ТЕЛДІ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕЛДІ

(TELDY)

Склад:

діючі речовини:долутегравір, ламівудин, тенофовірудизопроксилуфумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50мг долутегравіру (у формі долутегравіру натрію), ламівудину 300мг, тенофовірудизопроксилуфумарату 300мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят, гідроксипропілцелюлоза, маніт, повідон, натрію стеарилфумарат, OpadryIIOrange 85F530128 (cпирт полівініловий (Е1203), титану діоксид (Е171), макрогол (Е1521), тальк (Е553b), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172)).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, модифікованої капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «D17» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази та блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин, негативний енантіомер 2'-деокси-3'-тіацитидину, є дидеоксинуклеозидним аналогом.

Тенофовіру дизопроксил перетворюєтьсяinvivo на тенофовір ‒ нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами, утворюючи відповідно ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат. Ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу, внаслідок чого ланцюг ДНК переривається. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатитуВ.

Противірусна активність у культурі клітин

ДолутегравірIC50 долутегравіру в різних лабораторних штамах ВІЛ-1 з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові (PBMC) становив 0,5нМ, а при використанні клітин МТ-4 - у діапазоні від 0,7 до 2нМ. IC50 був подібним для клінічних ізолятів без суттєвої різниці між підтипами (A, B, C, D, E, F і G). Середнє значення IC50 для трьох ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18нМ (діапазон 0,09-0,61нМ).

ЛамівудинПротивірусну активність ламівудину щодо ВІЛ-1 оцінювали у ряді клітинних ліній, включаючи моноцити та PBMC, використовуючи стандартні аналізи чутливості. Значення EC50 знаходилися в діапазоні від 0,003 до 15мкМ проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A-G і групи O.

Тенофовіру дизопроксилПротивірусну активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали у Т-лімфобластоїдних клітинних лініях, первинних моноцитарних/макрофагальних клітинах та PBMC. Значення EC50 для тенофовіру знаходилися в межах 0,04-8,5мкМ. Тенофовір проявляв антивірусну активність у культурі клітин проти вірусів ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та O (значення EC50 були в діапазоні
0,5-2,2мкМ).

Противірусна активність у поєднанні з дією інших противірусних засобів

Не виявлено антагоністичних ефектівinvitro з долутегравіром та іншими тестованими антиретровірусними засобами: ставудин, абакавір, ефавіренц, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок і ралтегравір. Крім того, не виявлено антагоністичних ефектів щодо долутегравіру та адефовіру: рибавірин не мав явного впливу на активність долутегравіру.

Не виявлено антагоністичних ефектівinvitro щодо ламівудину та інших антиретровірусних препаратів (тестовані засоби: абакавір, диданозин, невірапін та зидовудин).

Вплив сироватки людини

У 100% сироватці крові людини була в середньому 75-кратна зміна ІС (інгібуючої концентрації) долутегравіру, в результаті чого IC90, скоригована з урахуванням звʼязування з білками, становила 0,064мкг/мл.

Резистентність invitro (долутегравір)

У штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (FC 3) та G193E (також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які потім отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У клінічній програмі з використанням клінічних ізолятів підтипів B, C і A/G відмічалася мутація R263K. У підтипі культур C і A/G заміна інтегрази R263K була відмічена в одній культурі, а G118R - в двох культурах. Про мутацію R263K повідомлялося у двох пацієнтів з підтипами В та С, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість до долутегравіруin vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру в сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір в програмі фази ІІІ.

Первинні мутації ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q і T66I) невпливають на чутливістьinvitro до долутегравіру як одиночні мутації. Коли в експериментах з сайт-направленими мутантами до цих первинних мутацій додаються мутації, пов’язані з вторинними інгібіторами (для ралтегравіру/елвітегравіру), чутливість до долутегравіру залишається незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, де FC становить 5-10 або вище з комбінацією певних вторинних мутацій. Ефект мутацій Q148 (H/R/K) також був перевірений в експериментах проходження з сайт-направленими мутантами. При послідовному проходженні зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів, що містять N155H або E92Q, подальший вибір резистентності не відбувся (показник FC не змінювався, залишаючись близьким до 1). На противагу цьому, щодо мутантів, що переносять мутацію Q148H (FC1), були виявлені різні вторинні мутації з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10. Клінічно значуще значення фенотипічного відключення (FC проти «дикого» типу вірусу) не було визначено; генотипова резистентність була кращим прогностичним показником результатів.

В аналізі на чутливість до долутегравіру в стійких до ралтегравіру ізолятах пацієнтів, які приймали раніше ралтегравір, долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94% з 705 клінічних культур.

Резистентність invivo (долутегравір)

У раніше не лікованих пацієнтів, які у клінічних дослідженнях отримували долутегравір + 2 нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), резистентність не розвивалася до інгібіторів інтегрази або до НІЗТ (n = 1118, спостереження за 48-96 тижнів).

У пацієнтів, у яких попереднє антиретровірусне лікування було невдалим і які не отримували інгібітор інтегрази, заміни інгібіторів інтегрази відбулися у 4 з 354 пацієнтів (подальше спостереження 48 тижнів), які отримували долутегравір, призначений за обраним дослідником фоновим режимом. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну R263K інтегрази, максимум FC 1,93, один мав поліморфну заміну V151V/I, максимум FC 0,92, а один мав існуючі мутації інтегрази і, як вважається, був лікований інгібіторами інтегрази або інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була вибранаinvitro (див. вище).

За наявності резистентності до класу інгібіторів інтегрази були обрані нижчезазначені мутації через 24 тижні у 32 пацієнтів із визначеною протоколом вірусологічною неефективністю (ВПВН) та з парними генотипами (всі отримували долутегравір по 50мг двічі на день + оптимізовані фонові агенти): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) та N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, що виникає до лікування, як правило, з’являється у пацієнтів з анамнезом мутації Q148 (вихідної або історичної). Пʼять інших суб’єктів мали ВПВН між 24 та 48 тижнями, а 2 з цих 5 мали мутації, що виникали на тлі лікування. Спостережуваними мутаціями або сумішами мутацій були L74I (n=1), N155H
(n=2). Мутації, що виникають при лікуванні, у 30 субʼєктів з первинною генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази, які отримували лікування долутегравіром (плюс оптимізована фонова терапія), при скринінгу відповідали цим результатам.

Резистентність invitro таinvivo (ламівудин та тенофовір)

Мутація K65R вибираєтьсяinvitro, коли ВІЛ-1 культивують у присутності зростаючих концентрацій тенофовіру. Ця мутація також може зʼявитисяinvivo при вірусологічній неефективності схеми лікування, що включає тенофовір. Мутація K65R зменшує чутливість до тенофовіруinvitro приблизно в 2 рази і повʼязана з відсутністю відповіді на терапію, що включає тенофовір. У клінічних дослідженнях пацієнтів, які пройшли лікування, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1 з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з тимідин-аналогом (thymidine‑analogue associated mutations - TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування містить інгібітор протеази, посилений ритонавіром), мутація M184V можє виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Даніinvitro дають змогу припустити, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. [На основі систематичного огляду передбачається, що емтрицитабін та ламівудин є фармакологічно еквівалентними, а отже, клінічно взаємозамінними для терапії ВІЛ-інфекції. Тому тут посилаються також на дані, отримані щодо емтрицитабіну]. Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір підтримує свою антиретровірусну активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, який містить лише мутацію M184V. Мутація M184V демонструє <4-кратне зниження чутливості до диданозину; клінічне значення цього невідомо.

Вплив на електрокардіографічні показники

Не було виявлено впливу на інтервал QTc при застосуванні доз, які в 3 рази перевищували клінічну дозу.

Клінічні результати

Кілька клінічних досліджень підтвердили ефективність окремих компонентів цього комбінованого препарату з фіксованою дозою. Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил використовувались як окремі речовини в різних комбінованих схемах. Клінічних досліджень з комбінацією долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не проводилося.

Коли емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил поєднувались із долутегравіром у двох клінічних дослідженнях за участю раніше не лікованих пацієнтів з ВІЛ-1-інфекцією, частка пацієнтів (ІТТ) із ВІЛ-РНК <50копій/мл становила 93% та 94% на 48 тижні.

Фармакокінетика

Абсорбційні характеристики ТЕЛДІ були визначені після застосування натще разової дози таблеток здоровим добровольцям.

Долутегравір

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування, середній показник Тmax становить 3,01 (±1,60)години після прийому таблетки. Пероральна біодоступність не менше 32%. Значення Cmax і AUC становили 36,7% і 43,3% відповідно.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на 33%, 41% та 66%, підвищували Cmax на 46%, 52% і 67%, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (>99%) з білками плазми крові, що було встановлено на основі данихinvitro. На основі популяційного аналізу фармакокінетики, видимий об’єм розподілу становить 17-21л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну, що можна виявити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР), концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10% відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17% аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (<1% дози). 53% загальної дози препарату, прийнятої перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32% загальної дози препарату, прийнятої перорально, виділяється з сечею у вигляді ефіру глюкуроніду (19% загальної дози), метаболіту N-деалкілування та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Взаємодія з лікарськими засобами (in vitro)

Транспортери: немає відповідного інгібування P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 or MRP4; немає субстрату OATP 1B1, OATP 1B3 або OCT1.

Метаболізуючі ферменти: немає відповідного інгібування (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфату глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 або UGT2B7; немає індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюєтьсяinvivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент - тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального застосування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пероральна біодоступність - 25%. Значення Cmax і AUC становили 35,9% і 24,0% відповідно; Тmax - 1,03 (± 0,60)години.

Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40%, а Cmax - приблизно на 14%. Проте застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800мл/кг. Зв’язуванняinvitroтенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230мл/год/кг (близько 300мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160мл/год/кг (близько 210мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18годин. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3 і виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multi drug resistant protein 4 - MRP 4).

Дослідженняinvitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450. Немає значного пригнічення CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80-85%.

Значення Cmax і AUC становили 27,2% і 22,5% відповідно; Тmax - 2,11 (±0,86)години. Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до подовження Тmax та зниження Cmax на 47%. Проте кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбумінуinvitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5-10%), та з огляду на низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату - приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70%), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження фармакокінетики (ФК) долутегравіру у 10 ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років, які мали попередній досвід антиретровірусної терапії, продемонстрували, що доза долутегравіру 50мг один раз на добу призводила до впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих, які отримували дозу 50мг один раз на день. Дослідження фармакокінетики у дітей віком від 6 до 12 років виявили, що дози 25мг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла не менше 20кг та 35мг один раз на добу у пацієнтів з масою тіла не менше 30кг призводили до впливу долутегравіру, порівнянного з таким у дорослих. Крім того, популяційне моделювання ФК та імітаційний аналіз показали, що дозування на основі маси тіла (20, 25, 35 та 50мг) у дітей віком не менше 6 років з масою тіла не менше 15кг забезпечує порівнянний вплив з таким у дорослих (50мг), а найменший діапазон маси тіла 15-20кг відповідає дозі 20мг на день.

Експозиція тенофовіру, досягнута у пацієнтів підліткового віку, які отримували пероральні добові дози 245мг тенофовіру дизопроксилу, була схожа на експозицію, досягнуту у дорослих, які отримували разові добові дози тенофовіру дизопроксилу 245мг.

Не проводилися фармакокінетичні дослідження тенофовіру дизопроксилу у дозі 245мг в лікарській формі таблеток за участю дітей віком до 12 років або з порушенням функції нирок.

Наявні обмежені дані щодо підлітків, які отримують добову дозу 300мг ламівудину. Фармакокінетичні параметри порівнянні з такими у дорослих.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз долутегравіру з використанням даних, отриманих у ВІЛ-інфікованих дорослих, показав, що клінічно значимого впливу віку пацієнта на фармакокінетику долутегравіру не було.

Фармакокінетичні дані щодо долутегравіру, тенофовіру та ламівудину у осіб віком понад 65 років обмежені.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо.

Нирковий кліренс незміненої діючої речовини є другорядним шляхом виведення долутегравіру. Фармакокінетику долутегравіру вивчали у дорослих із вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30мл/хв) та порівнювали з такою у здорових контрольних осіб. Вплив долутегравіру зменшився приблизно на 40% у осіб із вираженим порушенням функції нирок. Механізм зменшення невідомий. Для пацієнтів з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне. Долутегравір не вивчався у пацієнтів на діалізі.

Дослідження ламівудину показують, що концентрація в плазмі крові (AUC) збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок через зменшення кліренсу. На підставі даних про ламівудин, ТЕЛДІ не рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну <50мл/хв.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція тенофовіру зросла з 2,185нг•год/мл у осіб з кліренсом креатиніну понад 80мл/хв, не заражених ВІЛ або вірусом гепатитуВ, до 3064нг•год/мл, 6009нг•год/мл та 15,985нг•год/мл у пацієнтів із легким, середнім та вираженим порушенням функції нирок відповідно.

Очікується, що рекомендації зі збільшення інтервалу дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок призведуть до вищих пікових концентрацій у плазмі та зниження рівня Cmin у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (кліренс креатиніну менше 10мл/хв), що потребує гемодіалізу, концентрація тенофовіру між діалізом значно збільшується протягом 48 годин, досягаючи середнього показника Cmax 1032нг/мл та середнього показника AUC0-48год 42857нг•год/мл Рекомендується інтервал дозування тенофовіру дизопроксилу 245мг змінювати у пацієнтів з кліренсом креатиніну <50мл/хв або у пацієнтів, які вже мають ТСНН та потребують діалізу.

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів з кліренсом креатиніну <10мл/хв, які не перебувають на гемодіалізі, та у пацієнтів із ТСНН, які отримують перитонеальний або інші форми діалізу, не вивчалася.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні дані були отримані для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо. Долутегравір в основному метаболізується і виводиться печінкою. Коли разову дозу 50мг долутегравіру вводили 8 суб’єктам із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда - П’ю) та 8 здоровим дорослим для контролю, загальна концентрація долутегравіру в плазмі була однаковою. Однак спостерігалося у 1,5-2 рази збільшення незвʼязаного долутегравіру у осіб з помірним порушенням функції печінки порівняно зі здоровими контрольними групами. Коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Суттєвих змін у фармакокінетиці ламівудину та тенофовіру дизопроксилу не спостерігалось у осіб із різним ступенем ураження печінки.

Поліморфізми в ферментах, що метаболізують лікарські засоби

Не виявлено поширених поліморфізмів у ферментах, що метаболізують лікарські засоби, які змінюють фармакокінетику долутегравіру в клінічно значущій мірі. У метааналізі з використанням фармакогеноміки у субʼєктів з генотипами UGT1A1 спостерігався на 32% нижчий кліренс долутегравіру та на 46% вищий показник AUC порівняно з суб’єктами з генотипами, повʼязаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1.

Стать

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю дорослих, не виявив клінічно значущого впливу статі на фармакокінетикудолутегравіру. Немає доказів того, що коригувати дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу статі на фармакокінетичні параметри.

Раса

Аналіз зведених фармакокінетичних даних, отриманих у дослідженнях за участю дорослих не виявили клінічно значущого впливу раси на експозицію долутегравіру. Немає доказів того, що коригувати дозу долутегравіру, тенофовіру або ламівудину потрібно на основі впливу раси на параметри на фармакокінетичні параметри.

Одночасне інфікування гепатитом В або С

Фармакокінетичний аналіз показав, що коінфекція гепатитуС не має клінічно значущого впливу на фармакокінетикудолутегравіру. Дані щодо осіб із коінфекцією гепатитуВ є обмеженими.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат показаний для лікування дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з дофетилідом. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи фампридин (також відомий як далфампридин) (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії препарату ТЕЛДІ з іншими лікарськими засобами не проводили. Будь-які взаємодії, які були визначені при застосуванні долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу окремо, можливі у разі застосування цих речовин у комбінації. Дослідження взаємодії з вищезазначеними речовинами проводилися лише за участю дорослих.

Взаємодії, що стосуються долутегравіру

У разі наявності резистентного до інгібіторів інтегрази ВІЛ-1 слід уникати факторів, що знижують плазмову концентрацію долутегравіру, зокрема одночасного застосування лікарських засобів, які знижують концентрацію долутегравіру в крові (таких як антациди, що містять магній або алюміній, добавки заліза та кальцію, полівітаміни та індукуючі засоби, етравірин (без посилення інгібіторами протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні лікарські засоби) (див.таблицю нижче).

Долутегравір елімінується в основному за рахунок метаболізму за допомогою UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp та BCRP; отже, лікарські засоби, що індукують ці ферменти, можуть знижувати концентрацію долутегравіру в плазмі крові та зменшувати його терапевтичну дію (див. таблицю нижче). Одночасне застосування долутегравіру та інших лікарських засобів, які інгібують ці ферменти, може підвищити концентрацію долутегравіру в плазмі крові (див. таблицю нижче).

Invivo долутегравір не впливав на мідазолам ‒ детектор CYP3A4. На підставі данихinvivo таinvitro не передбачається, що долутегравір впливає на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами основних ферментів або транспортерів, таких як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»).

Invitro долутегравір пригнічує нирковий білок ‒ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії (MATE-1).Invivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10‒14% (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1).Invivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю).

Invitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику OATinvivo, пригнічення OAT1invivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалосяinvivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені у таблиці нижче; фармакокінетичні дані відображають результати дослідження у дорослих.

Взаємодії, що стосуються ламівудину

Ймовірність метаболічних взаємодій низька через обмежений метаболізм та зв’язування білка плазми та майже повний нирковий кліренс.

Введення триметоприму/сульфаметоксазолу 160мг/800мг призводить до збільшення на 40% впливу ламівудину через компонент триметоприм; компонент сульфаметоксазол не взаємодіяв. Однак, якщо у пацієнта немає порушення функції нирок, не потрібно коригувати дозування ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Коли супутнє введення обґрунтовано, пацієнтів слід контролювати клінічно. Слід уникати одночасного застосування ламівудину з високими дозами ко-тримоксазолу для лікуванняPneumocystis jirovecii пневмонії (PCP) та токсоплазмозу.

Необхідно враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які одночасно вводяться, особливо коли основним способом елімінації є активна ниркова секреція через органічну катіонну транспортну систему, наприклад, триметоприм. Інші лікарські засоби (зокрема ранітидин, циметидин) за цим механізмом частково усуваються, і було показано, що вони не взаємодіють з ламівудином. Аналоги нуклеозидів (наприклад, диданозин), такі як зидовудин, не усуваються цим механізмом і навряд чи взаємодіють з ламівудином.

Спостерігалося незначне підвищення Cmax (28%) зидовудину при застосуванні ламівудину, проте загальна експозиція (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через подібність ТЕЛДІ не слід застосовувати одночасно з іншими цитидиновими аналогами, такими як емтрицитабін. Також ТЕЛДІ не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин.

Ламівудинinvitro пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі їх поєднання в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також підтримують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболізм ламівудину не передбачає CYP3A, що робить взаємодію з лікарськими засобами, які метаболізуються цією системою (наприклад з інгібіторами протеази), малоймовірною.

Одночасне введення розчину сорбіту (3,2г, 10,2г, 13,4г) з одноразовою дозою 300мг ламівудину, розчину орального, призвело до дозозалежного зменшення відповідно на 14%, 32% та 36% експозиції ламівудину (AUC∞) і на 28%, 52% та 55% Cmax ламівудину у дорослих. Якщо це можливо, слід уникати тривалого одночасного застосування ТЕЛДІ з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії, або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Необхідний більш частий моніторинг вірусного навантаження на ВІЛ-1, коли тривалого одночасного застосування уникнути неможливо.

Взаємодії, що стосуються тенофовіру

Оскільки тенофовір в основному елімінується нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшувати сироваткові концентрації тенофовіру або лікарських засобів, які приймаються одночасно, або обох препаратів.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу з нефротоксичними лікарськими засобами. Мова йде, зокрема, про високі або багаторазові дози нестероїдних протизапальних препаратів, аміноглікозидів, амфотерицинуВ, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується ретельний контроль при його одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилом.

З огляду на результати експериментів invitro та відомий шлях елімінації тенофовіру, потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій тенофовіру з іншими лікарськими засобами низький.

ТЕЛДІ не слід призначати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять:

-тенофовіру дизопроксил,

-тенофовіру алафенамід,

-адефовіру дипівоксил,

-диданозин.

Взаємодії між ТЕЛДІ та лікарськими засобами, що приймаються одночасно, перераховані у таблиці нижче (збільшення позначено ↑, зменшення - ↓, без змін - ↔, площа під кривою концентрація-час - AUC, максимальна спостережувана концентрація - Cmax, концентрація в кінці інтервалу дозування - Cτ).

Особливості застосування.

Тестування на антитіла до вірусу гепатитуВ слід запропонувати всім пацієнтам перед початком терапії, що містить ламівудин і тенофовіру дизопроксил (див. далі «Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Передача ВІЛ

Ефективна противірусна терапія може істотно знизити ризик передачі ВІЛ статевим шляхом. Однак ризик може бути усунутим не повністю. Тому для запобігання передачі важливо вживати заходів безпеки відповідно до національних та інших авторитетних рекомендацій.

ВІЛ-1, стійкий до інгібіторів інтегрази

При вирішенні питання про застосування долутегравіру за наявності резистентності ВІЛ-1 до інгібіторів інтегрази потрібно враховувати, що він значно менш активний щодо вірусних штамів з Q148 з двома або більше вторинними мутаціями від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ефективність долутегравіру малоймовірна, коли його застосовують для лікування ВІЛ-1 з таким типом резистентності до інгібіторів інтегрази.

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості, пов’язані з долутегравіром, характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді - порушенням функції окремих органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Застосування долутегравіру та інших препаратів слід негайно припинити у разі розвитку реакцій гіперчутливості (таких як сильний висип або висип, що супроводжується підвищенням рівня ферментів печінки, лихоманкою, загальним нездужанням, втомою, болями у м’язах або суглобах, пухирями, ураженнями слизової оболонки ротової порожнини, конʼюнктивітом, набряком обличчя, еозинофілією та ангіоедемою). Клінічний стан, включаючи рівень амінотрансферази печінки та білірубіну, слід контролювати. Зволікання із припиненням лікування долутегравіром або іншими препаратами при виникненні реакцій гіперчутливості може призвести до небезпечної для життя алергічної реакції.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із вираженою імунною недостатністю на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні патогени та спричинити серйозні клінічні стани або посилити симптоми. Як правило, такі реакції виникають протягом перших кількох тижнів або місяців КАРТ. Прикладами таких станів є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмоніяPneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та лікувати у разі необхідності.

Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

Підвищені рівні ферментів печінки, що відповідають синдрому відновлення імунітету, визначалися у деяких пацієнтів, які мали гепатит В або С на початок терапії долутегравіром. Моніторинг функцій печінки рекомендується пацієнтам із гепатитомВ або С. Особливо обережно слід розпочати або підтримувати ефективну терапію гепатитуВ (дотримуючись рекомендацій щодо лікування) на початку терапії на основі долутегравіру у пацієнтів з гепатитом В.

Панкреатит

Лікування препаратом ТЕЛДІ слід негайно припинити, якщо виникають клінічні ознаки, симптоми або лабораторні порушення, які свідчать про панкреатит (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова функція

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил виводяться головним чином нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. ТЕЛДІ не рекомендується пацієнтам із помірним або вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50мл/хв). Пацієнти з помірним або вираженим порушенням функції нирок потребують коригування дози ламівудину та тенофовіру дизопроксилу, чого неможливо досягти при застосуванні комбінованої таблетки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»). Повідомлялося про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) на тлі застосування тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується розраховувати кліренс креатиніну/швидкість клубочкової фільтрації у всіх пацієнтів до початку терапії та, якщо це клінічно доцільно, під час терапії ТЕЛДІ. Якщо тест на креатинін регулярно доступний, перед початком терапії, що містить тенофовіру дизопроксил, слід використовувати розрахунковий показник швидкості клубочкової фільтрації на початковому рівні. Якщо тест на креатинін недоступний в звичайному режимі, то для виявлення глікозурії або вираженої нефротоксичності тенофовіру дизопроксилу пацієнтам без факторів ризику можна застосувати індикаторні смужки для експрес-аналізу сечі. Тестування на креатинін особливо доцільно проводити пацієнтам з високим ризиком розвитку ниркових порушень (літнім пацієнтам, тим, хто має супутні захворювання нирок, тривалий цукровий діабет або неконтрольовану гіпертензію та отримують інгібітори протеази або нефротоксичні препарати) для виявлення подальшого прогресування ниркової недостатності та запобігання йому. Користь та ризики потрібно ретельно зважити. При можливості у цих пацієнтів також слід контролювати рівень фосфату в сироватці крові. Якщо рівень фосфату у сироватці крові <1,5мг/дл (0,48ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до <50мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує цей препарат, ниркову функцію потрібно повторно оцінити протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, концентрації калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки ТЕЛДІ є комбінованим препаратом і інтервал дозування окремих компонентів не може бути змінений, лікування цим препаратом необхідно перервати у пацієнтів із підтвердженим кліренсом креатиніну <50мл/хв або зменшенням рівня фосфату у сироватці крові до <1,0мг/дл (0,32ммоль/л).

Тимчасове припинення лікування слід також розглянути у разі прогресуючого зниження функції нирок, коли не виявлено іншої причини. У разі необхідності припинення терапії одним із компонентів або зміни дози однієї з діючих речовин лікарського засобу ТЕЛДІ застосовують окремі препарати долутегравіру, ламівудину та дизопроксилу тенофовіру.

Слід уникати призначення ТЕЛДІ у разі одночасного або недавнього застосування нефротоксичного лікарського засобу (наприклад високих або багаторазових доз нестероїдних протизапальних препаратів, аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2). Якщо супутнє застосування ТЕЛДІ та нефротоксичних препаратів необхідне, функції нирок слід контролювати щотижня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тенофовіру дизопроксил клінічно не оцінювали у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, які виводяться одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки транспортера органічного аніону людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір, відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути відповідальними за канальцеву секрецію і частково за ниркову елімінацію тенофовіру та цидофовіру. Отже, фармакокінетика цих лікарських препаратів, які секретуються одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 і 3 або MRP 4, може бути модифікована при їх одночасному застосуванні. За винятком крайньої необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, які виділяються одним і тим же нирковим шляхом, не рекомендується, але якщо таке використання необхідне, слід контролювати функцію нирок щотижня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літні пацієнти

У пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження ниркової функції, тому слід проявляти обережність при застосуванні таким пацієнтам тенофовіру дизопроксилу.

Кісткові ефекти

У контрольованому клінічному дослідженні у дорослих, у яких порівнювали тенофовіру дизопроксил та ставудин (кожен у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом), мінеральна щільність кісток хребта знижувалася, а кісткові біомаркери змінювались від вихідних показників в обох групах лікування, але зміни були значно більшими у групі тенофовіру дизопроксилу на 144 тижні. Зниження мінеральної щільності кісток стегна було значно вищим у цій групі до 96 тижнів. Однак протягом 144 тижнів ризик переломів не збільшувався і не було даних про клінічно значимі відхилення у кістках.

У інфікованих ВІЛ-1 підлітків віком від 12 років середній показник приросту кісток був меншим у групі застосування тенофовіру дизопроксилу порівняно з групою плацебо. На скелетний ріст (зріст) впливу не виявлено. Маркери обороту кісток у підлітків, які лікувались тенофовіру дизопроксилом, дають змогу припустити збільшення кісткової оборотності, що відповідає ефектам у дорослих. Через можливий вплив тенофовіру на кістковий метаболізм ТЕЛДІ слід застосовувати підліткам віком до 18 років, лише якщо переваги перевищують ризик (див. також розділ «Побічні реакції»).

Аномалії кісток (нечасто сприяють переломам) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є підозра на кісткові порушення, то слід отримати відповідну консультацію.

Остеонекроз

Повідомлялося про остеонекроз, особливо у пацієнтів із запущеною ВІЛ-хворобою або після тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Етіологія може бути багатофакторною і включати застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, сильну імунодепресію та надмірну масу тіла. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися до лікаря, якщо у них виникли болі в суглобах, скутість суглобів або утруднення під час руху.

Функція печінки

Безпека та ефективність ТЕЛДІ не встановлені для пацієнтів зі значними основними порушеннями печінки. Пацієнти з раніше існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і їх слід контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо є дані про погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Пацієнти з ВІЛ та коінфекцією вірусом гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)

Медичні працівники повинні звернутися до сучасних відповідних рекомендацій щодо лікування для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, коінфікованих ВГС або ВГС.

У пацієнтів з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, підвищений ризик виникнення тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С необхідно звернутися також до відповідної інформації про ці лікарські засоби.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил також активні проти ВГВ. Тому припинення прийому ТЕЛДІ у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ та ВГВ, може бути пов’язане з тяжким загостренням гепатиту. Пацієнтам, коінфікованим ВІЛ та ВГВ, які припиняють прийом ТЕЛДІ, необхідне ретельне як клінічне, так і лабораторне спостереження протягом принаймні шести місяців після припинення лікування. Якщо необхідно, відновлення терапії гепатиту В може бути обґрунтованим. Пацієнтам із запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після відміни лікування може призвести до декомпенсації печінки.

Загострення гепатиту

Спалахи захворювання під час лікування. Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим підвищенням рівня АЛТ у сироватці крові. Після початку противірусної терапії сироватковий АЛТ може збільшитися у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки ці підвищення АЛТ у сироватці крові, як правило, не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом можуть мати більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, а тому під час терапії слід уважно стежити за їхнім станом.

Спалахи захворювання після припинення лікування. Повідомлялося про загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатитуВ. Загострення після лікування, як правило, пов’язані з підвищенням ДНК ВГВ, і більшість, вірогідно, проходять самостійно. Однак повідомлялося про тяжкі загострення, зокрема летальні. Печінкову функцію слід регулярно контролювати як клінічно, так і лабораторно протягом принаймні 6 місяців після припинення терапії гепатитуВ. Якщо необхідно, можливе відновлення терапії гепатитуВ. У пацієнтів із запущеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування може призвести до декомпенсації печінки.

Спалахи захворювання печінки особливо серйозні, а іноді і летальні у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки.

Противірусні засоби проти ВГС

Показано, що одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/ софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром збільшує плазмову концентрацію тенофовіру, особливо при застосуванні разом із терапією ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний підсилювач. Тому стан пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір одночасно з тенофовіру дизопроксилом, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіру дизопроксилом.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Фіксовану комбінацію ТЕЛДІ не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять як активні компоненти долутегравір, ламівудин або тенофовіру дизопроксил.

Через подібність з ламівудином ТЕЛДІ не слід вводити одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. ТЕЛДІ не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що містять адефовіру дипівоксил або тенофовіру алафенамід.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки вплив диданозину значно збільшується після одночасного застосування з тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлялося про рідкісні випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді летального.

Поєднання ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає даних про безпеку та ефективність застосування комбінованого долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують ТЕЛДІ або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням медичних працівників, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані зі ступенем контролю захворювання та способом життя. Щодо підвищення рівня ліпідів в деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає жодних вагомих доказів залежності від того чи іншого лікування. Слід встановити рекомендації щодо моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові під час лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності слід коригувати ліпідні розлади.

Мітохондріальна дисфункція

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричинити мітохондріальне ураження різного ступеня. Повідомлялося про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які внутрішньоутробно або постнатально зазнали впливу нуклеозидних аналогів; в основному це стосується терапії, що містить зидовудин. Основними побічними реакціями є гематологічні (анемія, нейтропенія) та метаболічні (гіперлактатемія, гіперліпасемія). Ці реакції часто є минущими. Повідомлялося про деякі неврологічні порушення пізнього початку (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Наскільки неврологічні порушення минущі або постійні, наразі невідомо. Будь-яка дитина, яка внутрішньоутробно піддавалася впливу нуклеозидних і нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі наявності відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на національні рекомендації з антиретровірусної терапії вагітних щодо запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Цей лікарський засіб містить маніт, який може чинити м’яку проносну дію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Долутегравір

Попередні дані спостережного дослідження продемонстрували збільшену частоту виникнення дефектів нервової трубки (ДНТ) (0,67%) у плода у разі прийому матір’ю долутегравіру на момент зачаття порівняно з відповідною частотою у разі прийому антиретровірусної терапії, що не містить долутегравіру (0,1%). Однак огляд більш зрілих результатів дослідження, даних, отриманих в інших країнах, моделювання ризиків на рівні популяції загалом та переваг застосування долутегравіру жінкам репродуктивного віку показали, що ризик розвитку ДНТ менший, ніж повідомлялося спочатку, зважений оціночний ризик 0,36% (95% ДІ 0,01-0,62). Хоча ризик розвитку ДНТ залишається статистично вищим, ніж такий при застосуванні інших антиретровірусних препаратів та фоновий показник, абсолютний ризик залишається дуже низьким. Постійний нагляд необхідний для остаточного підтвердження або спростування інформації про збільшену частоту виникнення дефектів нервової трубки, і кілька досліджень продовжуються щодо цього.

Дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (після цього нервові трубки закриваються). Отримані дані свідчать про те, що будь-який підвищений ризик буде пов’язаний із впливом долутегравіру в період преконцепції, а не на більш пізніх термінах вагітності.

Це ж обсерваційне дослідження показує, що застосування долутегравіру та антиретровірусної терапії, що містить ефавіренц (компаратор), на більш пізніх термінах вагітності дають порівнянні результати вагітності.

Показано, що долутегравір перетинає плаценту у тварин. У дослідженнях репродуктивної токсичності не було виявлено несприятливих результатів розвитку плода у тварин, включаючи дефекти нервової трубки.

На сьогодні тривають активні дослідження та спостереження за вагітними жінками, які піддаються впливу долутегравіру на момент зачаття. Більше 1000 результатів впливу долутегравіру у другому та третьому триместрах вагітності не свідчать про збільшення ризику виникнення вад розвитку.

Жінки в першому триместрі вагітності повинні бути поінформовані про, можливо, збільшений ризик дефектів нервової трубки у плода при застосуванні долутегравіру. Схеми антиретровірусної терапії можуть змінюватись залежно від індивідуальної оцінки переваг/ризику та місцевих обставин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок на другому та третьому триместрі вагітності свідчать про відсутність підвищеного ризику несприятливих наслідків пологів.

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив тенофовіру дизопроксилу або ламівудину на репродуктивну функцію. Безпека застосування тенофовіру вагітним жінкам повністю не встановлена. Однак для виявлення принаймні дворазового збільшення ризику загальних вроджених дефектів відстежувалася достатня кількість результатів впливу цих препаратів на жінок на першому триместрі. За результатами досліджень було встановлено, що при прийомі тенофовіру дизопроксилу або ламівудину збільшення вроджених вад не спостерігалося (www.apregistry.com)

Жінки репродуктивного віку

Незважаючи на те, що абсолютний ризик низький, залишається можливість приблизно трикратного збільшення ризику дефектів нервової трубки у плода у разі прийому жінкою в період преконцепції долутегравіру порівняно з іншими ВІЛ-препаратами, включаючи ефавіренц. Жінкам слід надати інформацію про переваги та ризики, щоб зробити обґрунтований вибір щодо застосування долутегравіру чи іншої антиретровірусної терапії. Вибір альтернативного варіанту може відрізнятися залежно від індивідуальної оцінки переваг/ризику та місцевих обставин.

Якщо це можливо, жінкам репродуктивного віку слід пройти тестування на вагітність до початку прийому долутегравіру. Жінок репродуктивного віку, які приймають препарат, слід попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Годування груддю

Долутегравір, ламівудин та тенофовіру дизопроксил виявляються у грудному молоці жінок. ТЕЛДІ не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних про вплив долутегравіру на фертильність чоловіків чи жінок. Дослідження на тваринах показують відсутність впливу долутегравіру на фертильність самців чи самок. Дослідження на тваринах показують відсутність шкідливого впливу долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід поінформувати, що ТЕЛДІ може викликати запаморочення. Клінічний стан пацієнта та побічні ефекти ТЕЛДІ слід враховувати для оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ТЕЛДІ повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Доза ТЕЛДІ становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Коригування дози

Якщо показано припинення терапії одним із компонентів ТЕЛДІ або необхідна зміна дози, слід застосовувати окремі препарати долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу. Будь ласка, зверніться до відповідної інформації для цих лікарських засобів.

Коли відомо або підозрюється, що у пацієнта інфекція ВІЛ-1 є резистентною до інгібіторів інтегрази, необхідні додаткові дози долутегравіру. Для отримання додаткової інформації зверніться до інформації про лікарський засіб долутегравір.

Діти від 12 років з масою тіла неменше 4 0кг

Доза для дітей від 12 років з масою тіла не менше 40кг з ВІЛ-1 інфекцією, не резистентною до інгібіторів інтегрази, становить 1 таблетку ТЕЛДІ 1 раз на добу. Недостатньо інформації про застосування долутегравіру дітям із ВІЛ-1 інфекцією, стійкою до інгібіторів інтегрази.

Діти

ТЕЛДІ не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 40кг, оскільки не можна досягти відповідних коригувань дози цього лікарського засобу. Потрібні окремі препарати, що містять менші кількості долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу або ламівудину.

Пацієнти літнього віку

ТЕЛДІ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Легке порушення функції нирок (кліренс креатиніну 50-80мл/хв)

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легким порушенням функції нирок.

Помірне або виражене порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 50мл/хв)

ТЕЛДІ не рекомендується застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50мл/хв (див.розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»), оскільки відповідні коригування дози неможливі. Таким пацієнтам слід застосовувати окремі препарати долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу.

Порушення функції печінки

Коригувати дозу не потрібно пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (ступінь А або В за Child-Pugh). Немає даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (ступінь С за Child-Pugh); отже, ТЕЛДІ слід застосовувати з обережністю цим пацієнтам.

Припинення терапії

Якщо терапію ТЕЛДІ припинено у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатитуВ (ВГВ), за станом цих пацієнтів слід ретельно стежити щодо виникнення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущена доза

Якщо пацієнт пропустив прийом дози ТЕЛДІ, її слід прийняти якнайшвидше за умови, що до прийому наступної дози залишається більше 12 годин. Якщо до прийому наступної дози залишається менше 12 годин, пропущену дозу приймати не потрібно, слід приймати наступну дозу у звичайний час.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Таблетку ТЕЛДІ рекомендується ковтати цілою, запиваючи водою.

ТЕЛДІ зазвичай можна приймати разом з їжею або між прийомами їжі.

Якщо ВІЛ-1 є стійким до інгібіторів інтегрази, ТЕЛДІ бажано приймати разом з їжею для підвищення абсорбції (особливо пацієнтам із мутаціями Q148).

Діти.

ТЕЛДІ застосовують дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 40кг. ТЕЛДІ не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 40кг, оскільки не можна досягти відповідних коригувань дози цього лікарського засобу.

Передозування.

У разі передозування стан пацієнта необхідно контролювати щодо виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції») та застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Не існує специфічного лікування передозування ТЕЛДІ. Якщо виникає передозування, пацієнту слід надати підтримуюче лікування з відповідним моніторингом у разі необхідності. Оскільки незначну кількість ламівудину було видалено за допомогою (4-годинного) гемодіалізу, безперервного амбулаторного перитонеального діалізу та автоматизованого перитонеального діалізу, невідомо, чи буде постійний гемодіаліз клінічно сприятливим при передозуванні ламівудину. Тенофовіру дизопроксил можна видалити шляхом гемодіалізу; середній кліренс гемодіалізу тенофовіру дизопроксилу становить 134мл/хв. Елімінація тенофовіру дизопроксилу методом перитонеального діалізу не вивчалася. Оскільки долутегравір сильно зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що він виводиться під час діалізу.

Побічні реакції.

Дані клінічних випробувань використовувались для оцінки частоти побічних подій, пов’язаних із лікуванням долутегравіром. Найбільш тяжкі побічні реакції - це реакції гіперчутливості, які включають висип і сильний вплив на печінку. Найбільш поширені побічні ефекти долутегравіру - це нудота (13%), діарея (18%) та головний біль (13%).

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (включаючи синдром Фанконі), що іноді призводять до порушення кісткової тканини (нечасто сприяючи переломам). Моніторинг функції нирок рекомендується пацієнтам, які отримують ТЕЛДІ (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу та ламівудину, наведені нижче за системою органів, класом органів та абсолютною частотою.

Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).

Опис окремих побічних реакцій

Зміни креатиніну в сироватці крові

Сироватковий креатинін може збільшуватися в перший тиждень лікування долутегравіром, а потім залишатися стабільним. Середня зміна порівняно з базовим рівнем 10мкмоль/літр відбулася після 48 тижнів лікування. Збільшення креатиніну було порівнянним при різних схемах лікування. Ці зміни не вважаються клінічно значимими, оскільки не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Синдром імунної реактивації

У хворих на ВІЛ з вираженою імунною недостатністю на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час настання є більш змінним, і ці події можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Оскільки ламівудин та тенофовіру дизопроксил можуть спричинити ураження нирок, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минає або послаблюється після відміни тенофовіру дизопроксилу. Однак у деяких пацієнтів кліренс креатиніну не повністю нормалізується, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з базовими факторами ниркового ризику, розвиненою хворобою ВІЛ або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова тубулопатія

Побічні реакції, що можуть виникнути внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється болем у кістках і нечасто сприяє переломам), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Причиною цих реакцій, ймовірно, не може бути терапія тенофовіру дизопроксилом за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до збільшення на 40-60% системного впливу диданозину, що може підвищити ризик побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про панкреатит та лактоацидоз, іноді летальний.

Метаболічні параметри

Маса тіла і рівень ліпідів та глюкози в крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим захворюванням на ВІЛ або тривалим впливом КАРТ. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Коінфекція гепатитом В або С

У клінічних дослідженнях долутегравіру профіль побічних ефектів у пацієнтів, коінфікованих гепатитом В та/або С, був аналогічним такому у пацієнтів без гепатиту за умови, що базові показники функцій печінки не перевищували у 5 разів верхню межу норми. Однак відхилення від норми показників AСT та AЛT були більшими у пацієнтів із коінфекцією гепатитомВ абоС. Підвищення рівня печінкових ферментів, що відповідає синдрому імунної реактивації, відбулося у деяких осіб із коінфекцією гепатитом В або С на початку терапії долутегравіром, особливо у тих, у кого лікування гепатитуВ було припинено.

Обмежені дані про пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, свідчать про те, що профіль побічних ефектів емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, був подібний до того у пацієнтів з ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати, рівні АСТ та АЛТ підвищувалися частіше, ніж у загальній популяції ВІЛ-інфікованих.

Загострення гепатиту після припинення лікування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коінфікованих ВГВ, клінічне та лабораторне підтвердження гепатиту можливе після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Педіатрична популяція

Обмежені дані щодо застосування долутегравіру дітям та підліткам (віком від 6 до 18 років та з масою тіла не менше 15кг) свідчать про відсутність додаткових побічних реакцій, окрім тих, що спостерігалися у дорослих.

Побічні реакції, що спостерігалися у педіатричних пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилом або ламівудином як окремими препаратами, відповідали тим, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дорослих.

Повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісток (МЩК) у дітей при застосуванні тенофовіру дизопроксилу. У ВІЛ-інфікованих підлітків, які отримували тенофовіру дизопроксил, Z-показник МЩК був нижчим, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У ВІЛ-інфікованих дітей, які перейшли на тенофовіру дизопроксил, Z-показник МЩК був нижчим, ніж у пацієнтів, які залишились на терапії, що містить ставудин або зидовудин.

Літні пацієнти

Слід проявляти обережність, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження ниркової функції.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 30 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.ГетероЛабзЛімітед/ HeteroLabsLimited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ЮнітІІІ, Формулейшн Плот№22-110ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Індія/ UnitІІІ, Formulation PlotNо22-110IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.