ВЕРСАВО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРСАВО

(VERSAVO)

Склад:

діюча речовина: bevacizumab;

1 мл концентрату містить бевацизумабу 25 мг;

1 флакон (4 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

1 флакон (16 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

допоміжні речовини:полісорбат 20; α,α-трегалози дигідрат; натрію гідрофосфат безводний; натрію дигідрофосфат, моногідрат; вода для ін’єкцій.

Лікарська формаКонцентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозора або опалесцентна, від безбарвного до злегка коричневого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори фактору росту ендотелію судин/рецепторів факторів росту ендотелію судин.

Код АТС  L01F G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Бевацизумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, отримане за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором васкулогенезу та ангіогенезу, і тим самим інгібує зв’язування VEGF зі своїми рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) та KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин. Нейтралізація біологічної активності фактора росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує не уражені пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бевацизумабу або його вихідного мишачого антитіла на ксенотрансплантатних моделях злоякісних пухлин в безтимусних мишей призводило до вираженої протипухлинної активності при різних видах онкологічних захворювань людини, включаючи пухлини ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. При цьому пригнічувалося прогресування метастатичних захворювань та знижувалася проникність мікросудинного русла.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу були отримані на основі десяти опублікованих клінічних досліджень у пацієнтів із солідними пухлинами. У всіх клінічних дослідженнях бевацизумаб застосовували у вигляді внутрішньовенної (в/в) інфузії. Швидкість інфузії обирали з урахуванням переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії становила 90хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз від 1 до 10мг/кг.

Розподіл

Типове значення центрального об’єму розподілу (Vc) становить 2,73л та 3,28л у пацієнтів жіночої і чоловічої статі відповідно, що знаходиться в діапазоні, описаному для IgG-антитіл та інших моноклональних антитіл. Типове значення периферичного об’єму розподілу (Vp) становить 1,69л та 2,35л у пацієнтів жіночої і чоловічої статі відповідно, коли бевацизумаб застосовували одночасно з протипухлинними засобами. Після корегування дози з урахуванням маси тіла з’ясувалося, що пацієнти чоловічої статі мають більший Vc (+20%), ніж пацієнти жіночої статі.

Біотрансформація

У ході оцінки метаболізму бевацизумабу у кролів після одноразового в/в введення 125I-бевацизумабу було показано, що його метаболічний профіль був аналогічним очікуваному профілю природної молекули IgG, яка не зв’язується з VEGF. Метаболізм та елімінація бевацизумабу аналогічні таким для ендогенного IgG, тобто відбуваються головним чином через протеолітичний катаболізм у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не шляхом виведення нирками та через печінку. Зв’язування IgG з Fc-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий термінальний період напіввиведення.

Елімінація

Кліренс бевацизумабу становить в середньому 0,188 і 0,220л/добу у пацієнтів жіночої і чоловічої статі відповідно. Після корекції дози з урахуванням маси тіла з’ясувалося, що пацієнти чоловічої статі мають більш високий кліренс бевацизумабу (+17%), ніж пацієнти жіночої статі. Відповідно до двокомпонентної моделі, типовий період напіввиведення становить 18днів у пацієнтки жіночої статі та 20днів у пацієнта чоловічої статі (від 11 до 50днів).

Низький рівень альбуміну та високе пухлинне навантаження загалом вказують на тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30 % швидший у пацієнтів із низьким рівнем альбуміну в сироватці крові та на 7 % швидший у пацієнтів із більш високим пухлинним навантаженням у порівнянні з типовим пацієнтом із середніми значеннями рівня альбуміну та пухлинного навантаження.

Фармакокінетика в окремих категорій пацієнтів

Був виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характеристик у дорослих та дітей. У дорослих результати показали відсутність відмінностей у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не було проведено жодних досліджень фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки нирки не є основним органом метаболізму або екскреції бевацизумабу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Не проводилось жодних досліджень фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю, оскільки печінка не є основним органом метаболізму або екскреції бевацизумабу.

Клінічні характеристики

Показання.

Версаво показаний для лікування:

·Метастатичного колоректального раку (мКРР):

Версаво в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину показаний для лікування дорослих пацієнтів із метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки.

·Нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR – рецептор епідермального фактора росту):

Версаво у комбінації з ерлотинібом показаний для першої лінії лікування розповсюдженого, нерезектабельного, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень із EGFR-активуючими мутаціями у дорослих пацієнтів.

·Нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень:

Версаво у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини показаний для першої лінії лікування нерезектабельного, розповсюдженого, метастатичного або рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень у дорослих пацієнтів.

·Рецидивуючої гліобластоми (ступеня IV за ВООЗ):

Версаво як монотерапія показаний для лікування рецидивуючої гліобластоми у дорослих пацієнтів після попередньої терапії темозоломідом.

·Розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку (рНКР / мНКР):

Версаво в комбінації з інтерфероном альфа-2а показаний для першої лінії терапії розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку у дорослих пацієнтів.

·Персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки:

Версаво в комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і топотеканом показаний для лікування дорослих пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

·Метастатичного раку молочної залози (мРМЗ):

Версаво у комбінації з паклітакселом показаний для першої лінії терапії метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів.

Версаво у комбінації з капецитабіном показаний для першої лінії терапії метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів, для яких застосування інших варіантів хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним. Пацієнтам, які протягом останніх 12місяців отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі таксанів та антрациклінів, не слід застосовувати комбінацію Версаво та капецитабіну.

Протипоказання.

· Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

· Гіперчутливість до продуктів, отриманих з клітин яєчників китайського хом’ячка (Chinese Hamster Ovary, CHO) або до інших рекомбінантних людських або гуманізованих антитіл.

· Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив антинеопластичних засобів на фармакокінетику бевацизумабу

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, не відмічалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосовуванні хіміотерапії та впливу на фармакокінетику бевацизумабу. Не було ні статистично, ні клінічно значущих відмінностей в кліренсі бевацизумабу у пацієнтів, які отримували бевацизумаб як монотерапію, у порівнянні з пацієнтами, яким застосовували бевацизумаб у комбінації з інтерфероном альфа-2a, ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (IFL [іринотекан, лейковорин та 5-фторурацил], 5-FU/LV [5-фторурацил/лейковорин], карбоплатин/паклітаксел, капецитабін, доксорубіцин або цисплатин/гемцитабін).

Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних лікарських засобів

За даними публікацій, не спостерігалося клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа 2a, ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420) або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксаліплатину (за результатами вимірювання концентрації вільної та загальної фракцій платини) і цисплатину. Висновків щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну наразі зробити неможливо.

Комбінація бевацизумабу та сунітинібу малату

У двох клінічних дослідженнях бевацизумабу в комбінації з сунітинібу малатом при лікуванні метастатичної нирковоклітинної карциноми у 7 з 19 пацієнтів повідомлялося про випадки мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА)– гемолітичного захворювання, яке може спричинити фрагментацію еритроцитів, анемію і тромбоцитопенію. Крім того, у деяких із цих пацієнтів спостерігалися артеріальна гіпертензія (у тому числі гіпертонічний криз), підвищений рівень креатиніну та неврологічні симптоми. Усі ці симптоми були оборотними після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібу малатом.

Комбінація з терапією на основі платини або таксанів

Спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекції з тяжкою нейтропенією або без неї (іноді з летальним наслідком), переважно у пацієнтів, які отримували терапію на основі платини або таксанів при лікуванні НДРЛ і мРМЗ.

Променева терапія

Безпека та ефективність бевацизумабу при одночасному застосуванні з променевою терапією не встановлені.

Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR у комбінації з режимами хіміотерапії, що включають бевацизумаб

Досліджень взаємодії не проводилося. Моноклональні антитіла до EGFR не слід застосовувати для лікування мКРР у комбінації з хіміотерапією, що включає бевацизумаб. За даними опублікованих результатів рандомізованих досліджень ІІІфази– PACCE та CAIRO-2– було зроблено припущення, що у пацієнтів з мКРР застосування моноклональних антитіл проти EGFR панітумумабу та цетуксимабу відповідно в комбінації з бевацизумабом і хіміотерапією було асоційоване зі зниженням виживання без прогресування (ВБП) та/або загального виживання (ЗВ) і зі збільшенням токсичності у порівнянні із такими при застосуванні тільки бевацизумабу плюс хіміотерапія.

Особливості застосування.

Моніторинг

Для покращання нагляду за обігом біологічних лікарських засобів завжди слід чітко записувати (або зазначати) торгову назву і номер серії введеного лікарського засобу в медичній картці пацієнта.

Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

Під час лікування бевацизумабом у пацієнтів може підвищуватися ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту та жовчного міхура. Внутрішньочеревний запальний процес може бути фактором ризику виникнення перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової або прямої кишки, тому цим пацієнтам лікарський засіб слід застосовувати з обережністю. Попереднє опромінення є фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували терапію бевацизумабом з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки; у всіх пацієнтів, у яких розвивалася перфорація ШКТ, в анамнезі була променева терапія. У пацієнтів, у яких розвинулася шлунково-кишкова перфорація, терапію слід повністю припинити.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці

Пацієнти, які отримували терапію бевацизумабом з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик виникнення нориць між піхвою та будь-яким відділом ШКТ (гастроінтестинально-вагінальні нориці). Попереднє опромінення є основним фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць; всі пацієнти з гастроінтестинально-вагінальними норицями мали в анамнезі променеву терапію. Рецидив раку в ділянці попереднього опромінення є додатковим важливим фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць.

Нориці, не пов’язані зі шлунково-кишковим трактом

Під час терапії бевацизумабом у пацієнтів може підвищуватися ризик виникнення нориць.

Слід повністю відмінити бевацизумаб пацієнтам з трахеоезофагеальними (ТЕ) норицями або з будь-якими іншими норицями 4ступеня тяжкості (за Загальними термінологічними критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних явищ Національного онкологічного інституту США в редакції3 [NCI-CTCAE ред.3]. Наразі існують лише обмежені дані щодо подальшого застосування бевацизумабу пацієнтам з іншими норицями. У разі виникнення внутрішніх нориць в іншій ділянці, ніж шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про припинення терапії бевацизумабом.

Хірургічні операції та ускладнення при загоєнні ран

Бевацизумаб може негативно впливати на процес загоєння ран. Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні ран, включаючи ускладнення при анастомозі з летальними наслідками. Лікування цим лікарським засобом рекомендується розпочинати не раніше ніж через 28днів після великого хірургічного втручання або після повного загоєння операційної рани. У пацієнтів, у яких виникли ускладнення при загоєнні ран під час терапії, застосування цього засобу слід тимчасово призупинити до повного загоєння рани. На час проведення планових операцій застосування лікарського засобу слід тимчасово призупинити.

Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у рідкісних випадках виникав некротизуючий фасціїт, у тому числі з летальним наслідком. Цей стан, як правило, є вторинним по відношенню до ускладнень загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення нориці. У пацієнтів, у яких розвивається некротизуючий фасціїт, слід припинити терапію бевацизумабом і негайно розпочати відповідне лікування.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, спостерігалася підвищена частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії, імовірно, залежить від дози бевацизумабу. При існуючій артеріальній гіпертензії необхідно досягти належного контролю, перш ніж починати терапію бевацизумабом. Наразі немає інформації про ефекти бевацизумабу у пацієнтів з наявною неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії. Звичайно рекомендується моніторинг артеріального тиску під час терапії.

У більшості випадків гіпертензію вдавалося контролювати на прийнятному рівні за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії, підібраної відповідно до індивідуальної клінічної ситуації пацієнта. Застосування діуретиків для лікування артеріальної гіпертензії не рекомендується пацієнтам, які отримують схему хіміотерапії на основі цисплатину. Бевацизумаб слід повністю відмінити, якщо артеріальну гіпертензію, виражену з медичної точки зору, неможливо належним чином контролювати за допомогою антигіпертензивної терапії або якщо у пацієнта розвивається гіпертонічний криз або гіпертензивна енцефалопатія.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки і симптоми, що відповідають СОЗЕ– рідкісному неврологічному розладу, який може проявлятися, окрім іншого, такими ознаками та симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору або кортикальна сліпота, які супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз СОЗЕ має бути підтверджений за даними візуалізації головного мозку, бажано магнітно-резонансної томографії (МРТ). У пацієнтів, у яких розвивається СОЗЕ, рекомендується розпочати лікування специфічних симптомів, у тому числі досягнення контролю артеріальної гіпертензії, одночасно з відміною терапії бевацизумабом. Безпека поновлення терапії бевацизумабом у пацієнтів, у яких раніше розвинувся СОЗЕ, невідома.

Ураження нирок і протеїнурія

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі більший ризик розвитку протеїнурії при лікуванні бевацизумабом. Наявні дані свідчать, що випадки протеїнурії усіх ступенів тяжкості (за Загальними термінологічними критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних явищ Національного онкологічного інституту США в редакції3 [NCI-CTCAE ред.3]) можуть бути пов’язані з дозою. До початку і під час терапії бевацизумабом рекомендується моніторинг протеїнурії. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалась приблизно у 1,4 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Терапію слід остаточно припинити у пацієнтів, у яких розвинувся нефротичний синдром (NCI-CTCAE ред.3).

Артеріальна тромбоемболія(див. розділ «Побічні реакції»)

Частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішемічну атаку (ТІА) й інфаркт міокарда (ІМ), була вищою у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.

У пацієнтів, які отримують бевацизумаб + хіміотерапію, та мають в анамнезі артеріальну тромбоемболію, цукровий діабет або вік понад 65років, підвищений ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій під час терапії. Таким пацієнтам бевацизумаб слід застосовувати з обережністю.

Пацієнтам, у яких розвинулися артеріальні тромбоемболічні реакції, терапію лікарським засобом слід повністю припинити.

Венозна тромбоемболія(див. розділ «Побічні реакції»)

Під час лікування бевацизумабом у пацієнтів можливий розвиток венозних тромбоемболічних реакцій, включаючи тромбоемболію легеневої артерії.

У пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і цисплатином з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, може бути підвищений ризик виникнення венозних тромбоемболічних подій.

Пацієнтам з небезпечними для життя (4ступеня тяжкості) тромбоемболічними реакціями, в тому числі тромбоемболією легеневої артерії (за критеріями NCI-CTCAE ред.3), застосування бевацизумабу необхідно відмінити. Пацієнти з тромбоемболічними реакціями ≤3ступеня (NCI-CTCAE ред.3) потребують ретельного спостереження.

Геморагічні явища(див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, підвищується ризик виникнення геморагічних ускладнень, особливо пов’язаних із пухлиною кровотеч. Пацієнтам, у яких під час терапії бевацизумабом спостерігаються геморагічні ускладнення 3 або 4ступеня (NCI-CTCAE ред.3), застосування бевацизумабу слід повністю припинити.

У пацієнтів необхідно відстежувати ознаки та симптоми крововиливів у ЦНС і у разі виявлення внутрішньочерепного крововиливу терапію бевацизумабом слід повністю припинити.

Наразі немає інформації про профіль безпеки застосування бевацизумабу пацієнтам із вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або пацієнтам, які отримували повну дозу антикоагулянтів для лікування тромбоемболії до початку терапії бевацизумабом, оскільки таких пацієнтів не допускали до участі в клінічних дослідженнях.

Таким чином, слід дотримуватися обережності у разі призначення бевацизумабу таким пацієнтам. Однак у пацієнтів з венозним тромбозом, які отримували бевацизумаб та варфарин одночасно у повній дозі у зв’язку з виникненням венозного тромбозу, не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 та вище ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3).

Легенева кровотеча/ кровохаркання

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували бевацизумаб, може виникати ризик розвитку серйозних, а в деяких випадках і летальних, легеневих кровотеч/ кровохаркання. Не слід застосовувати бевацизумаб пацієнтам, які нещодавно мали легеневі кровотечі/кровохаркання (з виділенням >2,5мл червоної крові).

Аневризми та розшарування стінок артерій

Застосування інгібіторів механізму, пов’язаного з VEGF (фактором росту ендотелію судин), у пацієнтів із артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню стінок артерій. Перед початком терапії бевацизумабом слід ретельно зважувати цей ризик у пацієнтів із такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)(див. розділ «Побічні реакції»)

Повідомлялося, що на фоні терапії бевацизумабом виникали реакції, що узгоджуються з діагнозом ЗСН. Спостережувані відхилення варіювали від безсимптомного зниження фракції викиду лівого шлуночка до симптомної ЗСН, що вимагала лікування або госпіталізації. У пацієнтів з клінічно значущими серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, такими як вже існуюча ішемічна хвороба серця або застійна серцева недостатність, терапію бевацизумабом необхідно здійснювати з обережністю.

Більшість пацієнтів, у яких розвивалася ЗСН, мали метастатичний рак молочної залози й отримували попереднє лікування антрациклінами, попередню променеву терапію на лівий бік грудної клітки або мали інші фактори ризику виникнення ЗСН.

У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і у пацієнтів, які раніше не отримували антрацикліни, не спостерігалося підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості в групі лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб у порівнянні з монотерапією антрациклінами. Застійна серцева недостатність 3 ступеня або вище дещо частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Такі ж результати відзначалися в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які не отримували супутнє лікування антрациклінами.

Нейтропенія та інфекції(див. розділ «Побічні реакції»)

Спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекції з тяжкою нейтропенією або без неї (в тому числі з летальним наслідком), переважно у пацієнтів, які отримували бевацизумаб разом з деякими мієлотоксичними режимами хіміотерапії порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. В основному це спостерігалося при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапією на основі платини або таксану при лікуванні НДРЛ, метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), а також у комбінації з паклітакселом і топотеканом при персистуючому, рецидивуючому або метастатичному раку шийки матки.

Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок)/ інфузійні реакції(див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів може виникати ризик розвитку інфузійних реакцій/ реакцій гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок). При застосуванні бевацизумабу, як і будь-яких терапевтичних гуманізованих моноклональних антитіл для інфузійного введення, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення бевацизумабу. У разі виникнення реакції інфузію потрібно припинити і розпочати відповідне лікування. Застосування систематичної премедикації є недоцільним.

Остеонекроз щелепи(див. розділ «Побічні реакції»)

У онкологічних пацієнтів, які отримували бевацизумаб, спостерігалися випадки розвитку остеонекрозу щелепи (ОНЩ), при цьому більшість цих пацієнтів отримували раніше або одночасно лікування бісфосфонатами для внутрішньовенного введення, для яких ОНЩ є ідентифікованим ризиком. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні бевацизумабу одночасно з бісфосфонатами для внутрішньовенного введення чи одразу до або після лікування бісфосфонатами.

Встановленим фактором ризику є проведення інвазивних стоматологічних процедур. Перед початком лікування бевацизумабом пацієнтам слід провести стоматологічне обстеження ротової порожнини та у разі необхідності здійснити відповідне профілактичне стоматологічне втручання. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують бісфосфонати внутрішньовенно, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур, якщо це можливо.

Інтравітреальне застосування

Бевацизумаб не призначений для інтравітреального введення.

Порушення з боку органів зору

Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку органів зору, як у рамках окремих клінічних випадків, так і при незареєстрованому інтравітреальному застосуванні бевацизумабу (взятого з флаконів, схвалених лише для внутрішньовенного введення при онкологічних захворюваннях). Ці реакції включали інфекційний ендофтальміт, внутрішньоочне запалення, наприклад стерильний ендофтальміт, увеїт і вітрит; відшарування сітківки, розрив пігментного епітелію сітківки, підвищення внутрішньоочного тиску, внутрішньоочні крововиливи, такі як крововилив у склисте тіло або крововилив під кон’юнктиву. Деякі з цих реакцій призвели до втрати зору різного ступеня, включаючи необоротну сліпоту.

Системні ефекти після інтравітреального застосування

Зниження концентрації циркулюючого фактора росту ендотелію судин (VEGF) було продемонстровано після введення інгібіторів VEGF у склисте тіло. Після ін’єкції інгібіторів VEGF у склисте тіло повідомлялося про системні реакції, у тому числі про кровотечі не з органа зору і артеріальні тромбоемболії.

Недостатність яєчників/ вплив на фертильність

Бевацизумаб може порушувати фертильність у жінок (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»). Тому перед початком лікування бевацизумабом необхідно обговорити з пацієнтками репродуктивного віку стратегії збереження фертильності.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/флакон натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування та протягом 6 місяців після завершення лікування слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Вагітність

Дані клінічних досліджень щодо застосування бевацизумабу вагітним жінкам відсутні. Результати досліджень на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, у тому числі можливість виникнення вроджених вад. Відомо, що імуноглобуліни класу IgG проникають через плацентарний бар’єр, і передбачається, що бевацизумаб буде пригнічувати ангіогенез у плода. Таким чином, існують підозри, що він може спричинити серйозні вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності. У післяреєстраційний період спостерігалися випадки порушення розвитку плода у жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомими ембріотоксичними ефектами (див. розділ«Побічні реакції»). Бевацизумаб протипоказаний під час вагітності.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи екскретується бевацизумаб у грудне молоко. Оскільки імуноглобуліни IgG проникають у грудне молоко матері, а бевацизумаб може негативно впливати на ріст і розвиток немовляти, жінкам слід рекомендувати припинити грудне вигодовування під час терапії бевацизумабом, а також не годувати груддю протягом принаймні шести місяців після отримання останньої дози бевацизумабу.

Фертильність

Дослідження токсичності на тваринах вказують, що бевацизумаб у разі багатократного застосування може негативно впливати на фертильність у жінок. У дослідженні ІІІфази, в якому застосовувалася ад’ювантна терапія пацієнтам із раком ободової кишки, було проведено піддослідження у популяції жінок у пременопаузному періоді; в результаті була виявлена більш висока частота виникнення нових випадків недостатності яєчників у групі застосування бевацизумабу порівняно з контрольною групою. У більшості пацієнтів функція яєчників відновлювалася після припинення терапії бевацизумабом. Віддалені ефекти терапії бевацизумабом на фертильність невідомі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив бевацизумабу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний або відсутній. Однак при застосуванні бевацизумабу повідомлялося про виникнення сонливості та синкопе (див. таблицю1 в розділі«Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких виникають симптоми, пов’язані з погіршенням зору або зниженням здатності до концентрації уваги чи швидкості реакції, слід рекомендувати відмовитися від управління транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, поки ці симптоми не минуть.

Спосіб застосування та дози.

Версаво застосовують тільки під наглядом лікаря, який має досвід роботи з антинеопластичними лікарськими засобами. Не слід розпочинати терапію препаратом Версаво, поки не мине як мінімум 28днів після операції і рана повністю не загоїться.

Дозування

Метастатичний колоректальний рак (мКРР)

Рекомендована доза препарату Версаво, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, становить 5мг/кг або 10мг/кг маси тіла і застосовується 1 раз на 2тижні чи 7,5мг/кг або 15мг/кг маси тіла і застосовується 1 раз на 3тижні.

Версаво застосовується в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину.

Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ)

Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями у комбінації з ерлотинібом

Перед початком комбінованої терапії бевацизумабом та ерлотинібом слід виконати тест на мутацію EGFR. Важливо обирати надійно валідовану методику, що забезпечує стабільний результат, щоб уникнути хибнонегативних чи хибнопозитивних результатів.

Рекомендована доза бевацизумабу при застосуванні у комбінації з ерлотинібом становить 15мг/кг маси тіла 1 раз на 3тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Рекомендовано продовжувати комбіноване лікування бевацизумабом та ерлотинібом до прогресування захворювання.

За інформацією щодо дозування і способу застосування ерлотинібу звертайтеся до інструкції для медичного застосування ерлотинібу.

Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини

Версаво застосовують додатково до хіміотерапії на основі похідних платини протягом 6циклів терапії з подальшим застосуванням Версаво як монотерапіїдо появи ознак прогресування основного захворювання.

Рекомендована доза препарату Версаво становить 7,5мг/кг або 15мг/кг маси тіла 1 раз на 3тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Клінічна користь у пацієнтів з НДРЛ була продемонстрована при застосуванні обох доз – 7,5мг/кг та 15мг/кг.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Рецидивуюча гліобластома

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2тижні.

Рекомендовано продовжувати лікування до прогресування захворювання.

Розповсюджений та/чи метастатичний нирковоклітинний рак (рНКР/мНКР)

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2тижні в комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

Версаво застосовують у комбінації з однією з таких схем хіміотерапії: паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і топотекан.

Рекомендована доза препарату Версаво становить 15мг/кг маси тіла 1 раз на 3тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Метастатичний рак молочної залози (мРМЗ )

Рекомендована доза бевацизумабу становить 10мг/кг маси тіла 1 раз на 2тижні або 15мг/кг маси тіла 1 раз на 3тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

Корекція дози препарату в разі розвитку побічних реакцій

Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через побічні реакції. За потреби лікування препаратом Версаво потрібно повністю або тимчасово припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Корекція дози при застосуванні препарату пацієнтам літнього віку не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не вивчалися.

У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18років, які отримували бевацизумаб. Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18років.

Наразі немає відповідного досвіду застосування бевацизумабу дітям за такими показаннями, як лікування раку ободової кишки, прямої кишки, молочної залози, легень, шийки матки та нирок.

Спосіб застосування

Початкову дозу слід ввести протягом 90хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься пацієнтом, друга інфузія може бути виконана протягом 60хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин була перенесена добре, то під час усіх наступних інфузій препарат можна вводити впродовж 30хвилин.

Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна!

Зменшення дози у разі виникнення побічних реакцій не рекомендується. За наявності відповідних показань терапію слід повністю відмінити або тимчасово призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Запобіжні заходи, яких слід вжити при поводженні з лікарським засобом або його введенням.

Приготування розчину бевацизумабу має здійснювати медичний працівник в асептичних умовах для забезпечення стерильності приготованого розчину.

Лікарський засіб у вигляді інфузій не слід вводити одночасно з певними лікарськими засобами або змішувати з розчинами глюкози. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій.

Необхідну кількість бевацизумабу слід відібрати з флакона та розвести у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9мг/мл (0,9 %) до необхідного для введення об’єму. Концентрація готового розчину бевацизумабу для внутрішньовенної інфузії має знаходитися в діапазоні 1,4–16,5мг/мл. У більшості випадків необхідну кількість бевацизумабу можна розвести 0,9% розчином хлориду натрію для ін’єкцій до загального об’єму 100мл.

Лікарські засоби для парентерального застосування перед введенням необхідно оглянути на наявність механічних включень або зміни кольору.

Не спостерігалося несумісності бевацизумабу з пакетами з полівінілхлориду або поліолефіну, а також з системами для інфузії.

Флакони з бевацизумабом призначені для разового використання, оскільки препарат не містить консервантів. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Розведений лікарський засіб

Було продемонстровано, що приготовлений у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9мг/мл препарат залишається хімічно та фізично стабільним до 48годин при температурі від 2 до 30°C. З точки зору мікробіологічної безпеки, розчин слід використати негайно після приготування. Якщо отриманий розчин препарату не був використаний одразу, за строки та умови його зберігання після приготування відповідає користувач. Звичайно вони не повинні перевищувати 24годин при температурі від 2 до 8°C, за винятком випадків, коли розведення препарату виконувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

При призначенні лікарського засобу в максимальній дозі 20 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні у декількох пацієнтів була зареєстрована мігрень тяжкого ступеня. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Загальний огляд профілю безпеки препарату

Найбільш серйозними побічними реакціями були:

• Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ«Особливості застосування»).

• Геморагічні ускладнення, включаючи легеневі кровотечі/ кровохаркання, що частіше спостерігаються у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (див. розділ«Особливості застосування»).

• Артеріальна тромбоемболія (див. розділ«Особливості застосування»).

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як артеріальна гіпертензія, підвищена втомлюваність або загальна слабкість, діарея і біль у животі.

Аналізи даних щодо клінічної безпеки свідчать, що виникнення артеріальної гіпертензії та протеїнурії на фоні терапії бевацизумабом, імовірно, залежить від дози.

Табличний перелік побічних реакцій

Перелічені в цьому розділі побічні реакції були класифіковані за такими категоріями частоти: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Деякі з побічних реакцій є реакціями, які часто спостерігаються при застосуванні хіміотерапії, проте ці реакції можуть посилюватися при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади таких побічних реакцій включають синдром долонно-підошовної еритродизестезії при застосуванні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію при застосуванні з паклітакселом або оксаліплатином, а також розлади з боку нігтів або алопецію при застосуванні з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

У таблицях1 та 2 наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням бевацизумабу в комбінації з різними схемами хіміотерапії і за різними показаннями.

У таблиці1 наведено всі побічні реакції (вони перелічені в порядку зменшення їхньої частоти виникнення), які мали причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням бевацизумабу, що було доведено на основі:

· порівняння частоти виникнення відповідних реакцій у групах учасників клінічного дослідження (із принаймні 10% різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 1–5ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE або принаймні 2% різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 3–5ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3);

· післяреєстраційних досліджень з оцінки безпеки;

· спонтанних повідомлень про побічні реакції;

· епідеміологічних досліджень/ неінтервенційних або обсерваційних досліджень;

· оцінки індивідуальних повідомлень про побічні реакції.

Побічні реакції зазначено за категоріями частоти, починаючи з найвищої, виявленої при застосуванні препарату незалежно від показань.

У кожній з категорій частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої тяжкості.

Таблиця 1

Побічні реакції за частотою їхнього виникнення

a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

b Більш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

c Ректально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

d Явище спостерігається лише у пацієнтів дитячого віку.

У таблиці2 зазначено за частотою виникнення тяжкі побічні реакції. Тяжкі реакції визначають як побічні явища від 3 до 5ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE, які виникали принаймні на 2 % частіше в групі досліджуваного препарату порівняно з контрольною групою в ході клінічних досліджень. До таблиці2 також було включено побічні реакції, які власник реєстраційного посвідчення вважає клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі побічні реакції були зареєстровані в клінічних дослідженнях, але частота реакцій 3–5ступеня тяжкості не відповідала граничному значенню частоти виникнення– щонайменше на 2 % вище, ніж у контрольній групі. До таблиці2 також включено клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися лише у післяреєстраційний період, а отже, їхня частота і ступінь тяжкості за критеріями NCI-CTCAE невідомі. У зв’язку з цим такі клінічно значущі реакції були включені у колонку «Частота невідома» таблиці2.

Таблиця 2

Тяжкі побічні реакції за частотою їхнього виникнення

a Терміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

b Більш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

c Ректально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

Опис окремих серйозних побічних реакцій

Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

Застосування бевацизумабу було асоційоване з виникненням серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту. У клінічних дослідженнях шлунково-кишкової перфорації спостерігалися менш ніж 1% у пацієнтів із неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3 % у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0 % у пацієнтів із метастатичним нирковоклітинним раком і приблизно у 2,7 % (у тому числі гастроінтестинальні нориці й абсцес) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. У ході клінічного дослідження у пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідженняGOG-0240) перфорація ШКТ (усіх ступенів тяжкості) виникала у 3,2 % пацієнтів, при цьому кожен з них раніше отримував променеву терапію на ділянку таза.

Ці явища були різними за типом і ступенем тяжкості, починаючи від ознак вільного газу, видимого при оглядовій рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з абсцесом черевної порожнини та летальними наслідками. У деяких випадках в основі цих явищ лежало внутрішньочеревне запалення, спричинене виразковою хворобою шлунка, некрозом пухлини, дивертикулітом або колітом, пов’язаним із хіміотерапією.

Летальними були приблизно третина серйозних випадків перфорації шлунково-кишкового тракту, що становить від 0,2 % до 1 % всіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

У клінічних дослідженнях бевацизумабу повідомлялося про випадки утворення шлунково-кишкових нориць із частотою до 2 % (усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, повідомлялося також про такі випадки у пацієнтів з іншими онкологічними захворюваннями, хоча з меншою частотою.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці, які спостерігалися в дослідженніGOG-0240

У дослідженні за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3% у пацієнтів, яким застосовували бевацизумаб, і 0,9% у пацієнтів контрольної групи, причому у всіх цих пацієнтів в анамнезі проводилося попереднє опромінення ділянки таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць у групі, яка отримувала бевацизумаб +хіміотерапію, була вищою у пацієнтів із рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівняно з пацієнтами, які раніше не отримували променевої терапії та/або не мали рецидивів в ділянці попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні частоти виникнення таких явищ у контрольній групі, яка отримувала хіміотерапію, становила 1,1 % порівняно з 0,8 %. Пацієнти, у яких розвиваються гастроінтестинально-вагінальні нориці, також можуть мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.

Нориці поза межами ШКТ(див. розділ«Особливості застосування»)

Застосування бевацизумабу було асоційоване із серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-240) у 1,8% пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та в 1,4% пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці поза межами шлунково-кишкового тракту– у піхві, сечовому міхурі або жіночих статевих органах.

Нечасто (від ≥0,1 % до <1 %) спостерігалися нориці, які уражували інші ділянки тіла поза межами шлунково-кишкового тракту (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), при застосуванні бевацизумабу за різними показаннями. Про випадки утворення нориць повідомлялося також у післяреєстраційний період.

Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування – від 1 тижня до більш ніж 1року після початку застосування бевацизумабу, при цьому більшість реакцій з’являлися протягом перших 6місяців терапії.

Ускладнення при загоєнні ран

Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28днів, було виключено з клінічних досліджень IIIфази.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки не спостерігалося підвищеного ризику післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран у разі проведення великого оперативного втручання за 28–60днів до початку лікування бевацизумабом. Спостерігалася підвищена частота виникнення післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран, що виникали протягом 60днів після великого оперативного втручання, якщо пацієнт отримував бевацизумаб на момент проведення операції. Частота відповідних випадків варіювала від 10% (4 з 40 пацієнтів) до 20% (3 з 15 пацієнтів).

Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з летальним наслідком.

У дослідженнях місцеворецидивуючого і метастатичного раку молочної залози ускладнення при загоєнні ран 3–5ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 1,1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 0,9% пацієнтів контрольної групи.

Артеріальна гіпертензія(див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях, за винятком дослідженняJO25567, загальна частота виникнення артеріальної гіпертензії (усіх ступенів тяжкості) становила до 42,1 % у групах пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 14 % у контрольних групах. Загальна частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії 3 і 4ступеня за Оціночною шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту онкології США (NCI-CTC) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, становила від 0,4 % до 17,9 %. Артеріальна гіпертензія 4ступеня (гіпертонічний криз) відмічалася у 1,0 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, у порівнянні з 0,2 % пацієнтів, які отримували лише аналогічну хіміотерапію.

У дослідженніJO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів тяжкості спостерігалася у 77,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як терапію першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3 % пацієнтів, які отримували лікування лише ерлотинібом. Артеріальна гіпертензія 3ступеня спостерігалася у 60,0 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7 % пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5ступеня тяжкості не відмічалася.

Артеріальна гіпертензія, як правило, задовільно контролювалася застосуванням пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Випадки, коли артеріальна гіпертензія призводила до припинення терапії бевацизумабом або до госпіталізації, виникали рідко.

Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними.

Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, асоційованої з бевацизумабом, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням або супутньою терапією.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)

Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки та симптоми, які відповідають синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Синдром оборотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору або кортикальна сліпота, що супроводжуються або не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Клінічні прояви СОЗЕ часто бувають неспецифічними, і тому діагноз СОЗЕ вимагає підтвердження за допомогою томографії мозку, бажано методом МРТ.

У пацієнтів, у яких розвинувся СОЗЕ, рекомендується припинити терапію бевацизумабом; також бажано якомога раніше розпізнати симптоми і якнайшвидше розпочати лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (якщо СОЗЕ супроводжується тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією). Симптоми звичайно зникають або принаймні зменшуються через декілька днів після відміни препарату, хоча у деяких пацієнтів виникали певні неврологічні наслідки. Безпека поновлення терапії бевацизумабом пацієнтам із СОЗЕ невідома.

Загалом у проведених клінічних дослідженнях було зареєстровано 8випадків СОЗЕ. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом МРТ.

Протеїнурія(див. розділ «Особливості застосування»)

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, протеїнурія була зареєстрована з частотою від 0,7 % до 54,7 %. Протеїнурія варіювала за ступенем тяжкості від клінічно безсимптомної, транзиторної, слідової протеїнурії до нефротичного синдрому, при цьому у переважної більшості пацієнтів відмічалася протеїнурія 1ступеня (NCI-CTCAE ред.3). Протеїнурія 3ступеня була зареєстрована у 10,9 % пацієнтів, які отримували лікування. Протеїнурія 4ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4% пацієнтів, які отримували лікування. Перед початком терапії бевацизумабом рекомендується виконати тест на протеїнурію. У більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі, що становив ≥2г/24години, призводив до тимчасового призупинення терапії бевацизумабом до повернення показників до <2г/24години.

Геморагічні явища

Загалом у клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма схваленими показаннями загальна частота виникнення геморагічних явищ 3–5ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3 становила від 0,4 % до 6,9 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 4,5 % у пацієнтів контрольної групи хіміотерапії.

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідженняGOG-0240) геморагічні явища 3–5ступеня тяжкості були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 4,6 % пацієнтів, які отримували терапію тільки паклітакселом і топотеканом. Геморагічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були переважно кровотечами, асоційованими з пухлиною (див. нижче), та незначними шкірно-слизовими кровотечами (наприклад, носова кровотеча).

Кровотечі, асоційовані з пухлиною(див. розділ «Особливості застосування»)

Значні або масивні легеневі кровотечі/ кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/ кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.

У пацієнтів з НДРЛ, за винятком переважно плоскоклітинного гістологічного типу, відповідні реакції всіх ступенів тяжкості відмічалися з частотою до 9,3 % при застосуванні бевацизумабу + хіміотерапії у порівнянні з 5 % пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Реакції 3–5ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб + хіміотерапію, у порівнянні з <1 % пацієнтів, які застосували лише хіміотерапію. Можуть раптово виникнути значні або масивні легеневі кровотечі/ кровохаркання, до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, включаючи ректальні кровотечі та мелену, у пацієнтів з колоректальним раком, і ці явища оцінювали як асоційовані з пухлиною кровотечі.

Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин та їхніх локалізацій і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення крововиливів у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не оцінювалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У пошуковому ретроспективному аналізі даних, отриманих у 13завершених рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з різними видами пухлин, у 3(3,3 %) із 91пацієнта з метастазами в головному мозку спостерігалися кровотечі у ЦНС (усі 4ступеня тяжкості) під час терапії бевацизумабом порівняно з 1 (1 %) випадком (5ступеня тяжкості) на 96пацієнтів, яким не застосовували бевацизумаб. У двох подальших дослідженнях у пацієнтів із пролікованими метастазами в головному мозку (до яких було включено близько 800пацієнтів) був зареєстрований один випадок кровотечі у ЦНС 2ступеня тяжкості (за NCI-CTCAE ред.3) на 83учасники, які отримували бевацизумаб (1,2 %), на момент проміжного аналізу безпеки.

Сукупно в усіх клінічних дослідженнях шкірно-слизові кровотечі спостерігалися у приблизно 50% пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Найчастіше це була носова кровотеча 1ступеня за NCI-CTCAE ред.3, яка тривала менше 5хвилин, припинялася без медичного втручання і не потребувала змін у режимі застосування бевацизумабу. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення незначних шкірно-слизових кровотеч (таких як носова кровотеча), ймовірно, залежить від дози.

Також, хоча і менш часто, спостерігалися незначні шкірно-слизові кровотечі в інших ділянках, наприклад, кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.

Тромбоемболія(див. розділ«Особливості застосування»)

Артеріальна тромбоемболія

Підвищена частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки й інші артеріальні тромбоемболічні реакції, спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.

У клінічних дослідженнях загальна частота розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій становила до 3,8 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 2,1 % в контрольних групах, які отримували лише хіміотерапію. Летальні наслідки були зареєстровані у 0,8 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб, у порівнянні з 0,5 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Гострі порушення мозкового кровообігу (у тому числі транзиторні ішемічні атаки) були зареєстровані у 2,7 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,5% пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Інфаркт міокарда спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,7 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

В одне клінічне дослідження, в якому оцінювали бевацизумаб у комбінації з 5-фторурацилом/ фолінієвою кислотою, AVF2192g, були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами на лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальні тромбоемболічні реакції спостерігалися у 11 % (в 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8 % (в 6 зі 104) у контрольній групі, яка отримували лише хіміотерапію.

Венозна тромбоемболія

Частота виникнення венозних тромбоемболічних реакцій у клінічних дослідженнях була аналогічною у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, та у пацієнтів контрольної групи, які отримували тільки хіміотерапію. Венозні тромбоемболічні реакції включають тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії і тромбофлебіт.

У клінічних дослідженнях сумарно за всіма досліджуваними показаннями загальна частота венозних тромбоемболічних реакцій становила від 2,8 % до 17,3 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та від 3,2 % до 15,6 % у пацієнтів контрольних груп.

Повідомлялося, що венозні тромбоемболічні реакції 3–5ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) виникали у 7,8 % пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, та до 4,9 % пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (при застосуванні за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідженняGOG-0240) венозні тромбоемболічні явища 3–5ступеня тяжкості були зареєстровані у 15,6 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і цисплатином, порівняно з 7,0 % у пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і цисплатином.

Пацієнти, у яких розвинулася венозна тромбоемболічна реакція, можуть мати високий ризик виникнення рецидиву, якщо вони отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

Застійна серцева недостатність (ЗСН) спостерігалася в клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма онкологічними показаннями, вивченими на сьогодні, але переважна більшість випадків була у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози. У чотирьох дослідженнях IIIфази (AVF2119g, E2100, BO17708 та AVF3694g) метастатичного раку молочної залози ЗСН 3ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) або вище була зареєстрована у 3,5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,9 % пацієнтів контрольних груп. У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3ступеня або вище у групі отримання бевацизумабу та контрольній групі була приблизно такою самою, як і в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9% у групі антрациклін+ бевацизумаб та 0 % у групі антрациклін+ плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була аналогічною в групі антрациклін+ бевацизумаб (6,2 %) та групі антрациклін+ плацебо (6,0 %).

У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН під час досліджень метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), вдавалося досягти зменшення симптоматики та/або покращання функції лівого шлуночка серця після відповідної медикаментозної терапії.

У більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнти, у яких вже була діагностована ЗСН II–IVкласу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), не допускалися до участі в дослідженні, тому наразі немає інформації про ризик виникнення ЗСН у цій популяції.

Попереднє застосування антрациклінів та/або попереднє опромінення органів грудної клітки можуть бути потенційними факторами ризику розвитку ЗСН.

Підвищена частота виникнення ЗСН спостерігалася в клінічному дослідженні у пацієнтів із дифузною B-великоклітинною лімфомою під час застосування бевацизумабу із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300мг/м2. У цьому клінічному дослідженні IIIфази порівнювали схему хіміотерапії ритуксимаб/ циклофосфамід/ доксорубіцин/ вінкристин/ преднізон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP (без бевацизумабу). Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалося під час терапії доксорубіцином, при цьому в групі R-CHOP + бевацизумаб частота була вищою, ніж у групі лише R-CHOP. Отримані результати свідчать про те, що за станом пацієнтів, які отримували кумулятивні дози доксорубіцину вище 300мг/м2 у комбінації з бевацизумабом, доцільно проводити ретельне клінічне спостереження з відповідними оцінками функції серця.

Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок)/ інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче)

У деяких клінічних дослідженнях анафілактичні реакції та реакції анафілактоїдного типу спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У деяких клінічних дослідженнях із застосуванням бевацизумабу ці реакції виникали з частотою, віднесеною до категорії «часто» (у приблизно 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

Інфекції

У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки (дослідженняGOG-0240) інфекції 3–5ступеня тяжкості були зареєстровані у 24% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і топотеканом, порівняно з 13 % пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і топотеканом.

Згасання функції яєчників/ фертильність(див. розділи«Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

У дослідженні ІІІфази NSABP C-08 із застосуванням бевацизумабу як ад’ювантної терапії пацієнтам із раком ободової кишки частоту виникнення нових випадків недостатності яєчників, визначеної як аменорея тривалістю 3 і більше місяці, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥30 мМО/мл та негативний результат тесту на вагітність (тесту на вміст β-хоріонічного гонадотропіну людини [β-ХГЛ] у сироватці крові) оцінювали у 295жінок у період пременопаузи. Повідомлялося, що нові випадки недостатності яєчників були зареєстровані у 2,6 % пацієнтів з групи mFOLFOX-6 порівняно з 39 % пацієнтів у групі mFOLFOX-6+ бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2 % жінок. Довготривалий вплив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.

Порушення з боку лабораторних показників

З терапією бевацизумабом може асоціюватися зменшення кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів і наявність білка в сечі.

У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE v.3) спостерігалися із різницею щонайменше 2 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівнів креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9рази порівняно з початковим рівнем), як з наявністю протеїнурії, так і без неї. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом.

Інші окремі підгрупи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відповідно до даних рандомізованих клінічних досліджень вік пацієнта понад 65років був асоційований із підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішемічну атаку (ТІА) та інфаркт міокарда (ІМ). Іншими реакціями, що часто виникали у пацієнтів віком понад 65років, були лейкопенія і тромбоцитопенія 3–4ступеня (NCI-CTCAE ред.3), а також такі реакції, як нейтропенія (будь-якого ступеня тяжкості), діарея, нудота, головний біль і підвищена втомлюваність, порівняно з пацієнтами віком ≤65років, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділи«Особливості застосування» та «Побічні реакції», підрозділ «Тромбоемболія»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥3ступеня була удвічі вищою у пацієнтів віком понад65років, ніж у більш молодих пацієнтів (<65років).

Не спостерігалося збільшення частоти виникнення інших реакцій, включаючи перфорацію шлунково-кишкового тракту, ускладнення при загоєнні ран, застійну серцеву недостатність і кровотечі у пацієнтів літнього віку (понад 65років), які отримували бевацизумаб, порівняно пацієнтами віком ≤65років, які отримували бевацизумаб.

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування бевацизумабу дітям (віком до 18років) не встановлені.

Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18років. У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18років, які отримували терапію бевацизумабом.

Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані протягом післяреєстраційного періоду застосування

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8 °C у захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати із будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

При розведенні розчинами глюкози (5%) спостерігалася залежна від концентрації деградація бевацизумабу.

Не спостерігалося несумісності бевацизумабу з пакетами з полівінілхлориду або поліолефіну, а також із системами для інфузії.

Упаковка.

По 4 мл (100 мг) у флаконі, по 1 флакону у коробці; по 16 мл (400 мг) у флаконі, по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Біолоджікс, Дільниця №47 і 44p, с. Бачупалі, Бачупалі Мандал, округ Медчал-Малкайгірі, 500090, штат Телангана, Індія.