливість до емтрицитабіну в порівнянні зі штамами ВІЛ-1 від 7пацієнтів (35%) групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом. В 1пацієнта групи, що проходила лікування препаратом Генвоя® (1 з 22 [4,5%]), та 2пацієнтів групи, що проходила терапію елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (2 з 20 [10%]), було виявлено знижену чутливість до тенофовіру.

Застосування пацієнтам з недостатньою вірусологічною відповіддю.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із недостатньою вірусологічною відповіддю, які були переведені з курсу лікування емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом та третім агентом (GS‑US‑292‑0109, n=959), було виявлено 3пацієнти з резистентністю ВІЛ‑1 до препарату Генвоя® (M184M/I;M184I+E92G; M184V+E92Q) до 96-го тижня.

Застосування пацієнтам із супутньою інфекцією ВІЛ-1 та ВГВ.

У клінічному дослідженні за участю осіб із вірусологічною супресією ВІЛ та супутнім хронічним гепатитом В, які отримували препарат Генвоя® протягом 48тижнів (GS-US-292-1249, n=72), двоє учасників було відібрано для аналізу резистентності. У цих пацієнтів із ВІЛ-1 або ВГВ не було виявлено амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до будь-якого компоненту препарату Генвоя®

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь.

Стійкі до елвітегравіру віруси демонструють різний ступінь перехресної резистентності до ралтегравіру - інгібітора перенесення ланцюга інтегразою, залежно від типу та кількості мутацій. Віруси, що виявляють мутації T66I/A, зберігають чутливість до ралтегравіру, тоді як більшість інших паттернів продемонстрували знижену чутливість до ралтегравіру. Віруси, що виявляють мутації резистентності до елвітегравіру або ралтегравіру, зберігають чутливість до долутегравіру.

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зниженої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, однак зберігали чутливість до зидовудину.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Після перорального прийому під час їжі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ‑1, пікові концентрації елвітегравіру в плазмі крові спостерігались приблизно через 4години, кобіцистату - через 3години, емтрицитабіну - через 3години та тенофовіру алафенаміду - через 1годину. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax, площі під фармакокінетичною кривою AUCtau та остаточної концентрації Ctrough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] елвітегравіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, становили відповідно 1,7±0,39мкг/мл, 23±7,5мкг•г/мл та 0,45±0,26мкг/мл, що забезпечувало коефіцієнт інгібування на рівні ~10 (відношення Ctrough до IC95 (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ‑1, що не піддається культивуванню). Відповідні значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax, площі під фармакокінетичною кривою AUCtau та остаточної концентрації Ctrough [середнє значення ± SD (середньоквадратичне відхилення)] кобіцистату становили 1,1±0,40мкг/мл, 8,3±3,8мкг•г/мл та 0,05±0,13мкг/мл; емтрицитабіну - 1,9±0,5мкг/мл, 13±4,5мкг•г/мл та 0,14±0,25мкг/мл. Значення середньої максимальної концентрації в стані рівноваги Cmax та площі під фармакокінетичною кривою AUCtau тенофовіру алафенаміду становили відповідно 0,16±0,08мкг/мл та 0,21±0,15мкг•г/мл.

Значення Cmax та AUC елвітегравіру підвищились на 22% і 36% у разі прийому з низькокалорійною їжею та на 56% і 91% - з їжею з високим вмістом жиру порівняно з прийомом натще. Дія кобіцистату не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі, і хоча у разі прийому з їжею з високим вмістом жиру відзначалось помірне зниження значень Cmax та AUC на 24% та 18% відповідно, це не впливало на здатність кобіцистату посилювати фармакологічні властивості елвітегравіру. Дія емтрицитабіну не змінювалась у разі прийому низькокалорійної їжі або їжі з високим вмістом жиру. У порівнянні з прийомом натще прийом препарату Генвоя® з низькокалорійною їжею (~400ккал, 20% жиру) або їжею з високим вмістом жиру (~800ккал, 50% жиру) загалом не впливав на експозицію тенофовіру алафенаміду в клінічно значущій мірі (значення AUC було приблизно на 15% та 18% вищим у разі прийому з низькокалорійною їжею або їжею з високим вмістом жиру відповідно у порівнянні з прийомом натще).

Розподіл.

Елвітегравір на 98-99% зв’язується з білками плазми крові людини, і таке зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні від 1нг/мл до 1,6мкг/мл. Коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 1,37.

Кобіцистат на 97-98% зв’язується з білками плазми крові людини, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив 2.

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людиниinvitro було зафіксовано на рівні <4% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні 0,02-200мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентрації препарату в плазмі крові становив ~4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людиниinvitro було зафіксовано на рівні <0,7% і не залежало від концентрації препарату в діапазоні від 0,0125мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людиниexvivo в зразках, відібраних у ході клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні 80%.

Біотрансформація.

Елвітегравір спочатку проходить процес окислювального метаболізму за участю CYP3A, а потім піддається глюкуронізації за участю ферментів UGT1A1/3. Після перорального прийому посиленого [14C]‑елвітегравіру домінуючим препаратом у плазмі крові був елвітегравір, що забезпечував ~94% циркулюючої радіоактивності. Метаболіти ароматичної та аліфатичної гідроксиляції або глюкуронізації присутні у незначній кількості, що дає значно нижчу противірусну активність стосовно ВІЛ‑1 і загалом не сприяє противірусній активності елвітегравіру.

Кобіцистат метаболізується шляхом опосередкованого окислення за участю CYP3A (основне) та CYP2D6 (допоміжне) і не піддається глюкуронізації. Після перорального прийому [14C]-кобіцистату 99% циркулюючої радіоактивності в плазмі крові забезпечувалось, як і раніше, за рахунок кобіцистату.

Результати дослідженьinvitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прийому [14C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбувалось із сечею (~86%) та калом (~14%). 13% дози виводилось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну передбачає окислення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду (~9% дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворення 2‑O-глюкуроніду (~4% дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини - >80% пероральної дози. Результати дослідженьinvitro продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю катепсину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (в тому числі лімфоцитах та інших клітинах‑мішенях ВІЛ) і макрофагах; а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовахinvivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт - дифосфат тенофовіру. У рамках клінічних досліджень за участю людей пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10мг у складі препарату Генвоя® обумовила більше ніж 4-кратну концентрацію дифосфату тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові та більше ніж на 90% нижчу концентрацію тенофовіру в плазмі крові в порівнянні з пероральною дозою 245мг тенофовіру дизопроксилу (у формі фумарату) у складі терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

В умовахinvitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за участю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом - індуктором CYP3A - дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [14C], показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід був найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова кислота - решту часу.

Виведення.

Після перорального прийому [14C]-елвітегравіру/ритонавіру 94,8% дози виводилось із калом, що узгоджується з гепатобіліарною екскрецією елвітегравіру; 6,7% введеної дози виводилось із сечею. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення елвітегравіру з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 12,9години.

Після перорального прийому [14C]‑кобіцистату 86% та 8,2% дози виводилось із калом та сечею відповідно. Середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення кобіцистату з плазми крові після введення дози в рамках терапії елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом становить приблизно 3,5години, а пов’язана з цим дія кобіцистату забезпечує остаточну концентрацію елвітегравіру Ctrough приблизно в 10разів більшу, ніж у IC95 (довірчий інтервал), скоригованого з урахуванням зв’язування з білками, для «дикого типу» вірусу ВІЛ‑1, що не піддається культивуванню.

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно нирками з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86%) та калом (приблизно 14%). 13% дози емтрицитабіну виводилось із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді — це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1% дози із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю 0,51 та 32,37години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Вік, стать та етнічна приналежність .

Не виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей як у фармакокінетичних параметрах підсиленого кобіцистатом елвітегравіру, так і у фармакокінетичних параметрах кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду залежно від статі або етнічної приналежності пацієнтів.

Дія елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду, що була зафіксована у 24 дітей віком від 12 до 18років, які отримували препарат Генвоя® в рамках дослідження GS‑US‑292‑0106, була подібною до дії, що фіксувалась у дорослих пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, після прийому препарату Генвоя® (таблиця1).

Таблиця1. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в дітей і дорослих, що не проходили антиретровірусної терапії

EVG - елвітегравір; COBI - кобіцистат; FTC - емтрицитабін; TAF - тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV - тенофовір.

Н/Д - дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 24 дітей.

b n = 23 дітей.

c AUClast.

d n = 15 дітей.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Середній вплив елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду у дітей віком від 8 до <12років (>25кг; n=23), які отримували препарат Генвоя® у дослідженні GS-US-292-0106, був вищим (від 20 до 80%), ніж середній вплив, що спостерігається у дорослих (таблиця 2).

Таблиця 2. Фармакокінетика елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну, тенофовіру та тенофовіру алафенаміду в дітей та дорослих із вірусологічною супресією

EVG - елвітегравір; COBI - кобіцистат; FTC - емтрицитабін; TAF - тенофовіру алафенаміду фумарат; TFV - тенофовір,

Н/Д - дані відсутні.

Дані представлено як середнє значення (коефіцієнт варіації у відсотках).

a n = 23 дітей.

b n = 22 дітей.

c n = 20 дітей.

d AUClast.

e n = 19 дорослих.

f n = 539 (TAF) або 841 (TFV) дорослий.

Порушення функції нирок.

У ході відповідних досліджень фази1 підсиленого кобіцистатом елвітегравіру або тенофовіру алафенаміду не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру, кобіцистату, тенофовіру алафенаміду або тенофовіру в здорових учасників та пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15мл/хв і < 30мл/хв). В окремому дослідженні фази1 із застосуванням лише емтрицитабіну середній показник системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний кліренс креатиніну < 30мл/хв) (33,7мкг•г/мл), ніж в учасників із нормальною функцією нирок (11,8мкг•г/мл). Безпечність застосування препарату Генвоя® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (очікуваний кліренс креатиніну ≥ 15мл/хв і <30мл/хв) не було встановлено.

Концентрація емтрицитабіну та тенофовіру у 12пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя® в дослідженні GS-US-292-1825, була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетикою елвітегравіру, кобіцистату або тенофовіру алафенаміду в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі та пацієнтів з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Нових проблем з безпеки в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя®, виявлено не було (див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо фармакокінетичних властивостей елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду при застосуванні пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15мл/хв), що не перебували на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпека застосування елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду таким пацієнтам встановлена не була.

Порушення функції печінки.

Елвітегравір і кобіцистат метаболізуються та виводяться переважно через печінку. Фармакокінетичні параметри підсиленого кобіцистатом елвітегравіру досліджувались у не інфікованих ВІЛ‑1 пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за Чайлдом-П’ю). Не було виявлено жодних клінічно значущих розбіжностей між фармакокінетичними параметрами елвітегравіру або кобіцистату в пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня та пацієнтів з нормальною функцією печінки. Вплив тяжкої печінкової недостатності (клас С за Чайлдом-П’ю) на фармакокінетику елвітегравіру або кобіцистату не досліджувався.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки; втім, участь печінкових ферментів у метаболізмі емтрицитабіну несуттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру не спостерігались. У хворих із тяжкою печінковою недостатністю загальна концентрація тенофовіру алафенаміду та тенофовіру в плазмі є меншою, аніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Після корекції з урахуванням зв’язування з білками концентрація незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі при тяжкій печінковій недостатності та нормальній функції печінки є подібною.

Одночасне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повною мірою оцінена у пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C. Обмежені дані популяційного аналізу фармакокінетики (n=4) показали, що інфікування вірусом гепатиту B та/або C не мало клінічно значущого впливу на дію посиленого елвітегравіру.

Вагітність і післяпологовий період.

Результати, отримані у проспективному дослідженні (IMPAACT P1026s), показали, що лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час вагітності призводить до нижчої концентрації елвітегравіру та кобіцистату (таблиця 3).

Таблиця 3. Дані дослідження IMPAACT P1026s щодо зміни фармакокінетичних параметрів елвітегравіру та кобіцистату в жінок, які отримували лікування за схемами, що містять кобіцистат і елвітегравір, під час другого та третього триместрів вагітності, на основі парного порівняння з даними в післяпологовий період

2T - другий триместр; 3T - третій триместр; PP - післяпологовий період.

а Парне порівняння.

б P<0,10 порівняно з даними в післяпологовий період.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Генвоя® призначений для лікування інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1типу (ВІЛ-1) без будь-яких відомих мутацій, пов’язаних із резистентністю до інгібіторів інтегрази, емтрицитабіну або тенофовіру:

· дорослих і дітей віком від 12років із масою тіла не менше 35кг;

· дітей віком від 6років із масою тіла не менше 25кг, у яких альтернативні режими терапії не застосовуються через токсичність. Див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка».

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що значною мірою залежать від кліренсу CYP3A і для яких підвищена концентрація у плазмі пов’язана із серйозними або небезпечними для життя явищами. Таким чином, препарат Генвоя® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

· альфа-1-адреноблокатори: альфузозин;

· антиаритмічні препарати: аміодарон, квінідин;

· похідні алкалоїдів ріжків: дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін;

· препарати для посилення моторики шлунково-кишкового тракту: цизаприд;

· інгібітори редуктази ГМГ-КоА: ловастатин, симвастатин;

· ліпідомодифікуючий засіб: ломітапід;

· нейролептичні/антипсихотичні засоби: пімозид, луразидон;

· інгібітори фосфодіестерази 5 типу: силденафіл для лікування легеневої артеріальної гіпертензії;

· седативні/снодійні препарати: мідазолам для перорального прийому, триазолам.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є сильнодіючими індукторами CYP3A, у зв’язку з імовірністю втрати вірусологічної відповіді та розвитку резистентності до препарату Генвоя®. Тому препарат Генвоя® не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, які включають, зокрема, такі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

· протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн;

· антимікобактеріальні препарати: рифампіцин;

· рослинні препарати: звіробій (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування з дабігатрану етексилатом і субстратом P‑глікопротеїну (P‑gp) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат Генвоя® не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії. Тому інформація щодо взаємодії з іншими антиретровірусними препаратами (в тому числі з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази) не надається (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих пацієнтів.

Препарат Генвоя® не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, ламівудин або адефовіру дипівоксил, що застосовуються для лікування вірусної інфекції гепатиту В.

Елвітегравір.

Елвітегравір метаболізується головним чином за участю CYP3A, тому лікарські засоби, що стимулюють або пригнічують CYP3A, можуть впливати на дію елвітегравіру. Прийом препарату Генвоя® одночасно з лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, може призвести до зниження концентрації елвітегравіру в плазмі крові та зменшення терапевтичного ефекту препарату Генвоя® (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», частина «Протипоказане сумісне застосування»). Оскільки елвітегравір може стимулювати CYP2C9 та/або індуковані ферменти уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази, він може знизити концентрацію субстратів цих ферментів у плазмі крові.

Кобіцистат.

Кобіцистат є сильним необоротним інгібітором CYP3A, а також субстратом ферментів CYP3A. Крім того, кобіцистат є слабким інгібітором CYP2D6 і метаболізується незначною мірою за участю CYP2D6. Лікарські засоби, що пригнічують CYP3A, можуть зменшити кліренс кобіцистату, що призведе до підвищення концентрації кобіцистату в плазмі крові. Якщо активні метаболіти лікарського засобу утворюються з участю CYP3A, можливе зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові.

Лікарські засоби, що мають сильну залежність від метаболізму за участю CYP3A та характеризуються високим пресистемним метаболізмом, найбільш схильні до значного посилення дії у разі їх прийому разом із кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,частина «Протипоказане сумісне застосування»).

Кобіцистат є інгібітором таких транспортерів: P-gp, білок резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортний поліпептид органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP 1B3. Прийом разом із лікарськими засобами, що є субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові.

Емтрицитабін.

Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між емтрицитабіном та іншими лікарськими засобами є низькою. Прийом емтрицитабіну разом із лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може підвищити концентрацію емтрицитабіну та/або лікарського засобу, що приймається разом із ним. Лікарські засоби, що послабляють функцію нирок, можуть підвищити концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід.

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp та BCRP. Лікарські засоби, що значно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до змін у процесі всмоктування тенофовіру алафенаміду. Разом із тим, у разі одночасного застосування із кобіцистатом у складі препарату Генвоя® забезпечується практично максимальне пригнічення P-gp кобіцистатом, що призводить до підвищення доступності тенофовіру алафенаміду та обумовленої цим дії, що порівняна з дією 25мг тенофовіру алафенаміду, який приймається окремо. Відтак, подальшого посилення дії тенофовіру алафенаміду після прийому препарату Генвоя® у разі його поєднання з іншим інгібітором P-gpта/або BCRP (наприклад із кетоконазолом) не очікується. З огляду на дані дослідженняinvitro системна дія тенофовіруinvivo не має посилюватися при одночасному застосуванні тенофовіру алафенаміду з інгібіторами ксантиноксидази (наприклад із фебуксостатом). Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між тенофовіру алафенамідом та іншими лікарськими засобами є низькою. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором або індуктором CYP3A в умовахinvivo. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP в умовахinvitro. До інгібіторів OATP та BCRP належить циклоспорин.

Протипоказане сумісне застосування.

Прийом препарату Генвоя® разом із деякими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, може призвести до підвищення концентрації цих засобів у плазмі крові, що обумовлює можливе виникнення серйозних або небезпечних для життя небажаних реакцій, таких як периферичний вазоспазм або ішемія (наприклад, у разі застосування дигідроерготаміну, ергометрину, ерготаміну), міопатія, в тому числі рабдоміоліз (наприклад, у разі застосування симвастатину, ловастатину), тривалий чи посилений седативний стан чи пригнічення респіраторної функції (наприклад, у разі застосування мідазоламу для перорального прийому або триазоламу). Прийом препарату Генвоя® разом з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за участю CYP3A, наприклад: аміодарон, ломітапід, квінідин, цизаприд, пімозид, луразидон, альфузозин і силденафіл - для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Прийом препарату Генвоя® разом із деякими лікарськими засобами, що стимулюють CYP3A, як-от звіробій звичайний (Hypericum perforatum), рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн, може призвести до суттєвого зниження концентрації кобіцистату та елвітегравіру в плазмі крові, наслідком чого може стати втрата терапевтичного ефекту та формування резистентності (див. розділ «Протипоказання»).

Інші види взаємодій.

Кобіцистат і тенофовіру алафенамід не є інгібіторами ферментів UGT1A1 людини в умовахinvitro. Чи є кобіцистат, емтрицитабін або тенофовіру алафенамід інгібіторами інших ферментів UGT, наразі невідомо.

Взаємодії між компонентами препарату Генвоя® та лікарськими засобами, що можуть бути застосовані разом із ним, описані нижче в таблиці4 (підвищення позначається символом «↑», зниження - «↓», відсутність змін - «↔»). Описані взаємодії базуються на результатах досліджень, проведених із застосуванням препарату Генвоя® або його компонентів (елвітегравір, кобіцистат, емтрицитабін і тенофовіру алафенамід) як окремих засобів та/або в поєднанні, чи являють собою можливі форми взаємодії лікарських засобів із препаратом Генвоя®.

Таблиця4. Взаємодія між окремими компонентами препарату Генвоя® та іншими лікарськими засобами

Н/Д - дані відсутні.

DOAC - пероральний антикоагулянт прямої дії.

1 У разі наявності даних, отриманих у ході досліджень взаємодії лікарських засобів.

2 Ці дослідження проводились із застосуванням елвітегравіру, підсиленого ритонавіром.

3 Ці лікарські засоби належать до одного класу, тому можна припустити подібні форми взаємодії.

4 Це дослідження проводилось із застосуванням елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

5 Це дослідження проводилось із застосуванням препарату Генвоя®.

6 Це дослідження проводилось із застосуванням емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду.

7 Це дослідження проводилось із застосуванням додаткової дози воксилапревіру, яка становить 100мг, для досягнення впливу воксилапревіру, що очікується у пацієнтів з інфекцією ВГС.

Дослідження, проведені із застосуванням інших лікарських засобів.

Згідно з результатами досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із застосуванням препарату Генвоя® або компонентів препарату Генвоя®, не спостерігалось і не очікується жодних клінічно значущих форм взаємодії між компонентами препарату Генвоя® та такими лікарськими засобами, як ентекавір, фамцикловір, рибавірин, фамотидин та омепразол.

Особливості застосування.

Пацієнти, що інфіковані одночасно ВІЛ-1 і вірусом гепатиту В або С.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, що проходять антиретровірусну терапію, піддаються підвищеному ризику виникнення тяжких або потенційно летальних небажаних реакцій, пов’язаних із функцією печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Генвоя® для пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ-1 та вірусом гепатиту C (HCV), не визначались. Тенофовіру алафенамід є активним щодо вірусу гепатиту B (HBV).

Припинення терапії препаратом Генвоя® в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту. У пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, які припиняють прийом препарату Генвоя®, слід проводити ретельний клінічний і лабораторний контроль показників як мінімум протягом декількох місяців після припинення лікування.

Захворювання печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Генвоя® для пацієнтів із суттєвими основними порушеннями печінки не визначались.

Для пацієнтів з печінковою дисфункцією, в тому числі з хронічним активним гепатитом, характерна підвищена частота виникнення порушень функції печінки в ході комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), тому їхній стан потрібно контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо в таких пацієнтів з’являються ознаки погіршення картини захворювання печінки, слід розглянути питання переривання або припинення лікування.

Маса тіла та параметри метаболізму.

У ході антиретровірусної терапії може спостерігатись збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, у деяких випадках це може свідчити про лікувальний ефект, тоді як для збільшення маси тіла немає переконливих доказів того, що воно може бути пов’язане з будь-яким конкретним лікуванням. У питанні контролю рівня ліпідів і глюкози в крові необхідно звертатись до встановлених рекомендацій стосовно лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати так, як це прийнято в клінічній практиці.

Мітохондріальна дисфункція.

Було встановлено, що нуклеоз(т)идні аналоги можуть різною мірою впливати на функцію мітохондрій, що найвиразніше проявлялося при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Є дані про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавались дії нуклеозидних аналогівinutero та/або після народження; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними небажаними реакціями, про які повідомлялось, були гематологічні розлади (анемія, нейтропения), порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Такі стани, як правило, мають тимчасовий характер. Також у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток неврологічних розладів із пізнім початком (гіпертонус, судоми, неадекватна поведінка). Чи мають такі неврологічні розлади тимчасовий, чи постійний характер, наразі невідомо. Ці результати слід розглядати стосовно будь-якої дитини, яка піддавалася дії нуклеоз(т)идних аналогівinutero та має тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні. Зазначені дані не впливають на діючі в країні рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам із метою попередження спадкової передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту на момент призначення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми та викликати серйозні клінічні захворювання або посилення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігались протягом перших декількох тижнів або місяців після призначення КАРТ. Відповідні приклади включають цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоцистну пневмонію. Будь-які симптоми запальних процесів потрібно дослідити і в разі необхідності призначити лікування.

Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на фоні імунної реактивації; однак зазначена тривалість періоду до прояву таких розладів є більш мінливою і такі стани можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, що приймають препарат Генвоя® або будь-які інші антиретровірусні препарати, можуть так само розвиватись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ‑інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під ретельним клінічним наглядом лікарів, що мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ‑асоційованими хворобами.

Остеонекроз.

Хоча вважається, що етіологія остеонекрозу є багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки розвитку цього захворювання фіксувались перш за все в пацієнтів, які мали розгорнуту картину ВІЛ‑захворювання та/або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнтам слід порекомендувати звернутись за медичною допомогою, якщо вони скаржаться на ломоту та біль у суглобах, скутість або ускладнення рухливості суглобів.

Нефротоксичність.

Після реєстрації препарату повідомлялося про випадки порушення функції нирок, зокрема гостру ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію, під час застосування препаратів, що містять тенофовіру алафенамід. Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв’язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не можна.

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії препаратом Генвоя®, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів за клінічними показаннями. Для пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування препарату Генвоя®.

Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі

Застосування препарату Генвоя® зазвичай слід уникати, але іноді воно можливе для дорослих із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну <15мл/хв) на хронічному гемодіалізі, якщо потенційна користь переважує потенційні ризики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні застосування препарату Генвоя® у ВІЛ-1-інфікованих дорослих із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну < 15мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48тижнів, але концентрація емтрицитабіну була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Незважаючи на те, що не було виявлено нових проблем з безпеки, наслідки збільшення концентрації емтрицитабіну залишаються невизначеними (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакокінетика»).

Прийом разом з іншими лікарськими засобами.

Деякі лікарські засоби не слід приймати разом із препаратом Генвоя® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Генвоя® не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами антиретровірусної дії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Генвоя® не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, ламівудин або адефовіру дипівоксил, які використовуються для лікування інфекції ВГВ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вимоги стосовно контрацепції.

Пацієнткам репродуктивного віку слід або приймати гормональні протизаплідні засоби, що містять не менше 30мкг етинілестрадіолу та дроспіренон або норгестимат як прогестоген, або застосовувати альтернативний надійний метод контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Не слід застосовувати препарат Генвоя® одночасно з пероральними протизаплідними засобами, що містять інші прогестагенові речовини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Очікується, що концентрація дроспіренону в плазмі збільшиться після застосування разом із препаратом Генвоя®. Рекомендується здійснювати клінічний моніторинг через можливість розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

Було продемонстровано, що лікування кобіцистатом і елвітегравіром під час другого та третього триместрів вагітності призводить до зниження концентрації елвітегравіру (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату зменшується та може не забезпечувати достатнього підсилення. Істотне зниження концентрації елвітегравіру може призвести до вірусологічної невдачі лікування та підвищення ризику передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Таким чином, терапію препаратом Генвоя® не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії препаратом Генвоя®, слід перевести на альтернативну схему лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Діти.

Повідомлялося про зниження щільності кісткової маси (ЩКМ) (≥4%) хребта й усього тіла, окрім голови, у пацієнтів віком від 7 до <12років і масою тіла щонайменше 25кг, які отримували препарат Генвоя® протягом 48тижнів у дослідженні GS-US-292-0106 (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»). Довгостроковий вплив змінення ЩКМ на зростаючі кістки, включно з ризиком переломів, невідомий. Рекомендується багатопрофільний підхід, щоби прийняти рішення стосовно належного моніторингу під час лікування.

Допоміжні речовини

Препарат Генвоя® містить лактози моногідрат. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, тотальною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1ммоль натрію (23мг) на одну таблетку, тобто по суті є «безнатрієвим».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для чоловіків і жінок.

Застосування препарату Генвоя® має супроводжуватись застосуванням ефективних засобів контрацепції (див. розділи «Особливості застосування» та«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

Належні та суворо контрольовані дослідження застосування препарату Генвоя® або його компонентів за участю вагітних жінок не проводились. Дані щодо застосування препарату Генвоя® вагітним жінкам майже відсутні (менше ніж 300результатів вагітності). Разом із тим великий обсяг даних стосовно вагітних жінок (більше 1000пацієнток) свідчить про відсутність мальформативної або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з прийомом емтрицитабіну.

Результати досліджень, що проводились на тваринах, не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив елвітегравіру, кобіцистату або емтрицитабіну, які застосовувалися окремо, на фертильність, вагітність, розвиток плода, пологи або післяпологовий розвиток. Дослідження застосування тенофовіру алафенаміду, проведені на тваринах, продемонстрували відсутність несприятливого впливу тенофовіру алафенаміду на фертильність, вагітність або розвиток плода.

Було продемонстровано, що лікування кобіцистатом і елвітегравіром під час другого та третього триместрів вагітності призводить до зниження концентрації елвітегравіру (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рівень кобіцистату зменшується та може не забезпечувати достатнього підсилення. Істотне зниження концентрації елвітегравіру може призвести до вірусологічної невдачі лікування та підвищення ризику передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Таким чином, терапію препаратом Генвоя® не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії препаратом Генвоя®, слід перевести на альтернативну схему лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне вигодовування.

Наразі невідомо, чи потрапляють препарати елвітегравір, кобіцистат або тенофовіру алафенамід у грудне молоко. Емтрицитабін потрапляє у грудне молоко. Результати досліджень на тваринах показали, що елвітегравір, кобіцистат і тенофовіру алафенамід потрапляють у молоко.

Немає достатньої інформації щодо впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на новонароджених/немовлят. Отже, препарат Генвоя® не слід застосовувати під час грудного вигодовування.

Щоб запобігти передачі ВІЛ дитині, жінкам із ВІЛ рекомендується не вигодовувати своїх дітей грудним молоком.

Репродуктивна функція.

Дані щодо впливу препарату Генвоя® на репродуктивну функцію людини відсутні. У ході досліджень на тваринах не виявлено жодного впливу елвітегравіру, кобіцистату, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на спарювання або на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Генвоя® може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають знати про те, що під час лікування препаратом Генвоя® фіксувались випадки запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ‑інфекції.

Дозування.

Дорослі та діти віком від 6років з масою тіла не менше 25кг.

Слід приймати одну таблетку один раз на день під час прийому їжі.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози препарату Генвоя® і пройшло не більше ніж 18годин від часу запланованого прийому, слід якнайскоріше прийняти препарат Генвоя® під час прийому їжі та відновити стандартну схему прийому. Якщо з моменту, коли було потрібно приймати дозу, минуло більше ніж 18годин, не слід приймати пропущену дозу, а треба просто відновити стандартну схему прийому.

Якщо у пацієнта виникло блювання протягом 1години після прийому препарату Генвоя®, слід прийняти ще одну таблетку.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку.

Для пацієнтів похилого віку коригування дози препарату Генвоя® не потрібне (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок.

Для дорослих і дітей віком від 12років із масою тіла не менше 35кг із кліренсом креатиніну (CrCl) ≥30мл/хв коригування дози препарату Генвоя® не потрібне.

Лікування препаратом Генвоя® слід припинити пацієнтам, CrCl яких знизився до менше ніж 30мл/хв протягом курсу лікування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний кліренс креатиніну менше15мл/хв) на хронічному гемодіалізі коригування дози препарату Генвоя® не потрібне. Застосування препарату Генвоя® зазвичай слід уникати, проте воно можливе для цих пацієнтів, якщо вважається, що потенційна користь переважує потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). У дні гемодіалізу препарат Генвоя® слід приймати після завершення процедури гемодіалізу.

Застосування препарату Генвоя® слід уникати пацієнтам із очікуваним кліренсом креатиніну, що≥ 15мл/хв і <30мл/хв, або є <15мл/хв, які не перебувають на хронічному гемодіалізі, оскільки для таких пацієнтів не було встановлено безпечність застосування препарату Генвоя® .

Для надання рекомендацій щодо дозування для дітей віком до 12років із порушенням функції нирок або для дітей віком до 18років із термінальною стадією ниркової недостатності дані відсутні.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого (клас А за Чайлдом-П’ю) або середнього ступеня (клас В за Чайлдом-П’ю) коригування дози препарату Генвоя® не потрібне. Застосування препарату Генвоя® пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) не досліджувалось; отже, застосування препарату Генвоя® пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Генвоя® дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25кг не встановлено. Дані відсутні.

Спосіб застосування.

Препарат Генвоя® потрібно приймати перорально один раз на день під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не рекомендується розжовувати чи подрібнювати. Пацієнти, які неспроможні проковтнути цілу таблетку, можуть розділити її навпіл та прийняти обидві половини одну за одною, забезпечуючи негайний прийом всієї дози.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Генвоя® дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25кг не встановлено. Дані відсутні.

Передозування.

У разі передозування слід контролювати стан пацієнта з метою виявлення ознак токсичної дії (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування передозування препаратом Генвоя® полягає в загальних підтримувальних заходах, у тому числі в контролі показників життєво важливих функцій, а також у спостереженні за клінічним станом пацієнта.

Оскільки елвітегравір і кобіцистат значною мірою зв’язуються з білками плазми крові, малоймовірно, що їх можна суттєво вивести за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Емтрицитабін виводиться за допомогою гемодіалізу, який забезпечує виведення приблизно 30% дози емтрицитабіну за 3‑годинний сеанс діалізу, розпочатий протягом 1,5години після дозованого прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно виводиться за допомогою гемодіалізу з коефіцієнтом виведення на рівні приблизно 54%. Наразі невідомо, чи можна вивести емтрицитабін або тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Аналіз небажаних реакцій базується на даних щодо безпеки препарату, отриманих у ході всіх досліджень другої та третьої фаз препарату Генвоя® та постмаркетингового застосування. Найчастіше в ході клінічних досліджень протягом 144тижнів повідомлялось про такі побічні реакції, як нудота (11%), діарея (7%) і головний біль (6%).

Побічні реакції, зазначені в таблиці5, згруповані за класами системи органів, а також за частотою виникнення. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10) і нечасто (від ≥1/1000 до <1/100).

Таблиця 5. Перелік небажаних реакцій

1 Ця небажана реакція не спостерігалась у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя® третьої фази, однак була виявлена під час клінічних або постмаркетингових (постреєстраційних) досліджень емтрицитабіну, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

2 Ця небажана реакція не спостерігалась у ході проведення клінічних досліджень препарату Генвоя® третьої фази, однак була виявлена під час клінічних досліджень елвітегравіру, що застосовувався в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами.

3 Ця небажана реакція була виявлена під час постмаркетингового спостереження щодо застосування лікарських препаратів, що містять емтрицитабін.

4 Ця небажана реакція була виявлена під час постмаркетингового спостереження щодо застосування лікарських препаратів, що містять тенофовіру алафенамід.

Інформація про деякі побічні реакції.

Параметри метаболізму.

У ході лікування антиретровірусними препаратами може спостерігатись підвищення маси тіла у пацієнта, а також рівня ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ‑інфікованих пацієнтів із тяжкою формою імунодефіциту на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялось про розвиток аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак тривалість періоду до прояву таких розладів варіюється, такі стани можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Повідомлялось про випадки остеонекрозу, особливо в пацієнтів, які мали загальновідомі фактори ризику, розгорнуту картину ВІЛ‑захворювання або проходили довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміна рівня креатиніну сироватки крові.

Кобіцистат викликає підвищення рівня креатиніну сироватки крові через пригнічення канальцевої секреції креатиніну, не впливаючи при цьому на гломерулярну функцію нирок. У ході клінічних досліджень препарату Генвоя® рівень креатиніну сироватки крові підвищувався до початку другого тижня лікування та залишався незмінним протягом 144тижнів. У пацієнтів, що не отримували попереднього лікування, зміна цього показника порівняно з початковим значенням у середньому на 0,04±0,12мг/дл (3,5±10,6мкмоль/л) спостерігалась після 144тижнів лікування. На 144тижні середнє збільшення порівняно з початковим значенням у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя®, було меншим, ніж у групі пацієнтів, що приймали елвітегравір 150мг/кобіцистат 150мг/емтрицитабін 200мг/дизопроксилу тенофовір (у формі фумарату) 245мг (E/C/F/TDF) (різниця- 0,04; p<0,001).

Зміна результатів лабораторних аналізів рівня ліпідів.

У ході досліджень за участю пацієнтів, які не отримували попереднього лікування, збільшення від початкового значення спостерігалось на 144тижні в обох лікувальних групах у таких параметрах ліпідного спектра натще, як загальний холестерин, прямий холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ)‑ і ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), а також тригліцериди. На 144тижні середнє збільшення цих параметрів порівняно з початковими значеннями було більшим у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя®, порівняно з групою пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p<0,001 для різниці між лікувальними групами стосовно визначених натще параметрів ліпідного спектра: загального холестерину, ЛНЩ‑ та ЛВЩ-холестерину прямого, а також тригліцеридів). На 144тижні зміна співвідношення загального холестерину до ЛВЩ-холестерину порівняно з початковими значеннями в середньому (Q1, Q3) дорівнювала 0,2 (-0,3; 0,7) у групі пацієнтів, що приймали препарат Генвоя®, та 0,1 (-0,4; 0,6) - у групі пацієнтів, що проходили терапію E/C/F/TDF (p=0,006 для різниці між лікувальними групами).

Пацієнти дитячого віку.

Безпека препарату Генвоя® оцінювалася протягом 48 тижнів у ВІЛ-1-інфікованих дітей віком від 12 до <18років із масою тіла ≥35кг (n=100) і дітей віком від 7 до <12років із масою тіла >25 кг (n=52). Профіль безпеки в пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування препаратом Генвоя®, був подібним до профілю безпеки в дорослих. Після 48тижнів лікування препаратом Генвоя® зниження ЩКМ хребта й усього тіла, окрім голови, було зареєстровано на рівні ≥4% у 2,1% (1/47) і 0,0% дітей віком від 12 до <18років, у 12,2% (6/49) і 3,9% (2/51) дітей віком від 7 до <12років із масою тіла щонайменше 25кг.

Інші особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

У ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑0112) протягом 144тижнів оцінювали безпеку застосування препарату Генвоя® 248ВІЛ‑інфікованим пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації, розрахована за формулою Кокрофта - Голта [eGFRCG]: 30-69мл/хв), які або не отримували попереднє лікування (n=6), або мали недостатню вірусологічну відповідь (n=242). Показники безпеки застосування препарату Генвоя® в пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня були подібними до показників у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Безпеку застосування препарату Генвоя® у 55 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (eGFRCG <15мл/хв) на хронічному гемодіалізі з вірусологічною супресією оцінювали протягом 48тижнів у непорівняльному відкритому клінічному дослідженні (GS‑US‑292‑1825). Нових проблем з безпеки у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували препарат Генвоя®, виявлено не було (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, інфіковані одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В.

Безпеку застосування препарату Генвоя® оцінювали у 72пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатитуВ, які на той час отримували лікування ВІЛ-інфекції у ході відкритого клінічного дослідження (GS‑US‑292‑1249) тривалістю 48 тижнів, де пацієнти змінили іншу антиретровірусну терапію (що включала тенофовіру дизопроксил у 69 з 72хворих) на препарат Генвоя®. Цей обмежений досвід дає змогу зробити висновок про те, що показники безпеки застосування препарату Генвоя® в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, були подібними до показників у пацієнтів, інфікованих тільки ВІЛ‑1.

Повідомлення про ймовірні побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду (https://aisf.dec.gov.ua).

Якщо у вас є будь-які питання щодо безпечності лікарського засобу, будь ласка, зв’яжіться з представником заявника:

Представництво компанії Delta Medical Promotions AG

08132, Україна, Київська область,

Києво-Святошинський район, місто Вишневе, вулиця Чорновола, 43.

Тел.: 044 593 33 55,

Факс: 044 593 33 54.

Email: pvg@deltaswiss.eu

Термін придатності.

2роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Тримати флакон щільно закритим.

Зберігати при температурі нижче 30°С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПВЩ) із поліпропіленовим ковпачком із повною різьбою та захистом від відкриття дітьми, що має мембрану з алюмінієвої фольги для індукційного запаювання. Кожний флакон містить 30таблеток, вкритих плівковою оболонкою, а також окремий контейнер із силікагелевим вологопоглиначем і поліефірний спіральний фіксатор. 1флакон з 30таблетками, вкритими плівковою оболонкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд Анлімітед Кампані/ Gilead Sciences Ireland Unlimited Company.

Місцезнаходження заявника.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.