РЕЗОНАТИВ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕЗОНАТИВ

Склад:

діюча речовина:Human anti-D immunoglobulin;

1 мл розчину містить 750 МО (150 мкг) анти-D імуноглобуліну людини (вміст білка людини 165 мг з вмістом імуноглобуліну людини G не менше 95 %);

допоміжні речовини: гліцин, натрію хлорид, натрію ацетат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Вміст імуноглобуліну А (IgA) не перевищує 0,05% загального вмісту білка.

Одна ампула (2 мл) містить 1500 МО (300 мкг) антирезусного (anti-D) імуноглобуліну людини.

Активність визначається за допомогою кількісного аналізу Європейської фармакопеї. Еквівалентність у міжнародних одиницях міжнародного еталонного препарату зазначається Всесвітньою організацією охорони здоров’я.

Розподіл підкласів IgG-типу (приблизні значення): IgG1 - 70,5%, IgG2 - 26,0 %, IgG3 - 2,8%, IgG4 - 0,8%. Максимальний вміст IgA - 82,5 мкг/мл. Виготовляється з плазми крові людини.

Лікарська формаРозчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий розчин від безбарвного до слабко-жовтого або світло-коричневого кольору. Протягом зберігання може утворюватись незначна каламутність або невелика кількість механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Анти-D імуноглобулін містить специфічні антитіла (IgG) до D резус(Rh)-антигену еритроцитів людини.

У період вагітності та особливо під час пологів еритроцити плода можуть потрапити в кровообіг матері. Якщо жінка є Rh(D)-негативною, а плід Rh(D)-позитивним, жінка може імунізуватися антигеном Rh(D) і виробляти aнти-Rh(D) антитіла, які проходять трансплацентарно і можуть спричинити гемолітичну хворобу новонародженого. Пасивна імунізація анти-D імуноглобуліном запобігає Rh(D) імунізації в більш ніж 99 % випадків за умови, що була введена достатня доза анти-D імуноглобуліну невдовзі після впливу Rh(D)-позитивних еритроцитів плода.

Механізм пригнічення імунізації Rh(D)-позитивних еритроцитів анти-D імуноглобуліном невідомий. Таке пригнічення може бути пов’язане з кліренсом еритроцитів із кровообігу до того, як вони досягнуть імунокомпетентних ділянок, або, можливо, є наслідком складніших механізмів, задіяних у розпізнанні чужорідного антигену та презентації антигену відповідними клітинами у відповідних ділянках за наявності або відсутності антитіла.

Дослідження післяродової профілактики (дослідження 1-6) та антенатальної профілактики (дослідження 7) у пацієнтів

Клінічні випробування препарату Резонатив були розпочаті з метою оцінки ефективності та безпеки його застосування. У таблиці 1 надано найважливіші дані щодо ефективності.

Таблиця 1

РРР - післяродова профілактика; ANP - внутрішньоутробна профілактика;

n. r. - не повідомлялося.

* 6-8 тижнів до очікуваної дати пологів.

З огляду на результати досліджень можна зробити висновок про те, що лікування препаратом Резонатив забезпечує ефективну анти-D профілактику.

Дослідження трансфузії резус-несумісних компонентів крові

У дослідженні 8 оцінювалася ефективність препарату Резонатив у 21 Rh-негативного добровольця, яким вводили Rh-позитивні, АВ0-сумісні еритроцити плода в кількостях, що відповідають 10 мл (1 випадок), 25 мл (10 випадків) і 50 мл (10 випадків) пуповинної крові. Через 2-3 дні внутрішньом’язово ввели 260 мкг препарату Резонатив. Через 6 місяців (в 1 випадку через 9 місяців) після початку експерименту не було виявлено жодних серологічних ознак Rh-імунізації у жодної особи. У період від 6 місяців до 2,5 року 8 осіб з групи введення 25 мл та всі 10 осіб з групи введення 50 мл отримали 5 мл Rh-позитивної, АВ0-сумісної пуповинної крові. Через 2-3 дні було введено відповідно 260 і 333 мкг препарату Резонатив. Ще через 6 місяців (в 1 випадку через 8 місяців) не було виявлено жодних Rh-антитіл у жодної особи.

З результатів цього експериментального дослідження можна зробити висновок про те, що Rh-профілактика досягається при застосуванні анти-D імуноглобуліну в дозі 10 мкг на 1 мл крові плода. Був зроблений висновок, що, оскільки через фетоплацентарну кровотечу наприкінці вагітності Rh-імунізація є небезпечною, Резонатив у дозі 260 мкг запобігає серологічно визначеній Rh-імунізації у щонайменше 998 Rh-негативних матерів із 1000.

Фармакокінетичне дослідження препарату Резонатив

Основні фармакокінетичні параметри та обмін препарату Резонатив досліджували у 15 Rh-негативних вагітних жінок, яким Резонатив вводили внутрішньом’язово на 28-му тижні вагітності. У 8 жінок доза становила 125 мкг, а у 7 жінок - 250 мкг. Крім того, 3 невагітні Rh-негативні жінки отримували меншу дозу.

Біологічний період напіввиведення анти-D IgG після внутрішньом’язової ін’єкції в дозі 125мкг у цих жінок збігався з таким періодом, описаним у публікаціях (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фармакокінетика

Антирезусний (anti-D) імуноглобулін людини для внутрішньом’язового введення повільно абсорбується в кровотоці реципієнта та досягає максимального рівня через 2-3 дні.

Антирезусний імуноглобулін людини має період напіввиведення близько 3-4 тижнів. Цей період може відрізнятися у різних пацієнтів.

IgG та IgG комплекси руйнуються в клітинах ретикулоендотеліальної системи.

Клінічні характеристики

Показання.

Профілактика резус-імунізації (Rh(D)) у жінок репродуктивного віку з негативним резусом

· Антенатальна профілактика.

- Планова антенатальна профілактика.

- Антенатальна профілактика після ускладнень попередньої вагітності, включаючи викидень/загрозу викидня, позаматкову вагітність або хоріонаденому, внутрішньоутробну смерть плода, трансплацентарну кровотечу внаслідок дородової кровотечі, амніоцентез, біопсію хоріону або акушерські маніпуляційні процедури, наприклад, зовнішній акушерський поворот, інвазивні втручання, кордоцентез, тупа травма живота або терапевтичне втручання у плода.

· Постнатальна профілактика.

- Народження Rh(D)-позитивної (D, Dслабкої, Dнеповної) дитини.

Лікування жінок репродуктивного віку з негативним резусом Rh(D) після переливання несумісної резус-позитивної крові або інших препаратів, що містять еритроцити, наприклад, тромбоконцентрат/тромбоцитарна маса.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активних компонентів препарату або до будь-якої іншої допоміжної речовини.

Підвищена чутливість до людського імуноглобуліну, особливо у пацієнтів із антитілами до IgA.

Особливості застосування.

Простежуваність

Для поліпшення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Препарат Резонатив не можна вводити в кровоносну судину через ризик шоку. Ін’єкції потрібно робити внутрішньом’язово та перед введенням обережно відтягнути поршень шприца, щоб переконатися в тому, що голка не потрапила в кровоносну судину.

При постнатальному застосуванні препарат призначений для введення матері. Не слід призначати препарат новонародженому.

Препарат не призначений для введення Rh(D)-позитивним особам, а також особам, раніше імунізованим Rh(D) антигеном.

Після введення препарату за пацієнтом слід спостерігати щонайменше 20 хвилин та протягом принаймні 1 години після випадкового внутрішньовенного введення.

Гіперчутливість

Справжні реакції гіперчутливості є рідкісним явищем, але алергійні реакції на анти-D імуноглобулін можуть виникати. Пацієнтів слід проінформувати про ранні ознаки реакцій гіперчутливості, такі як кропив’янка, генералізована кропив’янка, стиснення у грудях, ядуха, гіпотензія та анафілаксія. Необхідне лікування залежить від природи та тяжкості побічної реакції.

Резонатив містить невелику кількість IgA. Незважаючи на те, що анти-D імуноглобулін успішно застосовувався для лікування окремих осіб із дефіцитом IgA, пацієнти з дефіцитом IgA мають вірогідність розвитку антитіл до IgA і можуть мати анафілактичні реакції після введення лікарських засобів, що містять IgA, виготовлених із плазми крові. Тому лікар повинен зважити користь лікування препаратом Резонатив порівняно з можливими ризиками реакцій гіперчутливості.

Рідко анти-D імуноглобулін людини може спричиняти зниження артеріального тиску з анафілактичною реакцією, навіть у пацієнтів, які пройшли попереднє лікування людським імуноглобуліном.

Підозра на алергічні або подібні до анафілактичних реакції вимагає негайного припинення ін’єкції. У разі шоку слід провести стандартне медичне лікування від шоку.

Гемолітичні реакції

Пацієнти, які перенесли трансфузію несумісної крові та отримують великі дози анти-D імуноглобуліну, підлягають постійному моніторингу за клінічними та біологічними параметрами через ризик гемолітичної реакції.

Тромбоемболія

Артеріальні та венозні тромбоемболічні ускладнення, такі як інфаркт міокарда, інсульт, тромбоз глибоких вен і емболія легенів, пов’язані з використанням імуноглобулінів. Незважаючи на те, що тромбоемболічні ускладнення не спостерігалися при застосуванні препарату Резонатив, пацієнти повинні мати достатній вміст рідини в організмі (належна гідратація) перед застосуванням імуноглобулінів. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із попередньо існуючими факторами ризику тромботичних явищ (такими як гіпертензія, цукровий діабет і наявність в анамнезі судинних захворювань або тромботичних ускладнень, набуті або спадкові тромбофілічні порушення, тривалі періоди нерухомості, тяжка гіповолемія, захворювання, що збільшують в’язкість крові), особливо коли призначаються більш високі дози препарату Резонатив.

Пацієнтів необхідно проінформувати про ранні симптоми тромбоемболічних ускладнень, такі як утруднене дихання (задишка), біль і набряк кінцівки, осередкові неврологічні симптоми та біль у грудях; при виникненні таких симптомів їм слід негайно звернутися за консультацією до лікаря.

Вплив на серологічне дослідження

Після введення імуноглобуліну транзиторне збільшення різних антитіл, що пасивно надходять у кров пацієнта, може призвести в результаті до отримання хибнопозитивних результатів при серологічному дослідженні.

Пасивне надходження антитіл до еритроцитарних антигенів, наприклад А, В, D, може впливати на деякі серологічні дослідження антиеритроцитарних антитіл, зокрема на прямий антиглобуліновий тест (проба Кумбса), особливо у резус-позитивних немовлят, матері яких отримували антенатальну профілактику.

Пацієнти з надмірною масою тіла /ожирінням

Пацієнтам із надмірною масою тіла/ожирінням рекомендується внутрішньовенне введення антирезусного препарату через можливу недостатню ефективність його внутрішньом’язового введення.

Передача збудників інфекції

Стандартними заходами з профілактики інфекцій, що виникають внаслідок застосування лікарських засобів, виготовлених із крові чи плазми крові людини, є відбір донорів, дослідження окремих заборів крові та пулів плазми крові на наявність специфічних маркерів інфекції, а також впровадження ефективних технологічних процесів для інактивації або видалення вірусів. Незважаючи на це, у разі застосування лікарських засобів, виготовлених із крові або плазми крові людини, не можна повністю виключити можливість передачі інфекційних агентів. Це також стосується невідомих або нових вірусів і патогенних мікроорганізмів.

Заходи, що проводяться, вважаються ефективними проти таких оболонкових вірусів, як ВІЛ, віруси гепатиту В і С, а також проти безоболонкового вірусу гепатиту А.

Проти деяких безоболонкових вірусів, таких як парвовірус В19, вжиті заходи мають обмежену ефективність.

Існує обнадійливий клінічний досвід щодо відсутності передачі вірусу гепатиту А або парвовірусу В19 з імуноглобулінами, а також припущення, що наявність антитіл є важливим фактором вірусної безпеки.

Наполегливо рекомендується щоразу, коли пацієнту вводять препарат Резонатив, записувати назву та номер серії препарату для того, щоб можна було прослідкувати зв’язок між станом пацієнта і препаратом конкретної серії.

Важлива інформація про деякі інгредієнти препарату Резонатив

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл (750 МО), тобто він є безнатрієвим.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Живі ослаблені вірусні вакцини

Активну імунізацію живими вірусними вакцинами (наприклад, проти кору, епідемічного паротиту або краснухи) слід відкласти на 3 місяці від останнього введення анти-D імуноглобуліну, оскільки ефективність живої вірусної вакцини може знизитися.

Якщо анти-D імуноглобулін необхідно ввести впродовж 2-4 тижнів після вакцинації живими вірусними вакцинами, ефективність такої вакцинації може знизитися.

Особливі заходи безпеки

Перед застосуванням препарат слід довести до кімнатної температури або температури тіла.

Забарвлення розчину може бути різним: від безбарвного до слабко-жовтого або світло-коричневого кольору.

Не застосовувати розчин, якщо він має значну каламутність або осад.

Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати згідно з місцевими положеннями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Цей лікарський препарат призначений для використання під час вагітності.

Годування груддю

Цей лікарський препарат можна використовувати під час годування груддю.

Імуноглобуліни виділяються з грудним молоком. Не повідомлялося про жодні побічні реакції, пов’язані з досліджуваним препаратом, у дітей, матері яких (понад 450 жінок) отримували стандартні дози препарату Резонатив у післяпологовий період.

Фертильність

На тваринах ніяких досліджень репродуктивної токсичності препарату Резонатив не проводилося. Клінічний досвід застосування антирезусного імуноглобуліну свідчить про те, що при його введенні не передбачається шкідливого впливу на здатність до запліднення.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Резонатив не впливає на здатність керувати транспортним засобом і використовувати різні механізми.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Дозу антирезусного (anti-D) імуноглобуліну слід визначати згідно з рівнем впливу Rh(D)-позитивних еритроцитів, враховуючи, що для нейтралізації 0,5 мл Rh(D)-позитивної еритроцитарної маси або 1 мл Rh(D)-позитивної крові потрібно приблизно 10 мкг (50 МО) антирезусного імуноглобуліну.

На підставі результатів клінічних досліджень препарату Резонатив рекомендуються такі дози.

Профілактика Rh(D) імунізації у жінок з негативним резусом

·Антенатальна профілактика. Відповідно до загальних рекомендацій, наразі призначаються дози 50-330 мкг, або 250-1650 МО.

· Планова антенатальна профілактика:

призначається однократна доза (наприклад, 300 мкг, або 1500 МО) у 28-30 тижнів вагітності або дві дози на 28-му та 34-му тижнях вагітності.

· Антенатальна профілактика після ускладнень вагітності:

однократну дозу (наприклад, 150 мкг, або 750 МО, до 12-го тижня вагітності та 300 мкг, або 1500 МО, після 12-го тижня вагітності) слід вводити якомога швидше впродовж найближчих 72 годин; у разі необхідності повторити введення з 6-12-тижневими інтервалами протягом вагітності.

Після амніоцентезу та біопсії хоріону слід вводити однократну дозу (наприклад, 300 мкг, або 1500 МО).

Постнатальна профілактика. Згідно з загальними рекомендаціями, наразі призначають дози 100-300 мкг, або 500-1500 МО. Інформацію щодо клінічних досліджень див. у розділі «Фармакологічні властивості». Якщо призначається менша доза (100 мкг, або 500 МО), слід проводити тести для визначення ембріональної материнської кровотечі.

Стандартна доза - 1500 МО (300 мкг).

При постнатальному застосуванні препарат слід вводити матері якомога швидше, впродовж 72 годин після народження резус-позитивної (D, Dслабкої, Dнеповної) дитини. Навіть якщо минуло більше 72 годин, препарат все одно слід вводити якомога швидше.

Препарат слід вводити постнатально навіть у разі проведення антенатальної профілактики, а також і тоді, коли в сироватці матері присутні залишки активності антенатальної профілактики.

Якщо підозрюють сильну фетоплацентарну кровотечу (> 4 мл (0,7-0,8% жінок)), наприклад, у разі анемії плода/новонародженого або внутрішньоутробної смерті плода, її тяжкість слід визначити відповідним методом, наприклад, шляхом проведення тесту кислотної елюції Клейнхауера - Бетке (КІеіnhauer - Betke) для визначення гемоглобіну плода (HbF) або проточну цитометрію для специфічного визначення Rh(D) -позитивних клітин. Відповідно, слід вводити додаткові дози анти-D імуноглобуліну (10 мкг, або 50 МО, на 0,5 мл еритроцитів плода).

Трансфузії несумісних еритроцитів (RBCs)

Рекомендована доза становить 20 мкг (100 МО) анти-D імуноглобуліну на 2 мл перелитої Rh(D)-позитивної крові або на 1 мл концентрату еритроцитів. Рекомендується консультація спеціаліста з гемотрансфузіології для того, щоб оцінити доцільність процедури обмінного переливання еритроцитів для зменшення навантаження резус-позитивних еритроцитів у кровотоці та визначення дози анти-D імуноглобуліну, необхідної для пригнічення імунізації. Кожні 48 годин слід робити додаткові тести для визначення Rh(D)-позитивних еритроцитів і підтримувати введення анти-D імуноглобуліну, поки всі Rh(D)-позитивні еритроцити не будуть виявлятися в кровообігу. У будь-якому разі через можливий ризик гемолізу пропонується не перевищувати максимальну дозу, яка становить 3000 мкг (15000 МО).

Застосування альтернативного внутрішньовенного препарату рекомендується як спосіб негайного досягнення належного рівня в плазмі крові. Якщо немає альтернативного внутрішньовенного препарату, слід вводити дуже великий об’єм внутрішньом’язово протягом декількох днів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не визначалися.

Пацієнти з надмірною масою тіла

Для пацієнтів із надмірною масою тіла слід розглянути доцільність використання внутрішньовенного анти-D препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для внутрішньом’язового застосування.

Якщо потрібне введення великого об’єму лікарського засобу (> 2 мл для дітей або > 5 мл дорослих), призначену дозу рекомендується розділити на кілька інʼєкцій, які проводять в різні місця.

Якщо внутрішньом’язові ін’єкції протипоказані (порушення гемостазу), слід використовувати альтернативний внутрішньовенний препарат. Ін’єкцію можна робити підшкірно, якщо немає препарату для внутрішньовенного введення. Після введення препарату на місце ін’єкції слід обережно накласти м’яку стискуючу пов’язку.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не визначалися.

Передозування.

Наслідки передозування невідомі. Пацієнти, які перенесли трансфузію несумісної крові та отримують дуже великі дози анти-D імуноглобуліну, потребують постійного моніторингу за клінічними та біологічними параметрами через ризик гемолітичної реакції.

У інших Rh(D)-негативних осіб передозування не призводить до більш частих або більш тяжких побічних ефектів, ніж застосування звичайної дози.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Іноді можуть виникати такі побічні реакції, як озноб, головний біль, запаморочення, лихоманка, блювання, алергічні реакції, нудота, артралгія (біль у суглобах), низький кров’яний тиск і помірний біль у нижній частині спини.

Рідко імуноглобуліни людини можуть викликати раптове зниження артеріального тиску та в окремих випадках - анафілактичний шок, навіть коли пацієнт не продемонстрував підвищеної чутливості при попередньому їх введенні.

Реакції в місцях введення препарату: набряк, болісне відчуття, почервоніння, затвердіння, відчуття тепла, свербіж, гематома, локальний біль, болючість і висип; деяким із цих реакцій можна запобігти, розділивши більші дози на кілька введень в різні місця.

Для отримання інформації з безпеки щодо запобігання передачі збудників інфекції див. розділ «Особливості застосування».

Під час клінічних випробувань не було отримано надійних даних про частоту побічних реакцій.

Повідомлялося про нижчезазначені небажані реакції, які подано в таблиці відповідно до класифікації системи органів MedDRA (Медичного словника нормативно-правової діяльності).

Частота оцінювалася відповідно до таких умовних позначень: дуже часто (> 1/10); часто (від> 1/100 до < 1/10); нечасто (від> 1/1,000 до < 1/100); рідко (від> 1/10,000 до < 1/1,000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського препарату є важливим. Це дає змогу здійснювати безперервний/постійний моніторинг балансу користі та ризику застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

2,5 року.

Відкриту ампулу використати негайно.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C (в холодильнику). Не заморожувати.

Зберігати ампули в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

В межах терміну придатності лікарський засіб можна зберігати при температурі до 25 °C

(не в холодильнику) до 1 місяця. Якщо лікарський засіб не було використано протягом

1 місяця, його необхідно утилізувати.

Несумісність.

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Розчин для ін’єкцій, по 2 мл в ампулі зі скла, по 1 ампулі в пластиковій блістерній упаковці.

По 1 пластиковій блістерній упаковці в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Октафарма АБ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеція.