РОЗЛІТРЕК®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Розлітрек®

(Rozlytrek®)

Склад:

діюча речовина: entrectinib;

1 капсула тверда містить ентректинібу 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, кислота винна, гіпромелоза, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка капсули: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171, CI77891), заліза оксид жовтий (Е 172, CI77492 - для капсул твердих по 100 мг), FD&C жовтий № 6 (Е 110, СІ15985 - для капсул твердих по 200 мг), чорнило для друку.

Лікарська форма Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:капсули тверді по 100 мг: капсула тверда розміром 2 із жовтим непрозорим корпусом та кришечкою з відбитком ENT 100 синього кольору на корпусі;капсули тверді по 200 мг: капсула тверда розміром 0 із помаранчевим непрозорим корпусом та кришечкою з відбитком ENT 200 синього кольору на корпусі.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01Е Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ентректиніб є інгібітором тропоміозин-рецепторних тирозинкіназ TRKA, TRKB і TRKC (що кодуються генами нейротрофної рецепторної тирозинкінази (NTRK) NTRK1, NTRK2 і NTRK3 відповідно), протоонкогенної тирозинпротеїнкінази ROS (ROS1) і кінази анапластичної лімфоми (ALK), із концентрацією напівмаксимальної інгібіції (IC50) від 0,1 до 2 нМ. Основний активний метаболіт ентректинібу (M5) продемонстрував подібну активністьin vitro щодо TRK, ROS1 та ALK.

Білки злиття, які включають домени кіназ TRK, ROS1 або ALK, стимулюють онкогенний потенціал через гіперактивацію низхідних шляхів передачі сигналу, що призводить до неконтрольованої клітинної проліферації. Ентректиніб продемонструвавin vitroтаin vivoпригнічення клітинних пухлинних ліній різних типів пухлин, включаючи підшкірні та внутрішньочерепні пухлини, позитивні на злиття генів NTRK, ROS1 і ALK.

Попереднє лікування іншими лікарськими засобами, які інгібують ті ж самі кінази, може призводити до резистентності до ентректинібу. Мутації резистентності в домені кінази TRK, ідентифіковані після передчасного припинення лікування ентректинібом, включають NTRK1 (G595R, G667C) і NTRK3(G623R, G623E і G623K). Мутації резистентності в домені кінази ROS1, ідентифіковані після передчасного припинення лікування ентректинібом, включають G2032R, F2004C і F2004I.

Молекулярні причини первинної резистентності до ентректинібу невідомі. Тому невідомо, чи наявність супутнього онкогену додатково до злиття генів NTRK впливає на ефективність інгібіції TRK.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри ентректинібу та його основного активного метаболіту (M5) були охарактеризовані у пацієнтів із солідними пухлинами, позитивними на злиття генів NTRK,та ROSI-позитивним НДКРЛ, а також у здорових осіб. Фармакокінетика ентректинібу і M5 є лінійною та не залежить від дози та часу. Рівноважний стан досягається протягом одного тижня для ентректинібу та протягом двох тижнів для M5 після щоденного прийому препарату Розлітрек®.

За даними, отриманимиin vitro, ентректиніб є слабким субстратом P-gp. Точний внесок P-gpin vivoневідомий. М5 є субстратом P-gp. Ентректиніб не є субстратом BCRP, однак M5 є субстратом BCRP. Ентректиніб і M5 не є субстратами OATP 1B1 або OATP1B3.

Всмоктування

Після разового перорального прийому після їди 600 мг препарату Розлітрек® у пацієнтів з НДКРЛ зі злиттям генів NTRKі ROS1-позитивним НДКРЛ ентректиніб швидко всмоктувався, час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (Tmax) становив приблизно 4-6 годин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу рівноважний стан досягався протягом 5 днів для ентректинібу при пероральному прийомі 600 мг один раз на день.

Не спостерігався клінічно значимий вплив їжі на біодоступність ентректинібу.

Розподіл

Eнтректиніб та його основний активний метаболіт M5 інтенсивно зв’язуються з білками плазми крові людини незалежно від концентрації лікарського засобу. У плазмі крові людини ентректиніб та M5 характеризувались подібним зв’язуванням з білком >99% при клінічно значимих концентраціях.

Після разового перорального прийому ентректинібу середній геометричний об’єм розподілу (Vz/F) становив 600 л, що свідчить про широкий розподіл лікарського засобу. Ентректиніб продемонстрував співвідношення концентрацій в головному мозку та плазмі крові в рівноважному стані на рівні 0,4-2,2 у різних видів тварин (миші, щури та собаки) при клінічно значимій системній експозиції.

Біотрансформація

Ентректиніб в основному метаболізується за допомогою CYP3A4 (~76%). Незначний внесок інших СYP і UGT1A4 загалом оцінений на рівні <25%. Активний метаболіт M5 (утворений у результаті впливу CYP3A4) і прямий N-глюкуронідний кон’югатM11(утворений у результаті впливу UGT1A4) є двома основними виявленими циркулюючими метаболітами.

Виведення

За даними популяційної фармакокінетичної моделі після прийому600 мг ентректинібуодин раз на день середня кумуляція в рівноважному стані становила 1,89 (±0,381) для ентректинібу і 2,01 (±0,437) для M5. Після разового введення [14C]-міченого ентректинібу 83% радіоактивності було виділено з калом (36% дози у вигляді незміненого ентректинібу і 22% у вигляді M5), а також з мінімальною екскрецією із сечею (3%).

Ентректиніб і M5 складають близько 73% радіоактивності в системному кровообігу при Cmax і приблизно половину загальної радіоактивності AUCinf.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу встановлений кліренс CL/F становив 19,6 л/годину для ентректинібу і 52,4 л/годину для M5. Період напіввиведення для ентректинібу та M5 становив 20 годин та 40 годин відповідно.

Лінійність/нелінійність

Ентректиніб демонстрував лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 100 до 600 мг.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дані, отримані в популяційному фармакокінетичному аналізі, демонструють, що у дітей віком від 12 років прийом препарату Розлітрек® у дозі 400 мг один раз на добу при площі поверхні тіла 1,11-1,50 м2 і у дозі 600 мг один раз на добу при площі поверхні тіла ≥1,51 м2 призвів до системної експозиції, подібної до такої у дорослих, які отримували препарат Розлітрек® по 600 мг один раз на добу.

Пацієнти літнього віку

На основі даних фармакокінетичного аналізу не спостерігались відмінності в експозиції ентректинібу у пацієнтів віком від 65 років і дорослих пацієнтів молодшого віку.

Порушення функції нирок

Незначна кількість ентректинібу і активного метаболіту M5 екскретуються в незміненому вигляді із сечею (~3% дози), що свідчить про те, що нирковий кліренс має невелике значення в елімінації ентректинібу. Заданими популяційного фармакокінетичного аналізу фармакокінетика ентректинібу суттєво не змінюється при порушенні функції нирок. Вплив тяжкого порушення функції нирок на фармакокінетику ентректинібу невідомий.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика ентректинібу вивчалась у осіб із легким (клас А за Чайлдом - П’ю), помірним (клас В за Чайлдом - П’ю) та тяжким (клас С за Чайлдом - П’ю) порушенням функції печінки порівняно з особами із нормальною функцією печінки. Після перорального прийому ентректинібу в одноразовій дозі 100 мг сумарна AUClast eнтректинібу та M5 суттєво не змінилась у пацієнтів з порушення функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Співвідношення середніх геометричних величин (90% ДI) AUClast становило 1,30 (0,889, 1,89) в осіб із легким порушенням функції печінки, 1,24 (0,886, 1,73) в осіб із помірним порушенням функції печінки і 1,39 (0,988, 1,95) в осіб із тяжким порушенням функції печінки порівняно із особами з нормальною функцією печінки. Для незв’язаного eнтректинібу та M5 співвідношення середніх геометричних величин (90% ДI) AUClast (fu) становило 1,91 (1,21, 3,02) у осіб із легким порушенням функції печінки, 1,57 (1,06, 2,31) у осіб із помірним порушенням функції печінки і 2,34 (1,57, 3,48) у осіб із тяжким порушенням функції печінки порівняно із особами з нормальною функцією печінки. Хоча у разі впливу порушень функції печінки показники фармакокінетики для незв’язаного eнтректинібу та M5 загалом збігалися із загальними показниками фармакокінетики, ці результати необхідно тлумачити з обережністю через значне неспецифічне зв’язування в буфері та високу варіабельність.

Також було помічено, що варіабельність системної експозиції була вищою і спостережувана експозиція збігалася в усіх досліджуваних групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив віку, маси тіла, раси і статі

Клінічно значима відмінність у фармакокінетиці ентректинібу не спостерігалась залежно від віку (від 4 до 86 років), статі, раси (азіати, негроїдна і європеоїдна) та маси тіла (від 32 до 130кг) пацієнта.

Клінічні характеристики

Показання.

Розлітрек® як монотерапія показаний для лікування дорослих та дітей віком від 12 років із солідними пухлинами зі злиттям генів нейротрофної рецепторної тирозинкінази (NTRK),

• які мають місцевопоширене, метастатичне захворювання або у яких оперативне втручання може призвести до тяжких ускладнень, а також
• які не отримували попередню терапію інгібітором NTRK та
• для яких відсутні інші задовільні варіанти лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлітрек® як монотерапія показаний для лікування дорослих пацієнтів із ROS1-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), які раніше не отримували терапію інгібітором ROS1.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ентректинібу або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив ентректинібу на інші лікарські засоби

Вплив ентректинібу на субстрати CYP

Ентректиніб є слабким інгібітором CYP3A4. Супутнє застосуванняентректинібу в дозі 600мг один раз на день та мідазоламу перорально (чутливий субстрат CYP3A) призводило до збільшення AUC мідазоламу на 50%, однак зменшувало Cmax мідазоламу на 21%. Слід дотримуватися обережності при застосуванні ентректинібу разом із чутливими субстратами CYP3A4 із вузьким терапевтичним діапазоном (зокрема з цизапридом, циклоспорином, eрготаміном, фентанілом, пімозидом, хінідином, такролімусом, aлфентанілом та сиролімусом) через підвищений ризик побічних реакцій.

Вплив ентректинібу на субстрати P-gp

Дані, отриманііn vitrо, свідчать, що ентректиніб має інгібуючий потенціал щодо P-глікопротеїну (P-gp).

Супутнє застосування разової дози ентректинібу 600 мг та дигоксину (чутливий субстрат P-gp) призводило до збільшення Cmax дигоксину на 28% і AUC на 18%. Нирковий кліренс дигоксину був подібним у групі лікування лише дигоксином та у групі супутнього застосування дигоксину та ентректинібу, що свідчить про мінімальний вплив ентректинібу на нирковий кліренс дигоксину.

Вплив ентректинібу на всмоктування дигоксину вважається клінічно незначимим, однак невідомо, чи може вплив ентректинібу на більш чутливі перoральні субстрати P-gp, такі як дабігатрану етексилат, бути сильнішим.

Вплив ентректинібу на субстрати BCRP

У дослідженняхin vitro спостерігалась інгібіція BCRP.

Клінічне значення цієї інгібіції невідоме, однак рекомендується дотримуватися обережності при супутньому застосуванні чутливих пероральних субстратів BCRP (таких як метотрексат, мітоксантрон, топотекан, лапатиніб) та ентректинібу через ризик збільшення абсорбції.

Вплив ентректинібу на інші субстрати транспортерів

Дані, отриманііn vitrо, свідчать, що ентректиніб має слабкий інгібуючий потенціал щодо транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1. Клінічне значення цієї інгібіції невідоме, однак рекомендується дотримуватися обережності при супутньому застосуванні чутливих пероральних субстратів OATP1B1 (таких як aторвастатин, правастатин, розувастатину репаглінід, бозентан) та ентректинібу через ризик збільшення абсорбції.

Вплив eнтректинібу на субстрати PXR-регульованих ферментів

Дослідженняіn vitro свідчать, що ентректиніб може індукувати ферменти, регульовані прегнан-Х-рецептором (PXR) (тобто родини CYP2C і UGT). Супутнє застосування ентректинібу та субстратів CYP2C8, CYP2C9 або CYP2C19 (наприкладрепаглініду, варфарину, толбутаміду або омепразолу) може призводити до зниження їхньої експозиції.

Пероральні контрацептиви

На сьогодні невідомо, чи може ентректиніб знижувати ефективність гормональних контрацептивів системної дії. Тому жінкам, які приймають гормональні контрацептиви системної дії, рекомендується додати бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив інших лікарських засобів на ентректиніб

На основі даних, отриманихіn vitrо, CYP3A4 є основним ферментом, що опосередковує метаболізм ентректинібу і утворення його основного активного метаболіту M5.

Вплив індукторів CYP3A або P-gp на ентректиніб

Супутнє багаторазове пероральне застосування рифампіну, сильного індуктора CYP3A, із однократним пероральним прийомом ентректинібу призводило зменшення AUCinf на 77% і Cmax на 56% для ентректинібу.

Необхідно уникати супутнього застосування ентректинібу з індукторами CYP3A/P-gp (зокрема карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, рифабутином, рифампіцином, звіробоєм, aпалутамідом, ритонавіром).

Вплив інгібіторів CYP3A або P-gp на ентректиніб

Супутнє застосування iтраконазолу, сильного інгібітору CYP3A4, із однократним пероральним прийомом ентректинібу призводило до збільшення AUCinf на 600% і Cmax на 173%.

Необхідно уникати супутнього застосування сильних та помірних інгібіторів CYP3A (зокрема застосування ритонавіру, саквінавіру, кетоконазолу, iтраконазолу, вориконазолу, посаконазолу, вживання грейпфрута або апельсина гіркого). Якщо неможливо уникнути супутнього застосування сильних чи помірних інгібіторів CYP3A4, необхідна корекція дози ентректинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Незважаючи на те, що вираженого впливу iнгібуючих P-gp лікарських засобів на фармакокінетику ентректинібу не очікується, рекомендується дотримуватися обережності при супутньому лікуванні сильними або помірними інгібіторами P-gp (наприклад верапамілом, ніфедипіном, фелодипіном, флувоксаміном, пароксетином) та ентректинібом через ризик збільшення експозиції ентректинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вплив на ентректиніб лікарських засобів, що збільшують pH шлунка

Супутнє застосування інгібітору протонного насоса (IПН) лансопразолу з однократним приймом 600 мг ентректинібу призводило до зниження AUC на 25% і Cmax на 23% для ентректинібу.

Корекція дози не потрібна при супутньому застосуванні ентректинібу та ІПН або інших лікарських засобів, які підвищують pH в шлунку (наприклад, антагоністи H2-рецепторів або антацидні засоби).

Особливості застосування.

Наявна інформація щодо ефективності та безпеки цього лікарського засобу неповна та буде переглядатися щороку до отримання вичерпної інформації, яка підтвердить, що переваги ЛЗ продовжують переважати ризики.

Ефективність при різних типах пухлин

Користь препарату Розлітрек® була встановлена в неконтрольованих дослідженнях за участю відносно невеликої вибірки пацієнтів, у пухлинах яких виявлено злиття генів нейротрофної рецепторної тирозинкінази (NTRK). Сприятливі ефекти лікарського засобу Розлітрек® було продемонстровано на основі частоти загальної відповіді та тривалості відповіді при обмеженій кількості типів пухлин. Показники ефективності можуть кількісно відрізнятися залежно від типу пухлини, а також від супутніх змін геному. Із цих причин лікарський засіб Розлітрек® слід застосовувати лише у разі відсутності інших ефективних варіантів лікування (тобто коли їхня клінічна користь не встановлена або коли такі варіанти лікування вичерпані).

Когнітивні розлади

У ході клінічних досліджень лікарського засобу Розлітрек® повідомляли про когнітивні розлади, включаючи сплутаність свідомості, зміни психічного статусу, погіршення пам’яті та галюцинації (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів віком понад 65 років частота цих явищ була вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. Слід спостерігати за пацієнтами щодо ознак когнітивних змін.

Залежно від тяжкості когнітивних розладівлікування препаратом Розлітрек® слід коригувати, як описано в таблиці 4 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів слід попередити щодо можливості когнітивних змін під час лікування препаратом Розлітрек®. Якщо у пацієнтів спостерігаються когнітивні розлади, слід рекомендувати пацієнтам не керувати транспортним засобом та не працювати з іншими механізмами, доки симптоми не зникнуть (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Переломи

Повідомлялося про переломи у 25% (19/76) дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек® у ході клінічних досліджень (див. розділ «Побічні реакції»). Переломи кісток найчастіше виникали у дітей віком до 12 років і локалізувалися у нижній кінцівці (переважно в ділянці стегнової кістки, великогомілкової кістки, стопи та малогомілкової кістки). У дорослих та дітей деякі переломи виникали при падінні або іншій травмі ураженої ділянки. У 13 дітей було більше одного перелому, а 3 дітям лікування препаратом Розлітрек® було перервано через перелом. Стан після більшості переломів у дітей відновився. У 5 дітей лікування було перервано через переломи.

Пацієнтів з ознаками або симптомами переломів (наприклад, біль, порушення ходи, зміни рухливості, деформація) слід негайно обстежити.

Гіперурикемія

У пацієнтів, які отримували ентректиніб, спостерігалася гіперурикемія. Рівень сечової кислоти в сироватці крові слід оцінювати перед початком застосування лікарського засобу Розлітрек® та періодично під час лікування. Слід спостерігати за пацієнтами щодо наявності ознак та симптомів гіперурикемії. Лікування препаратами, які знижують рівень уратів, слід розпочинати за клінічними показаннями та призупинити застосування лікарського засобу Розлітрек® за наявності ознак та симптомів гіперурикемії. Дозу лікарського засобу Розлітрек® слід коригувати залежно від ступеня тяжкості, як описано в таблиці 4 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застійна серцева недостатність

У ході клінічних досліджень лікарського засобу Розлітрек® повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності (ЗСН) менше ніж у 5 % пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Ці реакції спостерігались у пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі або без таких і зникали у 70 % таких пацієнтів після відповідного лікування та/або зменшення дози/ переривання лікування препаратом Розлітрек®.

Перед початком лікування препаратом Розлітрек® слід оцінити фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у пацієнтів із симптомами або відомими факторами ризику ЗСН. За станом пацієнтів, які отримують лікарський засіб Розлітрек®, слід ретельно спостерігати, а пацієнтів із клінічними ознаками та симптомами ЗСН, включаючи задишку або набряки, слід обстежувати та лікувати відповідно до клінічних показань.

Залежно від тяжкості ЗСН, лікування препаратом Розлітрек® слід коригувати, як описано в таблиці 4 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подовження інтервалу QTc

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Розлітрек®, повідомляли про подовження інтервалу QTc (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати застосування препарату Розлітрек®пацієнтам із вихідним інтервалом QTc, що перевищує 450 мс, пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QTc та пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що подовжують інтервал QTc.

Слід уникати застосування препарату Розлітрек®пацієнтам із порушенням балансу електролітів або суттєвими захворюваннями серця, у тому числі з нещодавнім інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією і брадіаритмією. Якщо, на думку лікуючого лікаря, потенційна користь застосування препарату Розлітрек® для пацієнтів із будь-якими з цих станів перевищує потенційні ризики, необхідно провести додатковий моніторинг та розглянути питання про консультацію відповідного спеціаліста.

Рекомендується оцінка ЕКГ та рівня електролітів до початку та через 1 місяць лікування препаратом Розлітрек®. Також рекомендується періодичний моніторинг ЕКГ та рівня електролітів за клінічними показаннями в ході лікування препаратом Розлітрек®.

Залежно від тяжкості подовження QTc лікування препаратом Розлітрек® необхідно коригувати відповідно до таблиці 4 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Жінки репродуктивного віку

Препарат Розлітрек® може спричинити шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування і протягом періоду до 5 тижнів після отримання останньої дози препарату Розлітрек®.

Пацієнтам-чоловікам із жінками-партнерками репродуктивного віку необхідно застосовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після отримання останньої дози (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Супутнє застосування препарату Розлітрек® із сильним або помірним інгібітором CYP3A підвищує концентрацію ентректинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що може призвести до збільшення частоти або тяжкості побічних реакцій. Необхідно уникати супутнього застосування препарату Розлітрек® та сильного чи помірного інгібітору CYP3A дорослим пацієнтам та дітям віком від 12 років. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування, дорослим пацієнтам дозу препарату Розлітрек® необхідно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування препаратом Розлітрек® необхідно уникати споживання грейпфрута та продуктів із грейпфрута.

Супутнє застосування препарату Розлітрек® із сильним чи помірним індуктором CYP3A або P-gp знижує концентрацію ентректинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що може призвести до зменшення ефективності препарату Розлітрек®. Тому слід уникати супутнього застосування препарату Розлітрек® із сильним чи помірним індуктором CYP3A або P-gp.

Непереносимість лактози

Препарат Розлітрек® містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною вродженою патологією непереносимості галактози, повною лактазною недостатністю або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Жовтий захід FCF (E110)

Препарат Розлітрек®, капсули тверді по 200 мг, містить барвник жовтий захід FCF (E110), який може спричинити алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкирепродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку необхідно пройти тестування на вагітність під медичним наглядом до початку лікування препаратом Розлітрек®.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування і протягом щонайменше 5 тижнів після отримання останньої дози препарату Розлітрек®.

На сьогодні невідомо, чи знижує ентректиніб ефективність гормональних контрацептивів системної дії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому жінкам, які приймають гормональні контрацептиви системної дії, необхідно порадити додати бар’єрний метод контрацепції.

Пацієнтам-чоловікам з жінками-партнерками репродуктивного віку необхідно застосовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після отримання останньої дози препарату Розлітрек®.

Вагітність

Немає даних щодо застосування ентректинібу вагітним жінкам. На підставі досліджень на тваринах та з огляду на механізм дії ентректиніб може завдати шкоди плоду при прийомі вагітною жінкою (див. розділи «Особливості застосування»).

Препарат Розлітрек® не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Жінок репродуктивного віку, які отримують препарат Розлітрек®, необхідно проінформувати про потенційну шкоду для плода. Жінкам слід порадити звернутися до лікаря при настанні вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється ентректиніб або його метаболіти у грудне молоко людини.

Не можна виключити ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Розлітрек® жінкам слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах для оцінки впливу ентректинібу не проводились.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Розлітрек® має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнтів необхідно проінструктувати не керувати транспортними засобами та не працювати з іншими механізмами до зникнення симптомів, які можуть виникнути під час лікування препаратом Розлітрек®, таких як: когнітивні побічні реакції, непритомність, нечіткість зору, запаморочення (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Розлітрек® повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Вибір пацієнтів

Солідні пухлини, позитивні на злиття генів NTRK

Для вибору пацієнтів із солідними пухлинами, позитивними на злиття генів NTRK,необхідний валідований аналіз. Позитивний статус щодо злиття генів NTRK необхідно встановити до початку терапії препаратом Розлітрек®.

ROS1-позитивний недрібноклітинний рак легень

Для вибору пацієнтів із ROS1-позитивним НДКРЛ необхідний валідований аналіз. Позитивний статус щодо ROS1 необхідно встановити до початку терапії препаратом Розлітрек®.

Дозування

Дорослі

Рекомендована доза ентректинібу для дорослих пацієнтів становить 600 мг один раз на день.

Діти

Рекомендована доза ентректинібу для дітей віком від 12 років становить 300 мг/м2 площі поверхні тіла один раз на день (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Рекомендоване дозування для дітей

Тривалість лікування

Лікування препаратом Розлітрек® рекомендується проводити до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

Відкладені або пропущені дози

Якщо заплановану дозу препарату Розлітрек® пропущено, пацієнти можуть прийняти цю дозу, якщо прийом наступної дози заплановано не раніше ніж через 12 годин. При виникненні блювання безпосередньо після прийому дози препарату Розлітрек® пацієнт може прийняти цю дозу повторно.

Корекція дози

Ведення пацієнтів із побічними реакціями може потребувати тимчасового припинення лікування, зниження дози або відміни препарату Розлітрек® у разі виникнення зазначених побічних реакцій (див. таблицю 4) або на основі оцінки лікарем безпеки чи переносимості препарату пацієнтом.

Дорослі

Дорослим пацієнтам дозу препарату Розлітрек® можна зменшувати до 2 разів залежно від переносимості (див. таблицю 2). Лікування препаратом Розлітрек® необхідно відмінити назавжди при непереносимості дози 200 мг один раз на день.

Таблиця 2

Схема зниження дози у дорослих пацієнтів

Діти

Дітям віком від 12 років дозу препарату Розлітрек® можна зменшувати до 2 разів залежно від переносимості (див. таблицю 3).

Для деяких пацієнтів необхідний переривчастий режим дозування для досягнення рекомендованої зниженої сумарної тижневої дози у дітей. Лікування препаратом Розлітрек® необхідно відмінити назавжди при непереносимості найменшої зниженої дози.

Таблиця 3

Схема зниження дози для дітей

Рекомендації щодо корекції дози препарату Розлітрек® для дорослих пацієнтів та дітей у разі зазначених побічних реакцій наведено в таблиці 4 (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Таблиця 4

Рекомендована корекція дози препарату Розлітрек® у разі побічних реакцій у дорослих пацієнтів та дітей

Сильні і помірні інгібітори CYP3A

Необхідно уникати супутнього застосування сильних чи помірних інгібіторів CYP3A дорослим пацієнтам та дітям віком від 12 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо неможливо уникнути супутнього застосування, дорослим пацієнтам тривалість прийому сильних або помірних інгібіторів CYP3A разом із препаратом Розлітрек® слід обмежити до 14 днів і дозу препарату Розлітрек® необхідно зменшити таким чином:

• 100 мг один раз на день при застосуванні із сильними інгібіторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• 200 мг один раз на день при застосуванні із помірними інгібіторами CYP3A.

Після припинення супутнього прийому сильних чи помірних інгібіторів CYP3A лікування препаратом Розлітрек® можна продовжити у дозі, яку застосовували до початку прийому сильного чи помірного інгібітору CYP3A. При застосуванні інгібіторів CYP3A4 із тривалим періодом напіввиведення може бути необхідний період відмивання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози препарату Розлітрек® не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не рекомендується корекція дози пацієнтам із легким (клас А за Чайлдом - П’ю), помірним (клас В за Чайлдом - П’ю) та тяжким (клас С за Чайлдом - П’ю) порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки необхідно контролювати функцію печінки і побічні реакції (див. таблицю 4).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із легким чи помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Не вивчалося застосування ентректинібу пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Безпека та ефективність застосування ентректинібу дітям віком до 12 років не встановлені. Наявні на сьогодні дані описано в розділах «Побічні реакції» та «Фармакокінетика», однак рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

Спосіб введення

Препарат Розлітрек® призначений для перорального застосування. Капсули тверді слід ковтати цілими, їх не можна відкривати або розчиняти, оскільки вміст капсули є дуже гірким. Препарат Розлітрек® можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»), однак не можна приймати разом із грейпфрутом чи грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих нормативних вимог.

Діти

Безпека та ефективність застосування ентректинібу дітям віком до 12 років не встановлені.

Передозування.

Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів у разі передозування і провести підтримувальну терапію. Немає відомих антидотів для ентректинібу.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (≥20%), були слабкість, запор, спотворення смаку, набряк, запаморочення, діарея, нудота, дизестезія, задишка, анемія, збільшення маси тіла, збільшення рівня креатиніну в крові, біль, когнітивні розлади, блювання, кашель і підвищення температури тіла. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥2%) були інфекція легень (5,2%), задишка (4,6%), когнітивні порушення (3,8%), плевральний випіт (3%), та переломи (3,8%). Лікування було відмінено назавжди через побічну реакцію у 4,6% пацієнтів.

У таблицях 5 і 6 наведено резюме побічних реакцій, що виникали у дорослих пацієнтів та дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек® у трьох клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) і одному клінічному дослідженні за участю дітей (STARTRK-NG). Медіана тривалості експозиції становила 5,5 місяця.

Побічні реакції наведено нижче за класами систем органів MedDRA. Відповідна категорія частоти виникнення для кожної побічної реакції ґрунтується на такій градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення частоти.

Таблиця 5

Побічні реакції, що виникали у дорослих пацієнтів та дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек® у клінічних дослідженнях (N=504)

* 3-5 ступеня тяжкості, у тому числі побічні реакції з летальним наслідком (включаючи 2 випадки пневмонії, 2 випадки задишки і 1 випадок синдрому лізису пухлини).

1 Інфекція легень (бронхіт, інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекція легень, пневмонія, інфекція дихальних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів).

2 Нейтропенія (нейтропенія, зменшення числа нейтрофілів).

3 Запаморочення (запаморочення, вертиго, постуральне запаморочення).

4 Дизестезія (парестезія, гіперестезія, гіпестезія, дизестезія).

5 Когнітивні розлади (когнітивні розлади, сплутаність свідомості, порушення уваги, порушення пам’яті, амнезія, зміни психічного стану, галюцинації, делірій, зорові галюцинації і розлади психічної діяльності).

6 Периферична сенсорна невропатія (невралгія, периферична невропатія, периферична моторна невропатія, периферична сенсорна невропатія).

7 Атаксія (атаксія, порушення рівноваги, порушення ходи).

8 Порушення сну (гіперсомнія, безсоння, порушення сну, сонливість).

9 Розлади настрою (тривожність, афективна лабільність, афективні розлади, aжитація, депресивний настрій, eйфоричний настрій, зміна настрою, коливання настрою, подразливість, депресія, стійкий депресивний настрій, психомоторна загальмованість).

10 Нечіткість зору (диплопія, нечіткість зору, порушення зору).

11 Застійна серцева недостатність (гостра правошлуночкова недостатність, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, хронічна правошлуночкова недостатність, зниження фракції викиду, набряк легень).

12 Артеріальна гіпотензія (артеріальна гіпотензія, oртостатична гіпотензія).

13 Висипання (висипання, макулопапульозне висипання, висипання зі свербежем, еритематозне висипання, папульозне висипання).

14 Переломи (перелом гомілковостопного суглоба, перелом шийки стегна, перелом стегна, перелом малогомілкової кістки, перелом стопи, перелом, перелом плечової кістки, перелом щелепи, перелом нижньої кінцівки, патологічний перелом, перелом ребра, компресійний перелом хребта, перелом хребта, стресовий перелом, перелом великогомілкової кістки, перелом кісток зап’ястя).

15 Дані на підставі інформації, отриманої від 798 пацієнтів, яких оцінювали щодо безпеки, на дату припинення збору даних 2 серпня 2022 року.

16 Затримка сечі (затримка сечі, нетримання сечі, утруднений початок або продовження сечовипускання, порушення сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання).

17 Слабкість (слабкість, астенія).

18 Набряк (набряк обличчя, затримка рідини, генералізований набряк, локалізований набряк, набряк, периферичний набряк, периферична набряклість).

19 Біль (біль в спині, біль в шиї, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий біль, біль в кінцівках).

Таблиця6

Побічні реакції, що виникали у дітей, які отримували лікування препаратом Розлітрек® у клінічних дослідженнях

% стосується усіх ступенів тяжкості.

1Діти (віком від 12 до <18 років): повідомленими реакціями ≥3 ступеня тяжкості були нейтропенія і головний біль.

2 Дані на підставі інформації, отриманої від 76 дітей, яких оцінювали щодо безпеки, включаючи 13 підлітків, на дату припинення збору даних 2 серпня 2022 року.

Опис окремих побічних реакцій

Когнітивні розлади

У клінічних дослідженнях повідомлялось про різні когнітивні симптоми (розділ «Особливості застосування»), які включали когнітивні розлади (6,3%), сплутаність свідомості (7,3%), порушення уваги (3,8%), порушення пам’яті (4,2%), амнезію (2,8%), зміни психічного стану (1,2%), галюцинації (1%), делірій (0,8%), зорові галюцинації (0,4%) і розлади психічної діяльності (0,2%). Про когнітивні розлади 3 ступеня повідомлялось у 4,4% пацієнтів. У дорослих пацієнтів із захворюванням ЦНС на вихідному рівні спостерігалась вища частота цих побічних реакцій (29,7%) у порівнянні з пацієнтами без захворювання ЦНС (23,1%). Медіана часу до виникнення когнітивних розладів становила 0,92 місяця.

Переломи

Переломи виникали у 9% (65/722) дорослих пацієнтів і у 25% (19/76) дітей. Загалом не було проведено належної оцінки пухлинного ураження в місці перелому; однак порушення, виявлені при рентгенологічному обстеженні, можливо, свідчать про пухлинне ураження у деяких дорослих пацієнтів. У дорослих та дітей зазвичай виникали переломи кісток тазостегнового суглоба або інші переломи нижніх кінцівок (зокрема діафізу стегнової кістки або великогомілкової кістки) і деякі переломи виникали при падінні або іншій травмі.

Медіана часу до виникнення перелому у дорослих пацієнтів становила 8,1 місяця (діапазон: 0,26-45,34 місяця). Лікування препаратом Розлітрек® було перерване у 26,2% дорослих пацієнтів, у яких виникли переломи. У 17 дорослих пацієнтів лікування препаратом Розлітрек® було перерване не через переломи.

Загалом повідомлялось про 47 випадків переломів у 19 дітей. Медіана часу до виникнення перелому становила 4,3 місяця (діапазон: 2-28,65 місяця) у дітей. Лікування препаратом Розлітрек® було перерване у 15,8% (3/19) дітей, у яких виникли переломи. 9 переломів були 2 ступеня тяжкості і 8 переломів були 3 ступеня тяжкості. Шість переломів 3 ступеня тяжкості були серйозними. Не було повідомлень про пухлинне ураження в місці перелому.

Атаксія

Про атаксію (у тому числі про явища атаксії, порушення рівноваги і порушення ходи) повідомлялось у 15,7% пацієнтів. Медіана часу до виникнення атаксії становила 0,4 місяця (діапазон: 0,03-28,19 місяця) і медіана тривалості становила 0,7 місяця (діапазон: 0,03-11,99 місяця). Більшість пацієнтів (67,1%) одужали від атаксії. Пов’язані з атаксією побічні реакції частіше спостерігались у пацієнтів літнього віку (23,8%) порівняно з пацієнтами віком до 65 років (12,8%).

Втрата свідомості

Про втрату свідомості повідомлялось у 4,6% пацієнтів. У деяких пацієнтів повідомлялось про втрату свідомостііз супутньою гіпотензією, дегідратацією або подовженням QTc, а в інших пацієнтів про інші пов’язані супутні стани не повідомлялось.

Подовження інтервалу QTc

Із 504 пацієнтів, які отримували ентректиніб у клінічних дослідженнях, у 17 (4%) пацієнтів із щонайменше одним проведенням ЕКГ після початкового визначення спостерігалось подовження інтервалу QTcF >60 мс після початку лікування ентректинібом, і у 12 (2,8%) пацієнтів інтервал QTcF становив ≥500 мс (розділ «Особливості застосування»).

Периферична сенсорна невропатія

Про периферичну сенсорну невропатію повідомлялось у 15,7% пацієнтів. Медіана часу до виникнення становила 0,49 місяця (діапазон 0,03-20,93 місяця) і медіана тривалості становила 0,8 місяця (діапазон: 0,07-6,01 місяця). Більшість пацієнтів (55,7%) одужали від периферичної невропатії.

Розлади з боку органів зору

Розлади з боку органів зору, про які повідомлялось в клінічних дослідженнях, включали нечіткість зору (8,5%), диплопію (2,6%) і порушення зору (1,6%). Медіана часу до виникнення розладів із боку органу зору становила 1,9 місяця (діапазон: 0,03-21,59 місяця). Медіана тривалості розладів з боку органу зору становила 1 місяць (діапазон 0,03-14,49 місяця). Більшість пацієнтів (61,7%) одужали від розладів з боку органів зору.

Діти

Загальний профіль безпеки препарату Розлітрек® у дітей подібний до профілю безпеки у дорослих.

Безпека застосування препарату Розлітрек®дітям встановлена на підставі екстраполяції даних, отриманих у трьох відкритих неконтрольованих клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів із солідними пухлинами, позитивними на злиття генів NTRK(ALKA, STARTRK-1 і STARTRK-2), та даних щодо 32 дітей (30 пацієнтів, включених у дослідження STARTRK-NG, і 2 пацієнтів, включених у дослідження STARTRK-2). Із них 2 пацієнти були віком до 2 років, 23 пацієнти були віком від 2 до 11 років і 7 пацієнтів були віком від 12 до 17 років.

Побічними реакціями та відхиленнями лабораторних показників 3 або 4 ступеня тяжкості, які виникали частіше (частота більша принаймні на 5%) у дітей порівняно з дорослими пацієнтами, були нейтропенія (28,1% проти 3,4%), збільшення маси тіла (21,9% проти 6,9%), головний біль (6,3% проти 0,6%) і переломи кісток (10,5% проти 1,9%).

Наявні обмежені дані з безпеки у підлітків, однак профіль безпеки у підлітків подібний до загального профілюбезпеки препарату Розлітрек®. Побічними реакціями ≥3 ступеня тяжкості, про які повідомлялось у підлітків, були нейтропенія і головний біль.

Пацієнти літнього віку

Із 504 пацієнтів, які отримували ентректиніб у клінічних дослідженнях, 130 (25,8%) пацієнтів були віком ≥ 65 років і 34 (6,7%) були віком ≥ 75 років. Загальний профіль безпеки ентректинібу у пацієнтів літнього віку подібний до такого у пацієнтів віком до 65 років.

Побічними реакціями, які виникали частіше у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами віком до 65 років, були запаморочення (48,5% проти 36,6%), збільшення рівня креатиніну крові (31,5% проти 23,3%), гіпотензія (21,5% проти 14,7%) та aтаксія (23,8% проти 12,8%).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності.

36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці у щільно закритій пляшці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Розлітрек®, капсули тверді по 100 мг

По 30 капсул твердих у пляшці, по 1 пляшці у картонній коробці.

Розлітрек®, капсули тверді по 200 мг

По 90 капсул твердих у пляшці, по 1 пляшці у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія