ІЛАРІС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІЛАРІС

(ILARIS®)

Склад:

діюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумабу;

допоміжні речовини: маніт, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивост і:розчин від безбарвного до слабо коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Канакінумаб є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з високою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів.

Фармакодинамічні ефекти

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром), періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (CAP-синдром), періодичним синдромом, пов’язаним з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейною середземноморською лихоманкою (FMF), у яких відбувається неконтрольований викид IL-1 бета, спостерігається швидка реакція на терапію канакінумабом, тобто лабораторні показники, такі як високий рівень С-реактивного білка (СРБ) і сироваткового амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофілів та тромбоцитів і лейкоцитоз, швидко нормалізувалися.

Хвороба Стілла ( включаючи хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Хвороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичний артрит є тяжким аутозапальним вродженим захворюванням, спричиненим прозапальними цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільного ідіопатичного артриту включають лихоманку, висип, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, полісерозит і артрит.

Лікування канакінумабом спричиняло швидке і стійке зменшення як суглобових, так і системних проявів системного ювенільного ідіопатичного артриту зі значним скороченням кількості запалених суглобів, послабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивного опору у більшості пацієнтів.

Подагричний артрит

Причиною нападу подагричного артриту є кристали уратів (моногідрати мононатрієвих уратів) у суглобах і навколишніх тканинах, які активізують резидентні макрофаги для утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасоми. Активація макрофагів і супутній підвищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливої запальної реакції. Інші активатори природної імунної системи, такі як ендогенні агоністи толл-подібних рецепторів, можуть робити внесок у транскрипційну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подагричного артриту. Після лікування канакінумабом маркери запалення С-реактивний білок (СРБ) і сироватковий
амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервоніння) в ураженому суглобі швидко зникають.

Клінічна ефективність і безпека

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром)

Ефективність та безпека препарату Іларіс були продемонстровані у пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання і різними фенотипами (у тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому / сімейної холодової кропив’янки, синдрому Макла - Уельса і мультисистемного запального захворювання неонатального віку / хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому). Тільки пацієнти із підтвердженою мутацією NLRP3 були включені в ключове дослідження.

У фазі дослідження I/II препарат Іларіс мав швидкий початок дії: симптоми зникали або значно слабшали протягом одного дня. Лабораторні показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофілів і тромбоцитів, швидко нормалізувалися протягом декількох днів після введення Іларісу.

Ключове 48-тижневе багатоцентрове дослідження складалося з трьох частин: 8-тижневого відкритого періоду (частина I), 24-тижневого рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідження було оцінити ефективність, безпеку і переносимість Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.

- Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркерів на Іларіс (визначається як глобальна оцінка лікаря щодо аутозапального захворювання і захворювання шкіри
≤ мінімуму та значення СРБ або САА < 10 мг/л) спостерігалися у 97 % пацієнтів і з’являлися через 7 днів від початку лікування. Значне поліпшення було відзначено у клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалення: глобальна оцінка активності аутозапального захворювання, оцінка захворювання шкіри (кропив’янка, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон’юнктивіт, втома/нездужання, оцінка інших пов’язаних симптомів, оцінка симптомів пацієнтом.

- Частина II: у період відміни основного дослідження первинна кінцева точка була визначена як частка пацієнтів з рецидивом захворювання/ повторним загостренням: 0 % пацієнтів із рецидивом при застосуванні Іларісу в порівнянні з 81 % пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо.

- Частина III: пацієнти, які отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігалася клінічна і серологічна відповідь після вступу у відкриту частину подовження дослідження Іларісу.

Таблиця 1. Ефективність у фазі III ключового плацебо-контрольованого дослідження у період виведення (частина II)

Проведено два відкриті неконтрольовані довготривалі дослідження фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносимість та ефективність канакінумабу у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженням канакінумабу для оцінки ефективності і безпеки для пацієнтів-японців із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.

За об’єднаним аналізом ефективності цих двох досліджень 65,6 % пацієнтів, які раніше не лікувалися канакінумабом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2% пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовували 600мг або 8 мг/кг (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була меншою порівняно із старшими дітьми та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримували відповідь без рецидиву.

Досвід застосування окремим пацієнтам, які досягли повної відповіді після збільшення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висока доза може бути корисною для пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримують повну відповідь при рекомендованих дозах (150 мг або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіше вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні з FCAS або MWS.

Було проведено 6-річне реєстрове спостереження з метою отримання даних про довгострокову безпеку та ефективність лікування канакінумабом педіатричних та дорослих пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, у звичайній клінічній практиці. Дослідження включало 243 пацієнти із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Активність хвороби оцінювали як її відсутність або як легку/помірну більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початкового періоду дослідження, а середні серологічні маркери запалення (СРБ та САА) були нормальними
(<10 мг/літр) у всі моменти часу після базового періоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримували канакінумаб, потребували коригування дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосування канакінумабу через відсутність терапевтичного ефекту.

Педіатрична популяція

У дослідженнях періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, брали участь загалом
80 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричних пацієнтів не було жодних клінічно значущих відмінностей в ефективності, безпеці та профілі переносимості Іларісу у порівнянні із загальною популяцією. Більшість педіатричних пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів та об’єктивних маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Ефективність, безпеку та переносимість препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженні за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуючи початкові дози, розраховані на основі маси тіла, - 2-8 мг/кг.
В дослідженні також оцінювали вплив канакінумабу на утворення антитіл до стандартних дитячих вакцин. Ніяких відмінностей в безпеці або ефективності не спостерігалося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні з пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, які отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N = 7), мали захисні рівні антитіл.

Періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)

Ефективність та безпека канакінумабу для лікування періодичного синдрому, пов’язаного з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноглобулінемії D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейної середземноморської лихоманки (FMF), були продемонстровані у фазі ІІІ одного ключового дослідження, що складалося з чотирьох частин (N2301) і включало три окремі когорти хвороб.

- Частина I: Учасники кожної групи пацієнтів віком від 2 років включені в 12-тижневий скринінговий період, протягом якого їх оцінювали на наявність загострення хвороби.

- Частина II: Пацієнти із загостренням хвороби були рандомізовані для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-контрольованого періоду лікування, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумабу (2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участь у відкритій частині II частини дослідження безпосередньо як нерандомізованим пацієнтам (вони були виключені з первинного аналізу ефективності).

- Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікування і були класифіковані як респондери (ті, що відповіли на лікування), були повторно рандомізовані для 24-тижневого подвійно сліпого періоду відміни, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумабу (2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижнів.

- Частина IV: Усі пацієнти ІІІ частини, які отримували канакінумаб, мали право брати участь у продовженні 72-тижневого відкритого періоду лікування.

Всього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 років рандомізовано у частині II дослідження.

Первинною кінцевою точкою ефективності рандомізованого періоду лікування (частина II) була частка респондентів у кожній групі, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загострення хвороби та не відчула нового загострення протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена як повна відповідь). Зменшення індексу загострення хвороби визначалося як таке, що має загальну оцінку лікаря (PGA) за шкалою активності захворювання < 2 («мінімальне захворювання або немає») та рівень СРБ в межах норми (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове загострення визначалося як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворювання») та рівень СРБ ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві точки, які базуються на результатах 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку пацієнтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів із серологічною ремісією (визначено як СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з нормалізованим рівнем SAA (визначена як SAA ≤ 10 мг/л).

За первинною кінцевою точкою ефективності канакінумаб був кращим за плацебо для всіх трьох груп хвороб. Канакінумаб також продемонстрував кращу ефективність порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Більша частка пацієнтів нормалізувала САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумабом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистично значущою різницею, що спостерігалася у пацієнтів з TRAP-синдромом.

Таблиця 2. Ефективність у фазі III ключового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження у період лікування (частина II)

Титрування дози

У частині II дослідження пацієнти, які отримували канакінумаб і які мали стійку активність захворювання, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнти з титруванням залишалися у групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Під час дослідницького аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів з неадекватною реакцією після першої дози підвищення дози протягом першого місяця до 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувало контроль загострення, зниження активності захворювання та нормалізацію рівнів СРБ та САА.

Педіатричні пацієнти

Двоє нерандомізованих пацієнтів з HID-синдром/MKD віком >28 днів - <2 років були включені у дослідження та отримували канакінумаб. Один пацієнт мав купірування індексу загострення до 15 дня після отримання однієї разової дози канакінумабу 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні явища (панцитопенія та печінкова недостатність). Перед включенням в дослідження цей пацієнт повідомив про імунну тромбоцитопенічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннями функції печінки. Другий пацієнт отримав початкову дозу канакінумабу 2 мг/кг та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що застосовувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідження. Купірування загострення хвороби було досягнуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував нових загострень до кінця ІІ частини дослідження (16 тиждень).

Хвороба Стілла (хвороба Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичного ювенільного артриту оцінювали у двох базових дослідженнях (G2305 і G2301). Включені у дослідження пацієнти були віком від 2 до 20 років (середній вік 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідження) і мали активне захворювання, що визначалося за наявністю
2 і більше суглобів з активним артритом, лихоманкою і підвищеним СРБ.

Дослідження G2305

G2305 - рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване 4-тижневе дослідження.
У ньому вивчали короткострокову ефективність препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізованих для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановлення частки пацієнтів, яка на 15-й день досягла мінімального поліпшення на 30 % відповідно до критеріїв педіатричної Американської колегії ревматологів (АКР). Ці критерії були адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоманки. Лікування препаратом Іларіс поліпшило усі показники АКР в порівнянні з плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричні показники АКР і статус захворювання на 15-й та 29-й день

Результати адаптованих педіатричних показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалися із загальними результатами показників АКР. На 15-й день середня зміна від вихідного рівня у кількості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N = 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N = 41). Середня зміна у шкалі болю у пацієнта (0-100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мм для Іларісу (N = 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N = 25). Середня зміна показника болю у пацієнтів була узгодженою на 29-й день.

Дослідження G2301

G2301 - рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження профілактики загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідження складалося з двох частин з двома незалежними первинними кінцевими точками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пацієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кожні 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Пацієнти у частині II (подвійно сліпа) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостереження
37 загострень.

Зменшення дози кортикостероїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймали кортикостероїди та брали участь в першій частині дослідження,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостероїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли значно знизити дозу кортикостероїдів, а 42 (46 %) - припинили застосування кортикостероїдів.

Час до першого загострення

У пацієнтів, які приймали препарат Іларіс в другій частині дослідження, спостерігалось зниження ризику загострення захворювання на 64 % порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17-0,75; p = 0,0032). У шістдесяти трьох зі 100пацієнтів, які брали участь в другій частині дослідження в групі плацебо або канакінумабу, не спостерігалось загострення захворювання протягом періоду спостереження (максимально до 80тижнів).

Результати досліджень G2305 та G2301, пов’язані зі здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препаратом Іларіс спостерігалось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості життя пацієнтів. Під час дослідження G2305 за даними анкети оцінки стану здоров’я дітей за методом найменших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс порівняно з групою плацебо, що в 3,6 раза перевищує мінімальну клінічно значущу відмінність 0,19 (р = 0,0002). Середнє покращення в порівнянні з вихідним рівнем наприкінці другої частини дослідження G2301 становило 0,88 (79 %). Статистично значуще покращення за показниками анкети оцінки стану здоров’я дітей PF50 спостерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні з групою плацебо у дослідженні G2305 (фізичний стан р = 0,0012; психосоціальне благополуччя р = 0,0017).

Об’єднаний аналіз ефективності

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані під час досліджень G2305, G2301, а також розширеного дослідження, були об’єднані для оцінки ефективності. Ці дані свідчать про однакові покращення в порівнянні з вихідним рівнем адаптованих педіатричних показників АКР та їхніх компонентів вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігалися в плацебо-контрольованому дослідженні (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричні показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неактивне захворювання (N = 178).

Хоча результати є обмеженими, дані клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти, які не реагують на лікування тоцилізумабом або анакінрою, можуть реагувати на лікування канакінумабом.

Дослідження G2306

Дослідження G2306 було відкритим дослідженням для оцінки підтримки відповіді на лікування при зменшенні дози канакінумабу (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували канакінумаб 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімдесят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 років, які зберігали неактивний статус захворювання протягом принаймні 6 місяців поспіль (клінічна ремісія) на монотерапії канакінумабом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захворювання з припиненням супутнього застосування кортикостероїдів та/або метотрексату принаймні 4 тижні, були рандомізовані для отримання канакінумабу 2 мг/кг кожні 4 тижні (N = 38) або канакінумабу 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N = 37). Через 24 тижні 71 % (27/38) пацієнтів, які отримували знижену дозу (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтів, яким подовжили інтервал дозування (4 мг/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний статус захворювання протягом 6 місяців. Із пацієнтів, які перебували у клінічній ремісії та продовжували подальше зниження дози (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження інтервалу дозування (4 мг/кг кожні
12 тижнів), 93 % (26/28) та 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворювання протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберігали неактивний стан захворювання протягом 6 додаткових місяців при цій мінімальній дозі прийому, було дозволено припинити застосування канакінумабу. Загалом 33 % (25/75) пацієнтів, рандомізованих для зменшення дози або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування канакінумабом та зберегти неактивний стан захворювання протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування була схожа на таку у пацієнтів, які отримували канакінумаб 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвороба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефективність застосування канакінумабу у дозі 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовується кожні 4 тижні пацієнтам з AOSD, у рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була схожою з такою, що спостерігалась у пацієнтів із SJIA. У дослідженні GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,7%) у групі застосування канакінумабу, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонструвала покращення порівняно з вихідним показником активності захворювання 28 швидкості осідання еритроцитів (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не досяг статистичної значущості (співвідношення шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосовували канакінумаб, вже досягли ремісії DAS28-ESR проти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.

Ці дані узгоджуються з результатами об’єднаного аналізу ефективності 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективність канакінумабу у підгрупі пацієнтів із SJIA у віці від 16 до < 20 років (n = 34) відповідала ефективності, що спостерігається у пацієнтів віком до 16 років
(n = 384).

Подагричний артрит

Ефективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричного артриту була продемонстрована у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з частим проявом подагричного артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливості застосування НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказаннями, непереносимістю або недостатньою ефективністю). Дослідження тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим подвійно сліпим розширенням. Загалом 225 пацієнтам застосовували Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньом’язово триамцинолону ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідження і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричного артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутні захворювання, в тому числі артеріальну гіпертензію (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні захворювання нирок стадії ≥ 3 (25 %). Приблизно одна третина пацієнтів, включених у дослідження (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолону), не могли застосовувати НПЗП і колхіцин (непереносимість, протипоказання або відсутність реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувалася 42 % пацієнтів при включенні у дослідження.

Складовими первинними кінцевими точками були: (I) інтенсивність болю при подагричному артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS) через 72 години після введення дози і (II) час першого нового нападу подагричного артриту.

У загальній популяції дослідження інтенсивність болю була статистично значно нижчою при застосуванні Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолону ацетонідом через 72 години. Іларіс також знижує ризик подальших нападів (див. таблицю 4).

Результати ефективності у підгрупі пацієнтів, які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказання до ULT
(N = 101), узгоджувалися із дослідженням в загальній популяції зі статистично значущими відмінностями в порівнянні з триамцинолону ацетонідом щодо інтенсивності болю через
72 години (−10,2 мм, р = 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвідношення ризиків 0,39, р = 0,0047 на 24-му тижні).

Результати ефективності для скороченої підгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовували ULT (N = 62), представлено в таблиці 4. Лікування Іларісом сприяло зменшенню болю і зниження ризику подальших нападів у пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, хоча різниця у лікуванні порівняно з триамцинолону ацетонідом була менш вираженою, ніж у загальній популяції дослідження.

Таблиця 4. Ефективність у загальній популяції дослідження та підгрупі пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП або колхіцин

Результати дослідження безпеки показали збільшення кількості випадків несприятливих подій після застосування канакінумабу в порівнянні з триамцинолону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнти літнього віку

В цілому, ефективність, безпека та профіль переносимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянними з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнти на терапії для зниження уратів (ULT)

У клінічних дослідженнях Іларіс безпечно застосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідження пацієнти на терапії ULT мали менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричного артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.

Імуногенність

Жодних анафілактичних реакцій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

Антитіла проти препарату Іларіс спостерігалися приблизно у 1,5 %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримували Іларіс для лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, системного ювенільного ідіопатичного артриту (SJIA) і подагричного артриту відповідно.

Антитіл проти канакінумабу не спостерігалося у пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.

Педіатрична популяція

Заявник завершив чотири педіатричних плани досліджень щодо канакінумабу (для CAP-синдрому, SJIA, FMF - HID-синдрому/MKD та TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препарат було оновлено, щоб включати результати досліджень застосування канакінумабу педіатричній популяції.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в усіх підкласах досліджень педіатричної популяції при подагричному артриті.

Фармакокінетика

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAPS)

Всмоктування

Пікова сироваткова концентрація канакінумабу (Cmax) спостерігалася приблизно через 7 днів після одноразового підшкірного введення 150 мг дорослим пацієнтам з CAPS. Середній період напіввиведення становив 26 днів. Середні значення Cmax та AUCinf після введення одноразової підшкірної дози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становили
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступність при підшкірному введенні канакінумабу за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і Cmax) збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді внутрішньовенної інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозовані значення стаціонарної експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) після підшкірного введення 150мг (або 2мг/кг) кожні
8 тижнів були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40-70 кг (6,6µg/мл, 24,3µg/мл, 767µg*d/мл) порівняно з такими у пацієнтів з масою тіла <40кг (4,0µg/мл, 19,9µg/мл, 566µg*d/мл) і
>70кг (4,6µg/мл, 17,8µg/мл, 545µg*d/мл). Очікуваний коефіцієнт накопичення становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірного введення 150 мг канакінумабу кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінумаб зв’язується з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумабу варіює залежно від маси тіла. За розрахунками, він становить 6,2 літра у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70кг.

Виведення

Видимий кліренс (CL/F) канакінумабу збільшується з масою тіла. Він за оцінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70кг, та 0,11л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореного кліренсу або залежних від часу змін фармакокінетичних властивостей канакінумабу після повторного введення. Після корекції маси тіла жодних фармакокінетичних відмінностей залежно від статі або віку пацієнта не спостерігалося.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD і FMF

Біодоступність у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначалася самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/день) був порівнянний з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіла 70 кг (0,17 л/день). Очевидний об’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіла
55 кг.

Після повторного підшкірного введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрація канакінумабу на 16 тижні (Cmin) була оцінена як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau становила 636,7 ± 260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA) та хвороба Стілла дорослого віку (AOSD))

Біодоступність у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом окремо не визначалась. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (0,004л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу на кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14л/кг.

Після введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумабу був у 1,6раза вищим у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Стабільний стан досягався через 110днів. Загальні прогнозовані середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss та AUC,ss4w становили 14,7±8,8мкг/мл, 36,5 ± 14,9мкг/мл та 696,1 ± 326,5мкг*добу/мл відповідно.

За віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2-3, 4-5, 6-11 та 12-19років відповідно. При стратифікації за масою тіла відмічалась нижня
(30-40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масою тіла (≤40кг) порівняно з пацієнтами з високою масою тіла (>40кг).

На підставі аналізу фармакокінетичного моделювання популяції фармакокінетика канакінумабу у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до 20 років була схожа на таку у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозована експозиція канакінумабу в стабільному стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна з такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

Пацієнти із подагричним артритом

Біодоступність у пацієнтів із подагричним артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів з подагричним артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція у типового пацієнта із подагричним артритом (93 кг) після одноразової підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджується зі спостережуваним збільшенням CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг кожні 12тижнів.

Діти

Піка концентрації канакінумабу було досягнуто через 2−7 днів після одноразового підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг або 2 мг/кг у педіатричних хворих віком від 4 років. Період напіврозпаду коливався в діапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дорослих. На основі аналізу фармакокінетичного моделювання фармакокінетика канакінумабу у дітей віком від 2 до 4 років була аналогічною такій у хворих віком від 4 років.

Було визначено, що при підшкірному введенні ступінь абсорбції знижується з віком та прискорюється у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротшим (3,6дня) у молодих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом (2-3роки) порівняно з більш старшими пацієнтами з системним ювенільним ідіопатичним артритом (12-19років; Tmax: 6днів). Жодного негативного впливу на біодоступність (AUCss) не виявлено.

Додатковий фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика канакінумабу у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, була подібною до фармакокінетики у дітей віком 2-4 роки. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що прогнозовані рівні експозиції після прийому дози 2 мг/кг були порівнянними у пацієнтів дитячого віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, однак на 40 % меншими у пацієнтів з дуже низькою масою тіла, наприклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджується з більш високими рівнями експозиції у групах пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, що мають вищу масу тіла.

Фармакокінетика є однаковою у дітей з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF та системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Пацієнти літнього віку

Жодних змін фармакокінетичних параметрів на основі кліренсу або об’єму розподілу не було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічної небезпеки для людини на основі даних досліджень перехресної реактивності, застосування повторних доз, імунотоксичності, репродуктивної та ювенільної токсичності, виконаних із канакінумабом або мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаб зв’язується із тваринним (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненістю, безпека канакінумабу вивчалася на тваринах. Жодних побічних ефектів канакінумабу не було відзначено після введення тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженні токсичності ембріофетального розвитку у вагітних тварин. Концентрації в плазмі, які добре переносяться у тварин, перевищують щонайменше у
42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрації в плазмі у педіатричних пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг), яким застосовували клінічні дози канакінумабу до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до канакінумабу не були виявлені у цих дослідженнях. Жодної неспецифічної тканинної перехресної реактивності не було продемонстровано після нанесення канакінумабу на здорові тканини людини.

Формальні дослідження канцерогенності канакінумабу не проводилися.

У дослідженні ембріофетального розвитку у тварин канакінумаб не показав токсичного впливу на організм матері, ембріотоксичної або тератогенної дії при введенні протягом органогенезу.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета не було відзначено у цілому ряді репродуктивних досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антимишачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонародженого при введенні матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Високі дози, які застосовували у цих дослідженнях, були максимально ефективними з точки зору пригнічення активності IL-1 бета.

Імунотоксикологічні дослідження на мишах з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізація IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічні показники і не спричиняє порушення імунної функції у мишей.

Клінічні характеристики

Показання.

Синдроми періодичної лихоманки

Іларіс призначається для лікування наступних синдромів періодичної аутозапальної лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років з масою тіла 7,5 кг або вище, в тому числі:

• синдром Макла − Уельса;

• мультисистемне запальне захворювання неонатального віку/ хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний синдром;

• тяжкі форми сімейного холодового аутозапального синдрому/ сімейної холодової кропив’янки із симптомами, що не характерні для кропив’янки, пов’язаної з холодом.

Періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD).

Сімейна середземноморська лихоманка (FMF).

Слід застосовувати у поєднанні з колхіцином у разі потреби.

Іларіс також показаний для лікування таких захворювань:

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хвороби Стілла, включаючи хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалася неадекватна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) і системними кортикостероїдами. Іларіс можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Подагричний артрит

Симптоматичне лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричного артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і колхіцин протипоказані, не переносяться або не забезпечують адекватного ефекту і коли призначення повторних курсів лікування кортикостероїдами не є прийнятним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Активні, тяжкі інфекції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії канакінумабу з іншими лікарськими засобами не були оцінені в офіційних дослідженнях.

Збільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано із введенням іншого блокатора IL-1 в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосування канакінумабу з інгібіторами ФНП не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.

Активність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкін-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP450 може бути змінена при проведенні потужної інгібуючої терапії цитокінами, наприклад, при введенні канакінумабу. Це має клінічне значення для субстратів CYP450 з вузьким терапевтичним індексом, коли дозу корегують індивідуально. На початку застосування канакінумабу з цим типом лікарського засобу потрібно провести терапевтичний моніторинг ефекту або концентрації активної речовини і у разі необхідності відкоригувати дозу.

Відсутні дані щодо дії живих вакцин або вторинної передачі інфекції з живими вакцинами у пацієнтів, які застосовують канакінумаб. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищують ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначають після початку лікування канакінумабом, рекомендується зробити перерву не менше 3 місяців після останньої ін’єкції канакінумабу і перед наступною ін’єкцією.

Результати дослідження, проведеного за участю здорових дорослих добровольців, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антитіл після вакцинації проти грипу або менінгококовою вакциною на основі глікозильованого білка.

Результати 56-тижневого відкритого дослідження пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, віком до 4 років показали, що у всіх пацієнтів, які отримали неживі вакцини, які є стандартом дитячої вакцинації, були вироблені захисні рівні антитіл.

Особливості застосування.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Застосування канакінумабу було пов’язане зі збільшенням кількості випадків серйозних інфекцій. Тому пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо симптомів інфекцій під час і після лікування канакінумабом. Лікарі повинні проявляти обережність при застосуванні канакінумабу пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями в анамнезі або наявністю станів, які можуть призвести до інфекцій.

Лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином (CAP-синдром), TRAP-синдрому, HID-синдрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)

Канакінумаб не слід застосовувати під час активної інфекції, що вимагає медичного втручання.

Лікування подагричного артриту

Канакінумаб не слід застосовувати під час активної інфекції.

Одночасне застосування препарату Іларіс з інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП) не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Поодинокі випадки незвичайних або опортуністичних інфекцій (включаючи аспергільоз, атипові мікобактеріальні інфекції, оперізуючий лишай) було зареєстровано під час лікування канакінумабом. Однак причинний зв’язок канакінумабу з цими подіями не може бути виключений.

Скринінг туберкульозу

Близько 12 % пацієнтів із періодичними синдромами,пов’язаними з кріопірином, при проведенні туберкулінової шкірної проби (PDD) у клінічних дослідженнях мали позитивний результат, тоді як їм застосовували канакінумаб без клінічних ознак прихованої або активної туберкульозної інфекції.

Невідомо, чи підвищує застосування інгібіторів інтерлейкіну-1 (IL-1), таких як канакінумаб, ризик реактивації туберкульозу. До початку терапії всіх пацієнтів слід перевірити на наявність активного і латентного туберкульозу. Лікарю необхідно детально ознайомитися з історією хвороби. У всіх пацієнтів (можуть застосовуватися місцеві рекомендації) потрібно провести відповідні скринінгові тести (наприклад, туберкулінова шкірна проба, аналіз на вивільнення інтерферону гамма або рентген грудної клітки). Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульозу під час і після лікування канакінумабом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення симптомів, які вказують на туберкульоз (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильна температура), з’являються під час терапії канакінумабом, йому необхідно звернутися до лікаря. Якщо проба Манту позитивна, особливо у пацієнтів з високим ризиком, слід розглянути альтернативні способи скринінгу туберкульозної інфекції.

Нейтропенія та лейкопенія

Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, які інгібують IL-1, в тому числі канакінумабу. Лікування канакінумабом не слід розпочинати у пацієнтів з нейтропенією або лейкопенією. Рекомендується оцінювати рівень білих кров’яних клітин, в тому числі число нейтрофілів, до початку лікування і через 1 та 2 місяці після початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторній терапії пацієнтів також рекомендується періодично оцінювати рівень білих кров’яних клітин під час лікування. Якщо пацієнт входить у нейтропенічний або лейкопенічний стан, слід пильно стежити за рівнем білих кров’яних клітин та розглянути необхідність припинення лікування.

Злоякісні новоутворення

Злоякісності новоутворення були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували канакінумаб. Ризик розвитку злоякісних пухлин при застосуванні антиінтерлейкінів IL-1 невідомий.

Реакції гіперчутливості

Були зареєстровані випадки, що вказують на реакції гіперчутливості при застосуванні канакінумабу. Більшість із цих випадків мали легкий ступінь тяжкості. Під час клінічної розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоїдні або анафілактичні реакції не відзначалися. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутливості, що не рідкість для білкових ін’єкцій, не може бути виключений.

Функція печінки

Функція печінки

Короткотривалі та безсимптомні випадки підвищення рівня сироваткових трансаміназ або білірубіну були зареєстровані у клінічних випробуваннях.

Вакцинація

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленими) вакцинами пацієнтам, які застосовують канакінумаб, відсутні. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з канакінумабом, крім випадків, коли переваги значно переважують ризики.

До початку терапії канакінумабом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовано у разі необхідності отримати усі щеплення, в тому числі пневмококову вакцину та інактивовану грипозну вакцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином

Клінічний досвід щодо пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, без підтвердженої мутації в гені NLRP3 обмежений.

Синдром активації макрофагів у пацієнтів з хворобою Стілла

Синдром активації макрофагів - це відомий стан, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, зокрема у пацієнтів із хворобою Стілла. У разі розвитку синдрому активації макрофагів або підозри на нього оцінку та лікування слід розпочати якомога скоріше. Лікарям слід уважно ставитися до симптомів інфекції або погіршення перебігу хвороби Стілла, відомих як пусковий механізм для синдрому активації макрофагів. Дані клінічних досліджень вказують на те, що канакінумаб, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому активації макрофагів у пацієнтів з хворобою Стілла, однак не дають змоги зробити остаточні висновки.

Реакції на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

Рідко у пацієнтів, які отримували Іларіс, переважно із системним ювенільним ідіопатичним артритом (SJIA), повідомлялося про реакції на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Пацієнтам з DRESS може бути необхідна госпіталізація, оскільки цей стан може призвести до летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернативну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розглянути інше лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування канакінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Іларіс вагітним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкований несприятливий вплив препарату на репродуктивну функцію. Ризик для плода/матері невідомий. Таким чином, вагітні або жінки, які бажають завагітніти, повинні застосовувати препарат лише після ретельної оцінки користі та можливого ризику.

Дослідження на тваринах показують, що канакінумаб проходить через плаценту і виявляється в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаб є імуноглобуліном класу G (IgG1), очікується трансплацентарне проходження. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендується введення живих вакцин новонародженим, які зазнали впливу канакінумабу
in utero, протягом 16 тижнів після останньої дози канакінумабу, що застосовувалась матері перед пологами. Жінки, які отримували канакінумаб під час вагітності, повинні бути проінструктовані про необхідність інформувати лікаря новонародженої дитини перед тим, як робити щеплення новонародженому.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаб екскретується у грудне молоко людини. Питання про застосування препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, якщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність

Дослідження потенційного впливу Іларісу на фертильність людини не були проведені.

Канакінумаб не впливав на параметри фертильності у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильність у самців чи самок мишей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Іларіс має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Лікування препаратом Іларіс може призвести до запаморочення/вертиго або астенії (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які відчувають такі симптоми під час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром), періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID- синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинати за призначенням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностиці та лікуванні відповідних станів.

Після належної підготовки щодо техніки ін’єкційного введення пацієнти або їхні опікуни можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, що це доцільно і необхідно з медичної точки зору.

Рекомендовані початкові дози препарату Іларіс для дорослих, підлітків та дітей віком від 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (CAP-синдром).

Дорослі та діти віком від 4 років:

· 150 мг для пацієнтів із масою тіла > 40 кг;

· 2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;

· 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Діти віком від 2 до 4 років:

· 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової дози шляхом підшкірної ін’єкції.

Якщо задовільного клінічного ефекту (зникнення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 300 мг або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільний клінічний ефект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можливе введення третьої дози препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 600 мг або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуальної клінічної оцінки.

Якщо задовільний клінічний ефект при початковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 8мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуальної клінічної оцінки.

Клінічний досвід застосування доз з інтервалом менш ніж 4 тижні та застосування доз вище 600мг або 8 мг/кг обмежений.

		CAP-синдром у дорослих та дітей віком ≥ 4 років та з масою тіла ≥ 15 кг				CAP-синдром у дітей від 2 до < 4 років або дітей віком ≥ 4 років та з масою тіла ≥ 7,5 кг і < 15 кг

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків та дітей віком від 2 років

Рекомендовані початкові дози канакінумабу для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF:

· 150 мг для пацієнтів із масою тіла > 40 кг;

· 2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.

Застосовується кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції.

Якщо задовільного клінічного ефекту (зникнення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози канакінумабу 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримувати посилений режим дозування 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Продовження лікування канакінумабом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянути лікуючий лікар.

Хвороба Стілла(SJIA та AOSD)

Рекомендована доза препарату Іларіс для пацієнтів із хворобою Стілла (хвороба Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит), маса тіла яких
≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг) кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції. Рішення про подальше лікування препаратом Іларіс пацієнтів без клінічних покращень приймає лікар.

Подагричний артрит

Лікування слід проводити під наглядом лікарів із досвідом у діагностиці та лікуванні подагричного артриту і застосуванні біопрепаратів. Лікарський засіб Іларіс має вводити медпрацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикемії за допомогою відповідної терапії, що знижує або оптимізує концентрацію уратів (ULT). Канакінумаб слід застосовувати як терапію на вимогу для лікування нападів подагричного артриту.

Необхідний контроль гіперурикемії з відповідною терапією зниження рівня уратів. Іларіс потрібно застосовувати як терапію при потребі для лікування подагричних артритів.

Рекомендована доза препарату Іларіс для дорослих пацієнтів з подагричним артритом становить 150 мг підшкірно у вигляді разової дози під час нападу. Для досягнення максимального ефекту Іларіс слід застосовувати якомога швидше після початку нападу подагричного артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на початковій стадії лікування, не слід повторно застосовувати Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігався ефект і для яких необхідне повторне лікування, інтервал між введенням доз повинен бути не менше ніж 12 тижнів.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Немає значних відмінностей у профілі безпеки, що спостерігається у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатність

Дані щодо застосування препарату Іларіс пацієнтам із порушенням функції печінки відсутні.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід застосування препарату таким пацієнтам обмежений.

Спосіб застосування

Для підшкірного введення.

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живіт, плече або сідниці. Рекомендується вибирати інше місце ін’єкції щоразу, коли препарат вводиться, щоб уникнути больових відчуттів. Слід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слід уникати, оскільки це може знизити вплив канакінумабу.

Кожен флакон призначений для одноразового використання для індивідуального застосування однієї дози. Після належного навчання правильній техніці ін’єкцій пацієнти або їхні опікуни можуть вводити канакінумаб, якщо лікар визначить, що це доцільно, та за умови подальшого медичного спостереження.

Інструкції щодо застосування

Іларіс, розчин для ін’єкцій 150 мг/мл, постачається у флаконі одноразового використання для індивідуального застосування.

Перед ін’єкцією нагріти флакон до кімнатної температури. Розчин має бути вільним від видимих частинок, прозорим або опалесцентним. Розчин повинен бути безбарвним, але може мати незначний коричнево-жовтий відтінок. Використовуючи голку 18 G або 21 G × 2 дюйми (50 мм) (або подібну, яка наявна на ринку), обережно наповнити шприц об’ємом 1 мл необхідною кількістю розчину залежно від дози, що застосовується.

Після наповнення шприца необхідною кількістю розчину закрити ковпачок, від’єднати голку для наповнення від шприца, приєднати голку 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (або подібну, яка наявна на ринку) та негайно ввести розчин підшкірно.

Утилізація

Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Пацієнти або їхні опікуни повинні бути проінструктовані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, із TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF. Наявні на сьогодні дані описано в розділах «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка», «Побічні реакції», але ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути зроблено.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA)

Не встановлені безпека та ефективність застосування препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років ізсистемним ювенільним ідіопатичним артритом.

Подагричний артрит

Досвіду застосування препарату Іларіс дітям за показанням подагричний артрит немає.

Передозування

Інформація щодо передозування обмежена. Під час ранніх досліджень пацієнти та здорові добровольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньовенно або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.

У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 років) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, системний ювенільний ідіопатичний артрит, подагричний артрит або інші опосередковані ІL-1 бета захворювання, а також здорових добровольців. Найбільш частими побічними реакціями були інфекції (наприклад інфекції верхніх дихальних шляхів). Більшість реакцій були легкої або помірної тяжкості. Довгострокове лікування не мало впливу на тип або частоту побічних реакцій.

У пацієнтів, які застосовували Іларіс, спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічались опортуністичні інфекції.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином

До клінічних досліджень було залучено 211 дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальний синдром/ сімейна холодова кропив’янка, синдром Макла − Уельса та мультисистемне запальне захворювання неонатального віку/ хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний синдром). Безпека Іларісу порівнювалася з плацебо у базовому дослідженні фази ІІІ, що складалося з 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-тижневого рандомізованого подвійно сліпого та плацебо-контрольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із застосуванням Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовували 150 мг препарату Іларіс підшкірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

До клінічних досліджень Іларісу було залучено 201 пацієнта віком від 2 до 20 років із діагнозом системний ювенільний ідіопатичний артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювали із плацебо у двох пілотних дослідженнях ІІІ фази.

Подагричний артрит

До рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричним артритом, яким застосовували дози від 10 мг до 300 мг. Більше 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомендованій дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховано відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систем органів побічні реакції класифікуються за категоріями частоти, найбільш часто зустрічаються перші. Категорії частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути оцінена за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Таблиця 5. Побічні реакції

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом у віці від 16 до 20 років (n = 31) профіль безпеки канакінумабу відповідав тому, що спостерігалося у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом віком до 16 років. На основі опублікованих звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до такого у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Дані довгострокових досліджень та лабораторні відхилення у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином

У ході клінічних випробувань Іларісу у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, середні значення гемоглобіну підвищувалися, а рівні для білих кров’яних клітин, нейтрофілів і тромбоцитів зменшувалися.

Підвищення рівня трансаміназ спостерігалося рідко.

Безсимптомні та помірні підвищення рівня сироваткового білірубіну без супутнього підвищення трансаміназ були відзначені у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, які застосовували канакінумаб.

У довгострокових відкритих дослідженнях зі збільшенням дози випадки інфекцій (гастроентерит, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочення були більш частими у групі застосування 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших дозових групах.

Лабораторні відхилення у пацієнтів ізTRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Нейтрофіли

Хоча зниження ≥ 2-го ступеня нейтрофілів відбулося у 6,5 % пацієнтів (часто), а зниження 1-го ступеня відбулося у 9,5 % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційована з нейтропенією інфекція не була визначена як побічна реакція.

Тромбоцити

Хоча зниження кількості тромбоцитів (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6 % пацієнтів, кровотеча не була визначена як побічна реакцію. Легке і швидкоплинне зменшення тромбоцитів 1-го ступеня відбулося у 15,9 % пацієнтів без будь-яких асоційованих з кровотечею побічних реакцій.

Лабораторні відхилення у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом

Гематологія

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту минущі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤0,8 × НМН були відзначені у 33пацієнтів (16,5 %). Минущі зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігались
у 12пацієнтів (6,0 %). Минущі зниження кількості тромбоцитів (<НМН) відмічались
у 19пацієнтів (9,5 %).

АЛТ/АСТ

В рамках загальної програми лікування системного ювенільного ідіопатичного артриту високі рівні АЛТ та/або АСТ (більше ніж у3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) спостерігались у 19пацієнтів (9,5 %).

Лабораторні відхилення у пацієнтів із подагричним артритом

Гематологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН (нижня межа норми) були зареєстровані у 6,7 % пацієнтів, які застосовували канакінумаб, у порівнянні з 1,4 % пацієнтів, яких лікували триамцинолону ацетонідом. Зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені у 2 % пацієнтів у порівняльних випробуваннях. Також спостерігалися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л ) і транзиторне зниження кількості тромбоцитів спостерігалося із більш високою частотою (12,7 %) після застосування канакінумабу у активно контрольованих клінічних дослідженнях у порівнянні із препаратом порівняння (7,7 %) у пацієнтів
із подагричним артритом.

Сечова кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігалося після лікування канакінумабом в порівняльних випробуваннях у пацієнтів
з подагричним артритом. В іншому дослідженні у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігалося у клінічних випробуваннях у групі пацієнтів без подагричного артриту.

АЛТ/АСТ

Середні та медіанні збільшення аланінтрансамінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2,0 од/л відповідно і аспартаттрансамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2,0 од/л відповідно в порівнянні з вихідним рівнем до кінця дослідження спостерігалися в групах канакінумабу та триамцинолону ацетоніду, однак частота клінічно значущих змін (≥ 3 × ВМН) була більшою у пацієнтів, які отримували триамцинолону ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівняно із групою лікування канакінумабом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Тригліцериди

В активно контрольованих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з подагричним артритом середнє збільшення рівня тригліцеридів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумабом у порівнянні з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосування триамцинолону ацетоніду. Частота випадків підвищення рівня тригліцеридів > 5 × ВМН становила 2,4 % для канакінумабу і 0,7 % для триамцинолону ацетоніду. Клінічне значення цього спостереження невідоме.

Довгострокові дані наглядового дослідження

У ході тривалого дослідження (середній показник впливу канакінумабу - 3,8 року) пацієнтам з системним ювенільним ідіопатичним артритом (85 педіатричних пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дорослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призначено канакінумаб у звичайній клінічній практиці. Профіль безпеки канакінумабу, який спостерігався після тривалого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігався в інтервенційних дослідженнях у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом.

Педіатрична популяція

У дослідження було включено 80 педіатричних пацієнтів віком 2-17 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загалом не було жодних клінічно значущих відмінностей щодо безпеки застосування та профілю толерантності до Іларісу у педіатричних пацієнтів у порівнянні із загальною популяцією пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (що складалася з дорослих та педіатричних пацієнтів, N = 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційних епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими інфекційними захворюваннями.

Крім того, 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженні. Профіль безпеки препарату Іларіс схожий на такий у пацієнтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижневого дослідження 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком 2-17 років) отримували канакінумаб. Загалом не було клінічно значущих відмінностей у профілі безпеки та переносимості канакінумабу у педіатричних пацієнтів порівняно із загальною популяцією.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Через відсутність досліджень на сумісність цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 1 мл у флаконі; по 1флакону у коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8 - 10, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина.