ІРНІЗЕТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРНІЗЕТ

(IRNIZET)

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій, азот.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого безбарвного до світло-жовтого кольору розчин, загалом вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Рослинні алкалоїди. Інгібітори топоізомерази 1 (ТОР 1). Іринотекан. Код ATХ L01 CE02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ірнізет є напівсинтетичною речовиною, похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, яка порівняно з іринотеканом є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкоджень одноланцюгової ДНК, які блокують реплікативну вилку ДНК та спричиняють цитотоксичну дію. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним для S-фази клітинного циклу.

Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в ділянці промотора, цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Криглера — Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Криглера — Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Зв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам з відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28 слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точну величину зниження початкової дози для цієї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). На сьогодні недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика

Після введення іринотекану в дозі 100−750 мг/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній плазмовий кліренс — 15 л/год/м2, об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) — 157 л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази — 2,5 години, під час третьої фази — 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

У дослідженніin vitro зв’язування з білками плазми крові іринотекану становило приблизно 65 %, а метаболіту SN-38 — 95 %.

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виділяється у незміненому вигляді, 33 % виділяється з калом, в основному через жовч, а 22 % — із сечею.

Кліренс іринотекану зменшується майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального білірубіну в сироватці крові у 1,5−3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів при дозі іринотекану 200 мг/м2 концентрація препарату в плазмі крові була порівнянна з такою у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки при дозі 350 мг/м2.

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенії і діареї) пов’язана із впливом [площа під кривою «концентрація — час» (AUC)] незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї й AUC іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Клінічні характеристики

Показання.

Ірнізет застосовувати для лікування пацієнтів із поширеним колоректальним раком:

• у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК), якщо пацієнти не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

• як монотерапію, якщо встановлений режим лікування із застосуванням 5-ФУ виявився неефективним.

Ірнізет у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком з диким типом гена KRAS, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

У комбінації з 5-ФУ, ФК та бевацизумабом Ірнізет застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Ірнізет застосовувати як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів в анамнезі.

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Період годування груддю (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

• Тяжка недостатність кісткового мозку.

• Стан здоров’я за індексом ВООЗ > 2.

• Супутнє лікування звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

• Введення живих атенуйованих вакцин.

Повна інформація щодо протипоказань до застосування цетуксимабу, бевацизумабу або капецитабіну наведена у відповідних інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Ірнізет протипоказано:

Звіробій звичайний. Зниження рівня активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації із звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки). Ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом шести місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцини, але відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Лікарські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Ірнізет не рекомендовано:

Одночасне застосування іринотекану з сильними індукторами/інгібіторами цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн). Ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкороніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів — індукторів CYP3A4 зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкороніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних лікарських засобів полягала у зниженні AUC для SN-38 та глюкороніду SN-38 на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю.

Крім того, при застосуванні з фенітоїном виникає ризик загострення судом внаслідок зниження всмоктування фенітоїну цитостатичними лікарськими засобами.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин). У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб). Ризик збільшення системної експозиції SN-38 — активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це, якщо застосування такої комбінації не можна уникнути.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб) — ризик підвищення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або ідеалізибом.

Лікарські засоби, які разом із препаратом Ірнізет слід застосовувати з обережністю:

Антагоністи вітаміну К. Збільшення ризику геморагічних та тромботичних ускладнень при онкологічних захворюваннях. За наявності показань до застосування антикоагулянтів — антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Лікарські засоби, щодо одночасного застосування з якими іринотекану є застереження:

Імуносупресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус). Надмірне пригнічення імунної системи з ризиком проліферації лімфоцитів.

Блокатори нейром’язової взаємодії. Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування суксаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризувальних препаратів.

Інші комбінації:

5-ФУ/ФК. Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб. Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає можливості підвищення токсичності, обумовленої їхніми фармакологічними властивостями.

Цетуксимаб. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні агенти (включаючи флуцитозин як пропрепарат 5-ФУ). Побічні реакції іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть бути посилені іншими антинеопластичними агентами, які мають подібний профіль побічних реакцій.

Особливості застосування.

Застосовувати лікарський засіб Ірнізет слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Препарат слід застосовувати виключно під контролем кваліфікованого лікаря, який спеціалізується на проведенні протиракової хіміотерапії.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазначених випадках Ірнізет потрібно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі і можливих ризиків лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану 2 за індексом ВООЗ;

- у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї); таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Коли Ірнізет застосовується як монотерапія, його зазвичай призначають у дозуванні раз на 3 тижні. Однак для пацієнтів, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або які мають особливий ризик важкої нейтропенії, може знадобитися тижневий режим дозування.

Відстрочена діарея.

Пацієнтів слід повідомити про ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування лікарського засобу Ірнізет та у будь-який час перед наступним курсом лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні наявний гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я за шкалою ВООЗ ≥ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Ірнізет. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнт повинен повідомити про виникнення діареї своєму лікарю або лікарю відділення, в якому пацієнту вводили Ірнізет.

Рекомендоване на сьогодні протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування, потім по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У разі, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижче 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (що вимагає регідратації внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам з діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III-IVступеня відповідно до шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (США) (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза / черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0мг/дл або більше також мали значно вищу ймовірність виникнення нейтропенії III-IVступеня порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0мг/дл.

Протягом лікування препаратом Ірнізет рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура >38°C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару з внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії. Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

У пацієнтів із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика»), що підвищує ризик гематотоксичності. Якщо рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, застосування лікарського засобу протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Ірнізет рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювотні засоби. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Якщо блювання супроводжується відстроченою діареєю, пацієнт потребує госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у разі розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно. Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися під час або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолінестеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед кожним наступним застосуванням лікарського засобу Ірнізет рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади з боку дихальної системи.

Під час лікування цим препаратом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, але захворювання може призводити до летального наслідку. До можливих факторів ризику розвитку інтерстиціальної хвороби легенів відносять застосування препаратів, токсичних щодо легенів, променеву терапію та колонієстимулювальні фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до некрозу тканин, його слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У разі потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу лікарського засобу Ірнізет слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнтам не слід застосовувати Ірнізет до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення органів малого таза або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікарі мають з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів із наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин.

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інші фактори.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом відзначалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності під час лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам — під час лікування та протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад, кетоконазол) або індукторами (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози не слід призначати Ірнізет.

Лікарський засіб містить сорбіт. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, лікар повинен це врахувати, перш ніж призначати лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція для чоловіків та жінок.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності під час лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам репродуктивного віку — під час лікування та протягом 3 місяців після лікування.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, з огляду на результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати цей препарат під час вагітності за винятком нагальної потреби.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ірнізет помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування лікарського засобу та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб призначений виключно для дорослих. Розчин для інфузій необхідно розбавити і вводити у периферичну або центральну вену.

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування).

Рекомендована доза лікарського засобу Ірнізет становить 350 мг/м2 поверхні тіла, яку потрібно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування).

Ефективність та безпеку застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали при застосуванні нижчезазначеної схеми дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

· Ірнізет + 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м2 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30-90 хвилин, після чого вводять ФК і 5-ФУ. Інформацію про дози і способи супутнього введення цетуксимабу можна знайти в короткій характеристиці цього лікарського засобу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і в попередніх курсах лікування із застосуванням схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу. За інформацією про дозування та способи застосування бевацизумабу слід звертатися до короткої характеристики цього лікарського засобу. Про дозування та застосування іринотекану в комбінації з капецитабіном див. у розділі «Фармакологічні властивості» та у відповідних розділах короткої характеристики капецитабіну.

Корекція дози.

Ірнізет слід вводити після зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI CTC [загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку (США)] та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного курсу введення шляхом інфузії дозу лікарського засобу Ірнізет та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Слід відкласти початок лікування на 1-2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу лікарського засобу Ірнізет та/або 5-ФУ, якщо застосовується, слід знизити на 15-20 %:

- гематотоксичність [нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III-IV ступеня, що супроводжується гарячкою II-IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня)];

- негематологічна токсичність (III-IV ступеня).

Слід дотримуватися рекомендацій з модифікації дози цетуксимабу при його застосуванні в комбінації з іринотеканом згідно з короткою характеристикою цетуксимабу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу. За інформацією про коригування дози у разі комбінованої терапії потрібно звертатися до короткої характеристики капецитабіну.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Ірнізет слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Монотерапія.

- Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 за шкалою ВООЗ початкову дозу лікарського засобу Ірнізет необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при збільшенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більше ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гепатотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

- Для пацієнтів із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза препарату становить 350 мг/м2 поверхні тіла.

- Для пацієнтів із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5-3 рази рекомендована доза становить 200 мг/м2 поверхні тіла.

- Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати іринотекан (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Застосовувати Ірнізет пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводилося (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас, пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у них набагато частіше виявляється зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність іринотекану у дітей ще не встановлені. Дані відсутні.

Приготування розчину

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Ірнізет слід готувати до застосування та вводити з обережністю. Використання захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки — слід негайно змити водою.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин лікарського засобу Ірнізет слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у концентраті або в приготованому розчині є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, потрібно набрати каліброваним шприцом необхідну кількість лікарського засобу Ірнізет з флакона та ввести дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішати розчин, вручну обертаючи ємність.

Утилізація.

Усі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення лікарського засобу, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти.

Лікарський засіб призначений тільки для дорослих. Безпека та ефективність застосування іринотекану дітям дотепер не встановлені. Дані про застосування препарату дітям відсутні.

Передозування.

Симптоми. Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня.

Лікування. Відомого антидоту до іринотекану не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримувальне лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження.

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні лікарського засобу при інших показаннях, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозообмежувальними побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозообмежувальним токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або вірогідно пов’язані із застосуванням лікарського засобу Ірнізет, спостерігалися у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350мг/м2 у вигляді монотерапії. У межах кожної групи за частотою побічні реакції наведені у порядку зменшення ступеня тяжкості. Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути оцінена з наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14%. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг у приблизно 10% пацієнтів, які отримували протиблювотні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) спостерігався у 22,6% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 7,6% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22днів.

Гарячка з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 6,2% пацієнтів та 1,7% всіх циклів терапії.

Епізодиінфекцій траплялися приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3% пацієнтів (1,1% всіх циклів терапії); у двохвипадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія виникала приблизно у 58,7% пацієнтів (8% із рівнем гемоглобіну <8г/дл та 0,9% із рівнем гемоглобіну <6,5г/дл).

Тромбоцитопенія(<100000клітин/мм³) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% всіх циклів терапії), серед яких у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £50000клітин/мм3. У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22днів.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Астеніямала тяжкий перебіг у менше 10% пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем і застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячкау разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії спостерігалася у 12% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні показники

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2%, 8,1% та 1,8% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3% пацієнтів.

Комбінована терапія.

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугровий висип у 88% випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану і цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні капецитабіну у комбінації з іринотеканом додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном, або з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, усі ступені тяжкості побічних реакцій:тромбоз/емболія.

Часто, усі ступені тяжкості побічних реакцій:реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції III та IVступенів:фебрильна нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IVступенів тяжкості, які спостерігалися при застосуванні капецитабіну у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном, або з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні реакції III та IVступенів:нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії IIIступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози комбінації препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IVступеня — діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

У процесі клінічних досліджень дуже часто спостерігалися побічні реакції III або IVступеня за шкалою Національного інституту раку (США), які можливо або вірогідно пов’язані із застосуванням терапії, з боку таких систем органів: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що можливо або вірогідно були пов’язані із застосуванням іринотекану і спостерігалися у 145пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180мг/м2 у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2тижні.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9%.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) був у 9,8% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3% пацієнтів кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 2,7% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7-8днів.

Гарячка з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 3,4% пацієнтів та 0,9% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії); у 1випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2% пацієнтів (2,1% з рівнем гемоглобіну <8г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000клітин/мм³) спостерігалася у 32,6% пацієнтів та 21,8% всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні показники.

Транзиторне підвищення (I та IIступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15%, 11%, 11% та 10% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівнів цих показників IIIступеня тяжкості спостерігалося у 0%, 0%, 0% та 1% пацієнтів відповідно. Випадків IVступеня тяжкості цієї побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівнів амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1раз на тиждень.

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидамікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, непритомність, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження.

Частота виникнення побічних реакцій, які були виявлені у період післяреєстраційного спостереження, невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізувальний герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

***Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім вказаних у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка.

По 2 мл / 40 мг або 5 мл / 100 мг, або 15 мл / 300 мг, або 25 мл / 500 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Юджіа Фарма Спешіелітіз Лімітед / Eugia Pharma Specialities Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал-Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана, 500101, Індія / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, India.