ДАБІФОР®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Дабіфор®

( Dabifor )

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить: дабігатрану етексилату мезилату – 172,95 мг, що еквівалентно дабігатрану етексилату – 150 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію кроскармелоза (Е 468), кросповідон, тальк (Е 553b), гранули кислоти винної, гідроксипропілцелюлоза, маніт (Е 421), магнію стеарат (E 572);

cклад оболонки капсули: гіпромелоза (E 464), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172);

напис на капсулі чорнилами чорного кольору***;

***cклад чорнила: чорне чорнило (шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентрований (Е 527), калію гідроксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172)).

Лікарська форма Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула розміром «0el», кришечка і корпус капсули рожевого/рожевого непрозорого кольору з написом «E102» надрукованим чорним чорнилом.

Фармакотерапевтична група

Код ATХ B01A E07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі крові та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною у плазмі крові.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив.Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест на АЧТЧ є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест на АЧТЧ має обмежену чутливість та не використовується для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагуляційний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека

Етнічне походження

Ніяких клінічно важливих етнічнихвідмінностей серед пацієнтів, які є представниками європеоїдів, афроамериканців, латиноамериканців, японців або китайців, не спостерігалося.

У процесі клінічного дослідження RE-LY продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі порівняно з варфарином. Частота масивних кровотеч при даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 мг та 150 мг 2 рази на добу порівняно з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків (ВР) 1,29; р = 0,0929 та ВР 1,27; р = 0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату порівняно з варфарином є покращення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Пацієнти з катетерною абляцією при фібриляції передсердь

Проспективне відкрите рандомізоване багатоцентрове пошукове дослідження зі сліпою центрально визначеною кінцевою точкою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено за участю 704 пацієнтів, які отримували стабільну антикоагулянтну терапію. У дослідженні порівнювали безперервну терапію дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг 2 рази на добу з безперервною МНВ-коригованою терапією варфарином пацієнтів з катетерною абляцією при пароксизмальній або постійній фібриляції передсердь. Із 704 пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, 317 перенесли катетерну абляцію при фібриляції передсердь під час безперервної терапії дабігатраном, а 318 – під час безперервної терапії варфарином. Усі пацієнти пройшли трансезофагеальну ехокардіографію до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (встановлена масивна кровотеча за критеріями ISTH) 5 (1,6 %) пацієнтів у групі дабігатрану етексилату і 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця ризиків -5,3 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) -8,4; -2,2; р = 0,0009). У групі дабігатрану етексилату не було випадків інсульту/системної емболії/транзиторної ішемічної атаки (ТІА), тоді як у групі варфарину був один випадок ТІА з моменту проведення абляції та до 8 тижнів після абляції. Це пошукове дослідження показало, що застосування дабігатрану етексилату пов’язане зі значним зниженням рівня масивних кровотеч порівняно з МНВ-коригованою терапією варфарином при абляції.

Дані неінтервенційних досліджень

У процесі неінтервенційного дослідження (GLORIA-AF) проспективно (під час фази ІІ) збирали дані з безпеки та ефективності у пацієнтів із вперше виявленою неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які отримували дабігатрану етексилат в умовах реального життя. Дослідження включало 4859 пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат (55 % отримували дозу 150 мг 2 рази на добу, 43 % – 110 мг 2 рази на добу, 2 % – 75 мг 2 рази на добу). За пацієнтами спостерігали протягом 2 років. Середні показники CHADS2 та HAS-BLED становили 1,9 та 1,2 відповідно. Середній період спостереження під час лікування дорівнював 18,3 місяця. Великі кровотечі спостерігалися у 0,97 випадку на 100 пацієнто-років. Загрозливі для життя кровотечі були зареєстровані у 0,46 випадку на 100 пацієнто-років, внутрішньочерепна кровотеча – у 0,17 випадку на 100 пацієнто-років і шлунково-кишкові кровотечі – у 0,60 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт спостерігався у 0,65 випадку на 100 пацієнто-років.

Крім того, під час неінтервенційного дослідження [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у більш ніж 134000 пацієнтів літнього віку з НФП у США (еквівалент більше ніж 37500 пацієнто-років спостережень у процесі терапії) дабігатрану етексилат (84 % пацієнтів, які застосовували 150 мг 2 рази на добу, 16 % пацієнтів, які застосовували 75 мг 2 рази на добу) був пов'язаний зі зменшеним ризиком ішемічного інсульту (ВР 0,80, 95 % ДІ 0,67–0,96), внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,34; ДІ 0,26–0,46) та смертності (ВР 0,86; ДІ 0,77–0,96), а також підвищеним ризиком шлунково-кишкової кровотечі (ВР 1,28; ДІ 1,14–1,44) порівняно з варфарином. При порівнянні показників ризику масивної кровотечі різниці не було (ВР 0,97; ДІ 0,88–1,07).

Ці спостереження в умовах реального життя узгоджуються з профілем безпеки та ефективності дабігатрану етексилату, встановленим у дослідженні RE-LY при застосуванні за зазначеним показанням.

Пацієнти, які перенесли черезшкірну коронарну ангіопластику (ЧКА) зі стентуванням

Проспективне рандомізоване відкрите дослідження (фаза IIIb) з маскуванням кінцевих точок (PROBE), метою якого була оцінка подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату (в дозі 110 мг або 150 мг 2 рази на добу) плюс клопідогрель або тикагрелор (антагоніст P2Y12) порівняно з потрійною терапією варфарином (з коригуванням до МНВ 2,0-3,0) плюс клопідогрель або тикагрелор та ацетилсаліцилова кислота (АСК), було проведене за участю 2725 пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі стентуванням (RE-DUAL PCI). Пацієнти були рандомізовані до групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі     110 мг 2 рази на добу, групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг 2 рази на добу або потрійної терапії варфарином. Пацієнти літнього віку за межами США (віком від 80 років для всіх країн та віком від 70 років для Японії) були рандомізовані для отримання подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг або терапії варфарином. Первинною кінцевою точкою була комбінована кінцева точка великих кровотеч на основі визначення ISTH (Міжнародного товариства тромбозу та гемостазу) або клінічно значущих невеликих кровотеч.

Частота досягнення первинної кінцевої точки становила 15,4 % (151 пацієнт) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 26,9 % (264 пацієнти) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,52; 95 % ДІ 0,42, 0,63; р < 0,0001 для не меншої ефективності та р < 0,0001 для вищої ефективності) та 20,2 % (154 пацієнти) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 25,7 % (196 пацієнтів) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,72; 95 % ДІ 0,58, 0,88; р < 0,0001 для не меншої ефективності та р = 0,002 для вищої ефективності). За результатами описового аналізу частота великих кровотеч за шкалою TIMI (тромболізис при інфаркті міокарда) була нижчою в обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату, ніж у групі потрійної терапії варфарином: 14 явищ (1,4 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 37 явищами (3,8 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,37; 95 % ДІ 0,20, 0,68; р = 0,002) та 16 явищ (2,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 30 явищами (3,9 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,51; 95 % ДІ 0,28, 0,93; р = 0,03). В обох групах подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату було зафіксовано нижчу частоту внутрішньочерепного крововиливу, ніж у відповідній групі потрійної терапії варфарином: 3 явища (0,3 %) у групі подвійної терапії із застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг порівняно з 10 явищами (1,0 %) у групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,30; 95 % ДІ 0,08, 1,07; р = 0,06) та 1 явище (0,1 %) у групі подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 150 мг порівняно з 8 явищами (1,0 %) у відповідній групі потрійної терапії варфарином (ВР 0,12; 95 % ДІ 0,02, 0,98; р = 0,047). За частотою досягнення комбінованої кінцевої точки ефективності за випадками смерті, тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, інсульту і системної емболії) або непланової реваскуляризації обидві групи подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату сукупно не поступались групі потрійної терапії варфарином (13,7 % проти 13,4 % відповідно; ВР 1,04; 95 % ДІ 0,84, 1,29; р = 0,0047 для не меншої ефективності). Не було зафіксовано статистичних відмінностей в окремих компонентах кінцевих точок ефективності між будь-якою з груп подвійної терапії зі застосуванням дабігатрану етексилату та групою потрійної терапії варфарином.

Клінічні дослідження щодо запобігання тромбоемболії у пацієнтів з механічним клапаном серця

У процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію по заміні механічного клапана серця (наприклад, під час стаціонарного лікування), та в пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапана серця більше ніж 3 місяці тому, було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (насамперед інсульти та тромбози штучного клапана з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом порівняно з варфарином. У пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарда, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3-й день) після операції по заміні клапана серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням максимальної концентрації (Cmax) через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене у процесі дослідження постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців і показало рівний профіль площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) без високої Cmax у плазмі крові. Cmax у плазмі крові досягається через 6годин після застосування у післяопераційний період у зв’язку зі супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктування зазвичай спостерігається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а Cmax в плазмі крові досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (Tmax) на 2 години. Cmax та AUC були пропорційні дозі.

Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на      37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлози, які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність гідроксипропілметилцелюлози капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми крові людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився зі сечею   (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронід), кожний із яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді зі сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення.Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненційно зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз кінцевий період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні функції нирок.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність.У фазі І досліджень AUC дабігатрану після перорального застосування була приблизно у 2,7 раза вища у дорослих добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CrCl) 30–50 мл/хв) порівняно з таким у дорослих добровольців без ниркової недостатності.

У невеликої кількості дорослих добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl       10–30 мл/хв) AUC дабігатрану була приблизно у 6 разів вища і період напіввиведення приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у дорослих добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Період напіввиведення дабігатрану залежно від функції нирок (рівень клубочкової фільтрації

(CrCl) - період напіввиведення, години (gCV %; інтервал): ≥ 80 мл/хв – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/хв – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/хв – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); <30 мл/хв –27,2 (15,3 %; 21,6–35,0).

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімуму та піку) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів із НФП з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl 15-30 мл/хв), які застосовували дабігатрану етексилат у дозі 75 мг 2 рази на добу.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через 2 години після прийому останньої дози, становила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 дорослих пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50–60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові та не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку.У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC на 40–60 % та Cmax більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у процесі дослідження RE-LY: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів віком < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 дорослих пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у дорослих пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість       (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Дані щодо категорії дорослих пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекції дози не потребує (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодіїin vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнямиin vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні дабігатрану етексилатом та такими діючими речовинами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія з транспортером Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики

Показання

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання.

- Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

- Тяжкі порушення функції нирок (CrCl < 30 мл/хв).

- Активна клінічно значуща кровотеча.

- Ушкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.

- Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин), похідні гепарину (фондапаринукс), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан), за винятком специфічних умов, зокрема випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або коли НФГ застосовують протягом катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

- Одночасне застосування таких сильних інгібіторів Р-gp: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол, дронедарон та фіксована комбінація глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Штучний клапан серця, що потребує терапії антикоагулянтами (див. розділ «Фармакологічні властивості («Фармакодинаміка»)).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії транспортера

Дабігатрану етексилат є субстратом для ефлюксного транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі або анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Може бути потрібне зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори Р-gp

Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану у 2,38 раза та у 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400мг і у 2,53 раза та у 2,49 раза відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону 2 рази на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після застосування  одноразової дози 400 мг.

Ітраконазол, циклоспорин. З огляду на результатиin vitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.

Глекапревір/пібрентасвір. Одночасне застосування дабігатрану етексилату з фіксованою комбінацією інгібіторів Р-gp глекапревіру/пібрентасвіру збільшує вплив дабігатрану і може підвищити ризик кровотечі.

Супутнє  застосування не рекомендується

Такролімус. З’ясованоin vitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим субстратом Р-gp (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування такролімусом P-gp слабше, ніж сильними інгібіторами Р-gp.

Застереження, якими слід користуватися у разі одночасного застосування (див. розділи « Особливості застосування » та « Спосіб застосування та дози »)

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Найбільше підвищення експозиції дабігатрану спостерігалося при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно у 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax приблизно в 1,9 раза і AUC – приблизно в 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно в 1,6 раза і AUC приблизно в 1,5 раза).

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно в 1,1 раза і AUC приблизно в 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.

Аміодарон.При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з одноразовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. AUC та Cmax збільшилися приблизно в 1,6 раза та в 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Хінідин . Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози    1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на добу протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшилися у цілому в 1,53 раза та в 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC приблизно в 1,19 раза і Cmax приблизно в 1,15 раза.

Тикагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату 75 мг з найвищою початковою дозою тикагрелору 180 мг AUC та Cmax дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та в 1,95 раза відповідно. Після застосування багаторазових доз тикагрелору (90 мг 2 рази на добу) експозиція дабігатрану підвищувалася в 1,56 раза та в 1,46 раза для AUC та Cmax відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (у рівноважній концентрації) збільшує AUC та Cmax дабігатрану в 1,49 раза та в 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується на початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору 2 рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,26 раза та в 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.

Посаконазол. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений, тому слід бути обережними у разі сумісного застосування дабігатрану етексилату з посаконазолом.

ІндукториР-gp

Слід уникати одночасного застосування

Рифампіцин, екстракт звіробою (Hypericum perforatum), карбамазепін або фенітоїн. Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану.

Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 % і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інгібітори протеази, такі як ритонавір

Одночасне застосування не рекомендується

Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази. Впливають на Р-gp (як інгібітори і як індуктори). Вони не досліджувалися, тому не рекомендуються для одночасного застосування з дабігатрану етексилатом.

Субстрат Р-gp

Дигоксин. У процесі дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дигоксину не спостерігалося жодних змін щодо дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом: антикоагулянти, такі як НФГ, низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, одночасне застосування антиагрегантів, ацетилсаліцилової кислоти (АСК) або клопідогрелю приблизно вдвічі збільшує частоту основних кровотеч як з дабігатрану етексилатом, так і з варфарином (див. розділ «Особливості застосування»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера, або під час катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія зантикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином у процесі дослідження RE-LY підвищувався ризик кровотечі приблизно на 50 %.

Клопідогрель. У досліджені у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та 325 мг АСК з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % або до 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (одноразова доза становить 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалася після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Інші взаємодії

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.

Речовини, що впливають на шлунковий рН

Пантопразол. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з дабігатраном етексилатом у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності дабігатрану етексилату.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і дабігатрану етексилату не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не маютьin vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі.Дабігатрану етексилатслід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі або одночасного застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке припинення антикоагулянтного ефекту, специфічний реверсивний агент ідаруцизумаб доступний для призначення. Дабігатран виводиться при гемодіалізі. Можна розглянути доцільність застосування свіжої цільної крові або свіжої замороженої плазми, концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих), рекомбінантного фактора VIIa або концентратів тромбоцитів (див. розділ «Передозування»).

У процесі клінічних досліджень застосування дабігатрану етексилату асоціювалося з високим  рівнем масивних шлунково-кишкових кровотеч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (див. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та АСК, або з НПЗП, як і наявність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі

Фармакодинамічні і кінетичні фактори: вік ≥ 75 років.

Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові.Значні: помірна ниркова недостатність (CrCl 30–50 мл/хв); сильні інгібітори P‑gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); одночасне застосування від легких до помірних інгібіторів Р-gp, таких як аміодарон, верапаміл, хінідин та тикагрелор (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Незначні: низька маса тіла (< 50 кг). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): АСК та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель; НПЗП; СІЗЗС або СІЗЗН; інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.

Захворювання/процедури з ризиком кровотеч:вроджені або набуті розлади згортання крові;тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів; нещодавня біопсія або масивна травма; бактеріальний ендокардит; езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч.Щодо лікування геморагічних ускладнень див. розділ «Передозування».

Оцінка користі та ризику.Ушкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад, НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. Дабігатрану етексилат слід застосовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик кровотеч.

Ретельне клінічне спостереження.Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або анемії протягом лікувального періоду, особливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5). Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори P-gp) та при виникненні кровотечі, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі рекомендоване пацієнтам, які одночасно лікуються НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування дабігатрану етексилату.Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування дабігатрану етексилату (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі, а також розглянути можливість застосування специфічного реверсивного агента (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Застосування ІПП.Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування ІПП.

Лабораторні параметри згортання.Хоча даний лікарський засіб загалом не потребує антикоагуляційного моніторингу, визначення антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення  надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику.

Значення рТЧ, ЧЗК та АЧТЧ можуть бути дуже корисними, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тестами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тест міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) є недостовірним у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, оскільки спостерігалося хибнопозитивне підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити.

У таблиці 1 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 1

Порогові значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч

Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту.Застосування фібринолітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Хірургічне та оперативне втручання.Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та проходять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії. Лікування дабігатрану етексилатом (150 мг 2 рази на добу) не потрібно переривати пацієнтам із фібриляцією передсердь при катетерній абляції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід дотримуватись обережності при тимчасовому припиненні лікування для хірургічного втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану в пацієнтів із нирковою недостатністю може тривати довше (див. розділ «Фармакокінетика»). Потрібно дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури.Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб). Дабігатран виводиться при гемодіалізі.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування дабігатрану етексилату можна відновити через 24 години після введення ідаруцизумабу, якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах.Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням препарату.

Планова операція.Якщо можливо, застосування дабігатрану етексилату потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у випадку серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування дабігатрану етексилату зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 2

Правила припинення застосування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція.Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повного функціонування системи гемостазу.

Ризик появи спинномозкової або епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза.Застосуваннядабігатрану етексилату слід відновити/розпочати після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам із ризиком кровотечі або пацієнтам із ризиком надмірного впливу, особливо зі зниженою функцією нирок,  слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання»).

Пацієнти з високим ризиком смертності внаслідок оперативного втручання та зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень.Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану етексилату для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Порушення функції печінки.Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних випробувань. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюваннями печінки, що можуть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з індукторами Р-gp.Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом.Прямі оральні антикоагулянти, включаючи дабігатрану етексилат, не рекомендовані пацієнтам із тромбозом в анамнезі, у яких діагностований антифосфоліпідний синдром. Зокрема у пацієнтів з потрійною позитивною реакцією (на вовчаковий антикоагулянт, антитіла до антикардіоліпіну та антитіла до анти-бета-2-глікопротеїну I) лікування прямими оральними антикоагулянтами може бути пов'язане зі збільшенням частоти рецидивуючих тромботичних явищ порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Інфаркт міокарда. Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (ІНФП, див. розділ «Фармакодинаміка») (дабігатрану етексилат – 110мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг – 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували АСК з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Згідно з даними дослідженьТГВ/ЛЕ, вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто застосовував варфарин:   0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8 % і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1 % у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ).Ефективність та безпека застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не досліджувались.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсулу Дабіфор® із блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом періоду застосування лікарського засобу Дабіфор®.

Вагітність.Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу Дабіфор®   вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних жінок невідомий. Вагітним не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадків, коли очікувана користь для жінки буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Період годування груддю.Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність.Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дабігатрану етексилат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючого ТГВ та ЛЕ у дорослих.

Таблиця 3

Рекомендовані дози дабігатрану етексилату приІНФП, ТГВ та ЛЕ

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг дабігатрану етексилату: по 1 капсулі  110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

У разі непереносимості дабігатрану етексилату пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.

Оцінка функції нирок до та протягом лікуваннядабігатрану етексилатом

У всіх пацієнтів, особливо у пацієнтів літнього віку (> 75 років), тому що ниркова недостатність може часто виникати  у пацієнтів цієї вікової групи:

· Перед початком терапії дабігатрану етексилатом функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

· Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на порушення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:

• Під час терапії дабігатрану етексилатом слід оцінювати функцію нирок щонайменше  1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що функція нирок може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL, мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Тривалість лікування приІНФП, ТГВ та ЛЕ

При ІНФП застосування препарату повинно бути довготривалим.

При ТГВ та ЛЕ тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Пропущена доза.Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Припинення прийому дабігатрану етексилату.Лікування дабігатрану етексилатом не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність звернутись до лікаря у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт.Перед переходом зі застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід зі застосування парентеральних антикоагулянтів на дабігатрану етексилат.Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентеральним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний НФГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід зі застосування дабігатрану етексилату на антагоністи вітаміну К. Умови переходу на застосування антагоністів вітаміну К на основі CrCl:

- CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування  антагоністів вітаміну К – за 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;

- CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосування антагоністів вітаміну К – за 2 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.

Оскільки дабігатрану етексилат може підвищити МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект антагоністів вітаміну К лише через 2 дні після припинення застосування дабігатрану етексилату. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід зі застосування антагоністів вітаміну К на дабігатрану етексилат.Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ буде становити < 2,0.

Кардіоверсія.Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП).Катетерна абляція може бути проведена у пацієнтів, які отримують дабігатрану етексилат у дозі 150 мг 2 рази на добу. Лікування дабігатрану етексилатом не потрібно переривати (див. розділ «Фармакологічні властивості» («Фармакодинаміка»)).

Черезшкірна коронарна ангіопластика (ЧКА) зі стентуванням (ІНФП).Пацієнтів з НФП, які перенесли ЧКА зі стентуванням, можна лікувати за допомогою дабігатрану етексилату в комбінації з антитромбоцитарними засобами після досягнення гемостазу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.Щодо особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 3 вище.

Пацієнти з ризиком кровотечі.Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 3). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується зменшена доза (220 мг): по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначено зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 3 вище та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.Лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) дабігатрану етексилатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (CrCl 50 – ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (CrCl 30–50 мл/хв) рекомендована доза дабігатрану етексилату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози дабігатрану етексилату до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування дабігатрану етексилату з інгібіторами Р- gp від слабких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом.Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, слід зменшити дозу (див. таблицю 3 та розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). У цьому випадку дабігатрану етексилат та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла. Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але за пацієнтами з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.Лікарський засіб Дабіфор®, капсули, можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів потрібно попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Немає обгрунтування застосування лікарського засобу Дабіфор®  педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування за допомогою тесту на коагуляцію можна визначити ризик кровотечі (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання рТЧ дає можливість передбачити час, коли задані рівні дабігатрану будуть досягнуті (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування дабігатрану етексилатом. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми крові низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень слід припинити лікування та з’ясувати джерело кровотечі. Потрібно розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу або відновлення об’єму циркулюючої крові, залежно від призначення лікаря.

При виникненні загрози для життя або при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту дабігатрану, може бути призначений специфічний реверсивний агент (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив дабігатрану (див. розділ «Особливості застосування»).

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть бути недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів, якщо наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпеку дабігатрану етексилату було оцінено у процесі клінічних випробувань приблизно у 64000 пацієнтів, з них приблизно 35000 пацієнтів отримували лікування дабігатрану етексилатом.

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували препарат для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале застосування більше 3 років), у     14 % пацієнтів, яким лікували тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, та у 15 % пацієнтів, які отримували препарат для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системної емболії, та у 14,4 % пацієнтів, яким лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 5-8.

Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливий для життя стан або мати летальний наслідок.

У таблиці 4 наведено побічні реакції, виявлені під час досліджень та постмаркетингових даних за показаннями запобігання інсульту та системній емболії, а також лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системами органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечасто (≥ 1/1000 ˗ < 1/100), рідко (≥1/10000 ˗ < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 4

Побічні реакції

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі.З огляду на фармакологічний механізм дії, застосування дабігатрану етексилату може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи летальний наслідок) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. У процесі клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад, шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при тривалішому лікуванні дабігатрану етексилатом порівняно з лікуванням антагоністами вітаміну К. Таким чином, додатково до достатнього клінічного спостереження, лабораторна перевірка показань гемоглобіну/гематокриту є важливою для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів зі супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або зі сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування» («Ризик кровотечі»)). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або незрозумілі набряки, задишка та шок з нез’ясованих причин.

Повідомлялося про ускладнення внаслідок кровотеч, такі як компартмент-синдром, гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію та нефропатія, пов’язана з антикоагулянтною терапією, спостерігались у пацієнтів зі сприятливими факторами ризику при при застосуванні дабігатрану етексилату. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагуляційну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику

У таблиці 5 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких у базових дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 5

Клінічні переваги дабігатрану етексилату щодо запобігання інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, тому надмірний ризик кровотечі у зв’язку зі застосуванням дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування ТГВ і ЛЕ  та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ)

У таблиці 6 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’єднаних основних досліджень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5%.

Таблиця 6

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Наведені дані включають всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 7 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі об’єднаних основних досліджень запобігання ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5%.

Таблиця 7

*Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків в жодній з груп пацієнтів.

У таблиці 8 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у процесі основного дослідження з запобігання ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч при номінальному рівні альфа 5% були значущо нижчими у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з такими у пацієнтів, які застосовували дабігатрану етексилат.

Таблиця 8

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків у жодній із груп пацієнтів.

Агранулоцитоз і нейтропенія

Дуже рідко повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію під час застосування дабігатрану етексилату. Оскільки про побічні реакції повідомлялося при постмаркетинговому дослідженні населення з невідомою кількістю, достовірно визначити їх частоту неможливо. Коефіцієнт звітності оцінювали як 7 явищ  на 1 мільйон пацієнто-років при агранулоцитозі та як 5 явищ на 1 мільйон пацієнто-років при нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

Термін придатності.2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 капсул у блістерах. По 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

ТОВА ФАРМАСЬЮТІКАЛ ЮРОП С.Л., Іспанія.

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE S.L., Spain.

Контроль серії, випуск серії лікарського засобу

Фармадокс Хелскеа Лтд., Мальта.

Pharmadox Healthcare Ltd., Malta.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

вул. Сант Марті, 75-97, Мартореллес, Барселона, 08107, Іспанія.

C/ de Sant Marti, 75-97, Martorelles, Barcelona, 08107, Spain.

KW20A Кордін Індастріал Парк, Паола PLA 3000, Мальта.

KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta.

Заявник.АТ «Фармак».

Місцезнаходження заявника.Україна,04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 63.